Evaluation of results
Дифференциальная диагностика: псевдогипопаратиреоз I и II типа.
Результат исследования:
• Мутация не выявлена.
• Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
• Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
• Мутация выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии.
Результат исследования:
• Мутация не выявлена.
• Мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
• Мутация выявлена в гомозиготном состоянии.
• Мутация выявлена в компаунд-гетерозиготном состоянии.
Description
Метод определения Секвенирование.
Исследование мутаций в гене GNAS.
Тип наследования.
Аутосомно-доминантный. Встречаются спорадические случаи. Экспрессивность гена вариабельная.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
GNAS - локализован на хромосоме 20 в локусе 20q13.32 . Содержит 13 экзонов. Мутации возникают в аллелях гена, унаследованных от отца.
Определение заболевания.
Прогрессирующая костная гетероплазия - редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутациями в гене GNAS. Заболевание может являться одним из вариантов развития псевдопсевдогипопаратиреоза.
Патогенез и клиническая картина.
Ген кодирует стимулирующую альфа-субъединицу G-белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды. Этот регуляторный белок служит посредником между рецепторами гормонов на поверхности клеток-мишеней и аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и таким образом запускает реакцию клеток на воздействие гормонов. Мутантные Gs альфа не активируют аденилатциклазу, либо их активность сильно снижена. У больных псевдогипопаратиреозом типа Iа активность Gs aльфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.
Развитие заболевания связано с рефрактерностью тканей (почек и костей) к эндогенному и экзогенному паратгормону при повышенной или нормальной его секреции и гиперплазии паращитовидных желез. Установлено, что тканевая нечувствительность к паратгормону зависит от снижения активности, так называемого гуанин-нуклеотид-связывающего регуляторного белка, обеспечивающего взаимодействие между рецептором и мембранной аденилатциклазой и участвующего в активации и реализации функции этого фермента. При этом нарушается синтез цАМФ.
Помимо резистентности к ПТГ у больных псевдогипопаратиреозом типа Iа могут быть и другие нарушения, обусловленные дефектом Gs aльфа: резистентность к ТТГ (гипотиреоз), резистентность к глюкагону (без клинических проявлений), резистентность к гонадолиберину (аменорея) и резистентность к АДГ (нарушение концентрационной функции почек). Резистентность к ТТГ и глюкагону обнаруживают у 50- 70% больных, к гонадолиберину и АДГ - значительно реже.
Выделен псевдогипопаратиреоз I типа, при котором активность регуляторного белка снижена на 40-50%. У таких больных нарушение гормональной чувствительности не ограничивается только паратгормоном, но распространяется и на другие гормоны, зависимые от аденилатциклазной системы, в частности, могут наблюдаться нечувствительность щитовидной железы к тиреотропному гормону с повышением реакции тиреотропного гормона на тиреотропный рилизинг-гормон; резистентность половых желез к лютеинизирующему (ЛГ) и фолликулостимулирующему (ФСГ) гормонам с повышением реакции этих гормонов на ЛГ-рилизинг-гормон при отсутствии клинических признаков первичного гипотиреоза и гипогонадизма. При псевдогипопаратиреозе, по-видимому, часть иммунореактивного паратгормона не обладает биологической активностью. Данных об образовании антител к паратгормону нет.
Псевдопсевдогипопаратиреоз - метаболически нормальный вариант псевдогипопаратиреоза В патогенезе псевдогипопаратиреоза I типа определенную роль играет дефицит эндогенного холекальциферола в связи с нарушением чувствительности к паратгормону и дефицитом цАМФ.
При введении дибутирил-3,5-цАМФ повышается содержание в крови холекальциферола, а в результате лечения препаратами витамина D3 увеличивается чувствительность тканей к паратгормону, устраняется тетания и усиливается коррекция костных нарушений.
Частота встречаемости: не установлена. Заболевание редкое.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
Исследование мутаций в гене GNAS.
Тип наследования.
Аутосомно-доминантный. Встречаются спорадические случаи. Экспрессивность гена вариабельная.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
GNAS - локализован на хромосоме 20 в локусе 20q13.32 . Содержит 13 экзонов. Мутации возникают в аллелях гена, унаследованных от отца.
Определение заболевания.
Прогрессирующая костная гетероплазия - редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутациями в гене GNAS. Заболевание может являться одним из вариантов развития псевдопсевдогипопаратиреоза.
Патогенез и клиническая картина.
