Другие названия и синонимы
Retrovir.Действующие вещества
- Зидовудин (10 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
J05AF01 Зидовудин.
Используется в лечении
Состав
| Раствор для приема внутрь | 1 мл |
| зидовудин | 10 мг |
| вспомогательные вещества: глюкозы сироп гидрогенизированный; глицерин; лимонная кислота безводная; натрия бензоат; сахарин натрия; клубничный ароматизатор; ароматизатор белый сахар; вода очищенная |
Во флаконах стеклянных по 200 мл (с дозирующим адаптером); в коробке картонной 1 флакон.
| Капсулы | 1 капс. |
| 100 мг | |
| вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; МКЦ; натрия крахмала гликолат; магния стеарат; титана диоксид; желатин; индигокармин; полисорбат 80; черные чернила Opacode |
В блистере 10 шт.; в пачке картонной 10 блистеров.
| Раствор для инфузий концентрированный | 1 мл |
| 10 мг | |
| вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота; натрия гидроксид; вода для инъекций |
Во флаконах темного стекла по 20 мл; в пачке картонной 5 флаконов.
Описание лекарственной формы
Раствор для приема внутрь. Прозрачный, бледно-желтого цвета с ароматом клубники.
Капсулы. Твердые, желатиновые непрозрачные, белого цвета с надписью Wellcome, сделанной черными чернилами, знаком единорога и кодом «Y9C100». Крышечка и корпус капсул скреплены прозрачной синей желатиновой лентой. Содержимое капсул - белый или почти белый порошок.
Раствор для инфузий. Прозрачный, бесцветный или светло-желтый стерильный водный раствор, практически не содержит механических примесей.
Капсулы. Твердые, желатиновые непрозрачные, белого цвета с надписью Wellcome, сделанной черными чернилами, знаком единорога и кодом «Y9C100». Крышечка и корпус капсул скреплены прозрачной синей желатиновой лентой. Содержимое капсул - белый или почти белый порошок.
Раствор для инфузий. Прозрачный, бесцветный или светло-желтый стерильный водный раствор, практически не содержит механических примесей.
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Встраивается в цепь вирусной ДНК и блокирует ее образование, способствуя ее обрыву. Конкуренция препарата за обратную транскриптазу ВИЧ приблизительно в 100 раз сильнее, чем за альфа-полимеразу клеточной ДНК человека.
Встраивается в цепь вирусной ДНК и блокирует ее образование, способствуя ее обрыву. Конкуренция препарата за обратную транскриптазу ВИЧ приблизительно в 100 раз сильнее, чем за альфа-полимеразу клеточной ДНК человека.
Характеристика вещества
Антиретровирусный препарат.
Фармакодинамика
Активен в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека. Зидовудин фосфорилируется в пораженных и непораженных вирусом клетках до монофосфатных (МФ) производных при помощи клеточной тимидинкиназы. Дальнейшее фосфорилирование зидовудина-МФ до зидовудина ди- и трифосфата катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами соответственно.
Фармакокинетика
При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60 -70%. У взрослых средняя равновесная максимальная и минимальная концентрация после приема внутрь раствора Ретровир в дозе 5 мг/кг каждые 4 ч составляют 7,1 и 0,4 мкМ (или 1,9 и 0,1 мкг/мл) соответственно; после приема капсул Ретровир в дозе 200 мг каждые 4 ч - 4,5 и 0,4 мкМ (или 1,2 и 0,1 мкг/мл) соответственно; после инфузии в течение часа по 2,5 мг/кг каждые 4 ч - 4,0 и 0,4 мкМ (или 1,1 и 0,1 мкг/мл).
Средний T1/2, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. 5 -глюкуронид зидовудина является основным метаболитом, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится через почки. При в/в введении препарата образуется метаболит 3 амино−3 -дезокситидимин.
У детей в возрасте старше 5-6 мес фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% (в среднем - 65%). После приема внутрь раствора Ретровира в дозе 120 мг/м2 поверхности тела и 180 мг/м2 уровень средней равновесной максимальной концентрации составляет 4,45 и 7,7 мкМ (или 1,19 и 2,06 мкг/мл). После в/в инфузии в дозе 80 мг/м2, 120 мг/м2 и 160 мг/м2 она соответственно составляет 1,46, 2,26 и 2,96 мкг/мл. Средний T1/2 и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5 - глюкуронид. После в/в введения 29% дозы препарата выделяется в неизмененном виде с мочой и 45% дозы - в виде глюкуронида. У новорожденных младше 14 дней наблюдается снижение биодоступности, снижением клиренса и удлинением T1/2.
Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых ие глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 ч - 0,52-0,85. У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Зидовудин проходит через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов. Обнаруживается в сперме и грудном молоке (после однократного приема в дозе 200 мг средняя концентрация в молоке соответствует таковой в сыворотке). Связывание препарата с белками плазмы - 34-38%.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью сmax зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100%; Т1/2 значительно нарушается. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.
При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации (требует корректировки дозы).
Средний T1/2, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. 5 -глюкуронид зидовудина является основным метаболитом, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится через почки. При в/в введении препарата образуется метаболит 3 амино−3 -дезокситидимин.
У детей в возрасте старше 5-6 мес фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74% (в среднем - 65%). После приема внутрь раствора Ретровира в дозе 120 мг/м2 поверхности тела и 180 мг/м2 уровень средней равновесной максимальной концентрации составляет 4,45 и 7,7 мкМ (или 1,19 и 2,06 мкг/мл). После в/в инфузии в дозе 80 мг/м2, 120 мг/м2 и 160 мг/м2 она соответственно составляет 1,46, 2,26 и 2,96 мкг/мл. Средний T1/2 и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5 - глюкуронид. После в/в введения 29% дозы препарата выделяется в неизмененном виде с мочой и 45% дозы - в виде глюкуронида. У новорожденных младше 14 дней наблюдается снижение биодоступности, снижением клиренса и удлинением T1/2.
Через 2-4 ч после перорального приема у взрослых ие глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0,5, а у детей через 0,5-4 ч - 0,52-0,85. У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Зидовудин проходит через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов. Обнаруживается в сперме и грудном молоке (после однократного приема в дозе 200 мг средняя концентрация в молоке соответствует таковой в сыворотке). Связывание препарата с белками плазмы - 34-38%.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью сmax зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100%; Т1/2 значительно нарушается. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.
При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации (требует корректировки дозы).
|
|
Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых; снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата, нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 · 109/л); снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст (до 3 мес).
С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина в12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.
С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина в12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.
При беременности и кормлении грудью
Ранее 14 нед беременности применение возможно только, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь (капсулы, раствор для приема внутрь). Взрослым и детям старше 12 лет. Рекомендуемая доза 500-600 мг/сут в 2-3 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы менее 1000 мг для лечения и профилактики ВИЧ-ассоциированных осложнений не установлена.
Детям от 3 мес до 12 лет. Суточная доза - 360-480 мг/м2в 3-4 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы менее 720 мг/м2 (180 мг/м2 каждые 6 ч) для лечения и профилактики неврологических осложнений ВИЧ-инфекции не установлена. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Эффективны 2 схемы профилактики.
1. Беременным женщинам - по 500 мг/сут (100 мг 5 раз в сутки), начиная с 14 нед беременности до начала родов. Во время родов - в/в, пока на пуповину не будет наложен зажим.
Новорожденным - 2 мг/кг каждые 6 начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в.
2. Беременным женщинам - по 300 мг 2 раза в сутки с 36 нед до начала родов, а затем - каждые 3 ч до окончания родов.
При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 300-400 мг/сут. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может быть проведена дальнейшая корректировка дозы. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, - 100 мг каждые 6-8.
В/в (раствор для инфузий), путем медленной инфузии в разведенном виде в течение 1 ч. Раствор вводят только до тех пор, пока больные не смогут принимать препарат внутрь.
Разведение.
Раствор для в/в инфузии необходимо развести перед введением. Необходимую дозу ( см ниже) раствора добавляют в 5% раствор глюкозы для в/в введения и смешивают с ним, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Такие растворы остаются стабильными в течение 48 ч при температуре 5 °C и 25 °C.
Поскольку антимикробный консервант отсутствует в растворе Ретровира, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением; неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора его следует вылить.
Взрослым и детям старше 12 лет - 1-2 мг/кг каждые 4 Эта доза при в/в введении Ретровира обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и доза зидовудина 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) при приеме внутрь. Эффективность более низкой дозы в лечении или профилактике ВИЧ-ассоцированных неврологических осложнений и злокачественных опухолей неизвестна.
