|
|
Другие названия и синонимы
Nucleotides reverse transcriptase inhibitors.Описание
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы после приема внутрь метаболизируется до активных производных - дифосфатов или трифосфатов, которые конкурентно блокируют фермент вируса обратной транскриптазы, ингибируют α-, β- и γ-ДНК-полимеразы вирусов ВИЧ и вируса гепатита в, избирательно ингибируют репликацию вирусной ДНК и отсутствии влияют на ферменты организма человека.
ATX код
J05AF.
Фармакологическое действие
Действие таких лекарств основано на различных принципах. Ингибиторы обратной транскриптазы делятся на нуклеозидные (НИОХ), нуклеотидные (НтИОХ) и ненуклеозидные (ННИОТ). НИОТ мешают вирусу тем, что поставляют негодный строительный материал для создания вирусной ДНК - неправильные нуклеозиды ( 30А). Основная стратегия здесь заключается в том, что происходит как бы «обман» вирусного фермента. в результате процесса обратной транскрипции при наличии аномального строительного материала образуется испорченный недоброкачественный продукт. На сходном принципе основано действие нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы, только он поставляет «бракованные» нуклеотиды, а не нуклеозиды. Так как ферменты клетки для синтеза своей ДНК используют те же стройматериалы, что и вирусная обратная транскриптаза, то главная задача при подборе и синтезе аналогов нуклеозидов и нуклеотидов с антиретровирус-ной активностью - максимальное их сродство с вирусной обратной транскриптазой и минимальное - с клеточными ДНК-полимеразами. Принцип действия ННИОТ другой ( 30Б). Такие ингибиторы связываются непосредственно с самой обратной транскриптазой и денатурируют ее, изменяют нормальную структуру белка-фермента. Конечный результат тот же: фермент перестает работать, и синтез ДНК на вирусной РНК прерывается. Новые вирусные частицы не возникают в организме.
Как уже говорилось, первым антиворетровирусным препаратом, который стал с успехом применяться для ВИЧ-терапии, был знаменитый теперь азидотимидин (АЗТ) - модифицированный нуклеозид тимидин, ингибитор обратной транскриптазы. У него позднее появилось несколько фирменных названий - ретровир, зидовудин. Вообще-то этот препарат был создан еще в 1964 г., но тогда он предназначался для лечения онкологических больных. С 1987 г. он стал применяться при лечении ВИЧ-инфекции. АЗТ и другие препараты такого же типа (они названы нуклеозидными ингибиторами) подавляют нормальное функционирование вирусного фермента обратной транскриптазы, что приводит к подавлению репликации ВИЧ. Дело в том, что нуклеозидные ингибиторы прочнее связываются с обратной транскриптазой, чем с обычными ДНК-полимеразами клетки. Это и обеспечивает их относительно избирательный эффект на вирус, а не на клетку.
Как уже говорилось, первым антиворетровирусным препаратом, который стал с успехом применяться для ВИЧ-терапии, был знаменитый теперь азидотимидин (АЗТ) - модифицированный нуклеозид тимидин, ингибитор обратной транскриптазы. У него позднее появилось несколько фирменных названий - ретровир, зидовудин. Вообще-то этот препарат был создан еще в 1964 г., но тогда он предназначался для лечения онкологических больных. С 1987 г. он стал применяться при лечении ВИЧ-инфекции. АЗТ и другие препараты такого же типа (они названы нуклеозидными ингибиторами) подавляют нормальное функционирование вирусного фермента обратной транскриптазы, что приводит к подавлению репликации ВИЧ. Дело в том, что нуклеозидные ингибиторы прочнее связываются с обратной транскриптазой, чем с обычными ДНК-полимеразами клетки. Это и обеспечивает их относительно избирательный эффект на вирус, а не на клетку.
Дополнительные факты
Некоторое время АЗТ находился на рынке вне конкуренции. Но в 1991 г. фирмы «Roche» и «Bristol-Myers Squibb» стали производить конкурентные нуклеозидные ингибиторы: зальцитабин (ddC), диданозин (ddl), ставудин (d4T) и ламивудин (3TC). Немного позднее в России появился препарат «Фосфазид», синтезированный академиком А. А. Краевским с сотрудниками. Выступая на пресс-конференции летом 1999 г., А. Краевский говорил, что «этот препарат полностью российский и не имеет иностранных аналогов. Он не открывает новой эры в лечении СПИДа, но для России будет незаменим, поскольку он более дешевый и позволит охватить большой контингент ВИЧ-инфицированынх. И этот препарат займет достойное место в тройке или четверке „скаковых лошадей , которые могут обогнать СПИД».
В настоящее время кроме АЗТ для подавления ВИЧ-инфекции уже используют целый ряд испорченных нуклеозидов - ингибиторов обратной транскриптазы на основе всех четырех природных нуклеозидов. Их перечень содержится в Приложении 3.
Первые ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (ННИОТ) были созданы в 1990 г. К этому классу препаратов на сегодняшний день относятся невирапин (Вирамун), делавирдин (Рескриптор) и ифавиренц (Сустива).
В настоящее время кроме АЗТ для подавления ВИЧ-инфекции уже используют целый ряд испорченных нуклеозидов - ингибиторов обратной транскриптазы на основе всех четырех природных нуклеозидов. Их перечень содержится в Приложении 3.
Первые ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (ННИОТ) были созданы в 1990 г. К этому классу препаратов на сегодняшний день относятся невирапин (Вирамун), делавирдин (Рескриптор) и ифавиренц (Сустива).