Ген кодирует стимулирующую альфа-субъединицу G-белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды. Этот регуляторный белок служит посредником между рецепторами гормонов на поверхности клеток-мишеней и аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и таким образом запускает реакцию клеток на воздействие гормонов. Мутантные Gs альфа не активируют аденилатциклазу, либо их активность сильно снижена. У больных псевдогипопаратиреозом типа Iа активность Gs aльфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.
Развитие заболевания связано с рефрактерностью тканей (почек и костей) к эндогенному и экзогенному паратгормону при повышенной или нормальной его секреции и гиперплазии паращитовидных желез. Установлено, что тканевая нечувствительность к паратгормону зависит от снижения активности, так называемого гуанин-нуклеотид-связывающего регуляторного белка, обеспечивающего взаимодействие между рецептором и мембранной аденилатциклазой и участвующего в активации и реализации функции этого фермента. При этом нарушается синтез цАМФ.
Помимо резистентности к ПТГ у больных псевдогипопаратиреозом типа Iа могут быть и другие нарушения, обусловленные дефектом Gs aльфа: резистентность к ТТГ (гипотиреоз), резистентность к глюкагону (без клинических проявлений), резистентность к гонадолиберину (аменорея) и резистентность к АДГ (нарушение концентрационной функции почек). Резистентность к ТТГ и глюкагону обнаруживают у 50- 70% больных, к гонадолиберину и АДГ - значительно реже.
Выделен псевдогипопаратиреоз I типа, при котором активность регуляторного белка снижена на 40-50%. У таких больных нарушение гормональной чувствительности не ограничивается только паратгормоном, но распространяется и на другие гормоны, зависимые от аденилатциклазной системы, в частности, могут наблюдаться нечувствительность щитовидной железы к тиреотропному гормону с повышением реакции тиреотропного гормона на тиреотропный рилизинг-гормон; резистентность половых желез к лютеинизирующему (ЛГ) и фолликулостимулирующему (ФСГ) гормонам с повышением реакции этих гормонов на ЛГ-рилизинг-гормон при отсутствии клинических признаков первичного гипотиреоза и гипогонадизма. При псевдогипопаратиреозе, по-видимому, часть иммунореактивного паратгормона не обладает биологической активностью. Данных об образовании антител к паратгормону нет.
Псевдопсевдогипопаратиреоз - метаболически нормальный вариант псевдогипопаратиреоза В патогенезе псевдогипопаратиреоза I типа определенную роль играет дефицит эндогенного холекальциферола в связи с нарушением чувствительности к паратгормону и дефицитом цАМФ.
При введении дибутирил-3,5-цАМФ повышается содержание в крови холекальциферола, а в результате лечения препаратами витамина D3 увеличивается чувствительность тканей к паратгормону, устраняется тетания и усиливается коррекция костных нарушений.
Частота встречаемости: не установлена. Заболевание редкое.
Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.
References
• Козлова С. И., Демикова Н. С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М. КМК, 2007 - 448 с.
• Adegbite, N. S., Xu, M., Kaplan, F. S., Shore, E. M., Pignolo, R. J. Diagnostic and mutational spectrum of progressive osseous heteroplasia (POH) and other forms of GNAS-based heterotopic ossification. Am. J. Med. Genet. 146A: 1788-1796, 2008.
• OMIM.
• Adegbite, N. S., Xu, M., Kaplan, F. S., Shore, E. M., Pignolo, R. J. Diagnostic and mutational spectrum of progressive osseous heteroplasia (POH) and other forms of GNAS-based heterotopic ossification. Am. J. Med. Genet. 146A: 1788-1796, 2008.
• OMIM.
Preparation
Специальной подготовки к исследованию не требуется.
Indications for use
• Снижение активности Gs aльфа.
• Отсутствие резистентности к ПТГ.
• Нормальные уровни кальция и фосфатов в сыворотке.
• Повышение уровня нефрогенного цАМФ в моче после введения ПТГ.
• Клинические признаки наследственной остеодистрофии Олбрайта.
• Отсутствие других эндокринных нарушений.
Кого надо обследовать при выявленной мутации:
При выявлении у ребенка - обоих родителей, братьев и сестер.
Источник: Invitro.
• Отсутствие резистентности к ПТГ.
• Нормальные уровни кальция и фосфатов в сыворотке.
• Повышение уровня нефрогенного цАМФ в моче после введения ПТГ.
• Клинические признаки наследственной остеодистрофии Олбрайта.
• Отсутствие других эндокринных нарушений.
Кого надо обследовать при выявленной мутации:
При выявлении у ребенка - обоих родителей, братьев и сестер.
Источник: Invitro.