Детям от 3 мес до 12 лет. Сведения о применения Ретровира для в/в инфузии у детей недостаточны. Препарат назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м2 каждые 6 ч (320-640 мг/м2/сут). Дозы препарата между 240-320 мг/м2 в сутки в 3-4 приема сопоставимы с дозами от 360 мг/м2 до 480 мг/м2 в сутки в 3 4 приема при приеме внутрь, однако насколько они эффективны, в настоящее время не установлено.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Беременным женщинам, начиная с 14 нед беременности до начала родов рекомендуется назначать Ретровир внутрь. Во время родов Ретровир назначается в/в в дозе 2 мг/кг в виде инфузии в течение 1 а затем в виде непрерывной инфузии в дозе 1 мг/кг/ч до тех пор, пока на пуповину не будет наложен зажим.
Новорожденным Ретровир назначается внутрь, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в в дозе 1,5 мг/кг в виде инфузии в течение 30 мин каждые 6.
При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 1 мг/кг 3-4 раза в сутки внутривенно. Эта доза эквивалентна суточной дозе зидовудина 300-400 мг при приеме внутрь, рекомендованной для этой категории пациентов. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы.
Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется доза зидовудина 100 мг каждые 6-8.
Детям от 3 мес до 12 лет. Суточная доза - 360-480 мг/м2в 3-4 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Эффективность суточной дозы менее 720 мг/м2 (180 мг/м2 каждые 6 ч) для лечения и профилактики неврологических осложнений ВИЧ-инфекции не установлена. Максимальная доза не должна превышать 200 мг каждые 6.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Эффективны 2 схемы профилактики.
1. Беременным женщинам - по 500 мг/сут (100 мг 5 раз в сутки), начиная с 14 нед беременности до начала родов. Во время родов - в/в, пока на пуповину не будет наложен зажим.
Новорожденным - 2 мг/кг каждые 6 начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в.
2. Беременным женщинам - по 300 мг 2 раза в сутки с 36 нед до начала родов, а затем - каждые 3 ч до окончания родов.
При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 300-400 мг/сут. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может быть проведена дальнейшая корректировка дозы. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, - 100 мг каждые 6-8.
В/в (раствор для инфузий), путем медленной инфузии в разведенном виде в течение 1 ч. Раствор вводят только до тех пор, пока больные не смогут принимать препарат внутрь.
Разведение.
Раствор для в/в инфузии необходимо развести перед введением. Необходимую дозу ( см ниже) раствора добавляют в 5% раствор глюкозы для в/в введения и смешивают с ним, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Такие растворы остаются стабильными в течение 48 ч при температуре 5 °C и 25 °C.
Поскольку антимикробный консервант отсутствует в растворе Ретровира, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением; неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора его следует вылить.
Взрослым и детям старше 12 лет - 1-2 мг/кг каждые 4 Эта доза при в/в введении Ретровира обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и доза зидовудина 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) при приеме внутрь. Эффективность более низкой дозы в лечении или профилактике ВИЧ-ассоцированных неврологических осложнений и злокачественных опухолей неизвестна.
Детям от 3 мес до 12 лет. Сведения о применения Ретровира для в/в инфузии у детей недостаточны. Препарат назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м2 каждые 6 ч (320-640 мг/м2/сут). Дозы препарата между 240-320 мг/м2 в сутки в 3-4 приема сопоставимы с дозами от 360 мг/м2 до 480 мг/м2 в сутки в 3 4 приема при приеме внутрь, однако насколько они эффективны, в настоящее время не установлено.
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Беременным женщинам, начиная с 14 нед беременности до начала родов рекомендуется назначать Ретровир внутрь. Во время родов Ретровир назначается в/в в дозе 2 мг/кг в виде инфузии в течение 1 а затем в виде непрерывной инфузии в дозе 1 мг/кг/ч до тех пор, пока на пуповину не будет наложен зажим.
Новорожденным Ретровир назначается внутрь, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в в дозе 1,5 мг/кг в виде инфузии в течение 30 мин каждые 6.
При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 1 мг/кг 3-4 раза в сутки внутривенно. Эта доза эквивалентна суточной дозе зидовудина 300-400 мг при приеме внутрь, рекомендованной для этой категории пациентов. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы.
Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется доза зидовудина 100 мг каждые 6-8.
Побочные эффекты
Со стороны системы кроветворения: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;
>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: >1/10000-1/1000 - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: >1/10 - головная боль; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.
Со стороны респираторной системы: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.
Со стороны органов ЖКТ: >1/10 - тошнота; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и ее придатков: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.
Со стороны мочевыводящей системы: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.
Прочие: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
При в/в введении в течение 2-12 нед наиболее часто возникают: анемия, лейкопения, нейтропения.
При проведении профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду у детей наблюдается снижение содержания гемоглобина. Анемия исчезает через 6 нед после завершения терапии.
>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ: >1/10000-1/1000 - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: >1/10 - головная боль; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.
Со стороны респираторной системы: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.
Со стороны органов ЖКТ: >1/10 - тошнота; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и ее придатков: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.
Со стороны мочевыводящей системы: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.
Прочие: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
При в/в введении в течение 2-12 нед наиболее часто возникают: анемия, лейкопения, нейтропения.
При проведении профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду у детей наблюдается снижение содержания гемоглобина. Анемия исчезает через 6 нед после завершения терапии.
|
|
Взаимодействие
Ламивудин умеренно повышает сmax зидовудина (на 28%), но не изменяет AUC. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Пробенецид снижает глюкуронизацию и повышает Т1/2 и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и зидовудина в присутствии пробенецида снижается.
Рибавирин является антагонистом зидовудина (следует избегать их комбинации).
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34% (клиническое значение этого изменения не известно).
Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина; снижает концентрацию фенитоина в крови (при одновременном назначении необходим контроль уровня фенитоина в плазме).
Парацетамол, аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина (конкурентно ингибируют глюкуронизацию или подавляют микросомальный метаболизм в печени). К таким комбинациям следует подходить с осторожностью.
Комбинация Ретровира с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами (особенно при неотложной помощи) - пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином - повышает риск возникновения побочных реакций Ретровира (необходим контроль функции почек, показателей крови и снижение доз, если потребуется).
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
Рибавирин является антагонистом зидовудина (следует избегать их комбинации).
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34% (клиническое значение этого изменения не известно).
Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина; снижает концентрацию фенитоина в крови (при одновременном назначении необходим контроль уровня фенитоина в плазме).
Парацетамол, аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина (конкурентно ингибируют глюкуронизацию или подавляют микросомальный метаболизм в печени). К таким комбинациям следует подходить с осторожностью.
Комбинация Ретровира с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами (особенно при неотложной помощи) - пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином - повышает риск возникновения побочных реакций Ретровира (необходим контроль функции почек, показателей крови и снижение доз, если потребуется).
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.
Передозировка
Симптомы. Усталость, головная боль, рвота, изменения показателей крови (очень редко).
Лечение. Симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ неэффективны для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - глюкуронида.
Лечение. Симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ неэффективны для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - глюкуронида.
Меры предосторожности применения
При печеночной недостаточности при необходимости проводят корректировку дозы и/или увеличивают интервал между введениями.
При снижении уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или уменьшении количества лейкоцитов до 0,75-1 · 109/л изменяют дозировку препарата или отменяют его.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых пациентов (следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови).
При снижении уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или уменьшении количества лейкоцитов до 0,75-1 · 109/л изменяют дозировку препарата или отменяют его.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых пациентов (следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови).
Особые указания
Раствор для инфузий нельзя вводить в/м.
Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Ретровиром препаратов безрецептурного отпуска и о том, что применение Ретровира не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или зараженную кровь. Необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности.
Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции, у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Ретровир снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.
Беременные женщины, у которых проводится профилактика передачи ВИЧ плоду должны быть проинформированы о риске заражения плода несмотря на проводимую терапию.
Анемия (обычно наблюдается через 6 нед от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 нед после начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.
В период лечения Ретровиром у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем - ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, 1 раз в 1-3 мес (в зависимости от общего состояния пациента).
Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 · 109/л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир необходимо отменить на 2-4 нед. до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 нед, после чего Ретровир в сниженной дозировке следует назначить повторно. У детей при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (несмотря на снижение дозы Ретровира).
Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, как при моно-, так и при многокомпонентной терапии Ретровиром. Риск развития этих осложнений возрастает у женщин. Во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени ретровир следует отменить.
При решении вопроса о возможности управления автомобилем следует учитывать вероятность развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.
Применение препарата для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду способствует снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Отдаленные последствия этой профилактики неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Следует проинформировать об этом беременных женщин.
Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Ретровиром препаратов безрецептурного отпуска и о том, что применение Ретровира не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или зараженную кровь. Необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности.
Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции, у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Ретровир снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.
Беременные женщины, у которых проводится профилактика передачи ВИЧ плоду должны быть проинформированы о риске заражения плода несмотря на проводимую терапию.
Анемия (обычно наблюдается через 6 нед от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 нед после начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.
В период лечения Ретровиром у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем - ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, 1 раз в 1-3 мес (в зависимости от общего состояния пациента).
Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 · 109/л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир необходимо отменить на 2-4 нед. до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 нед, после чего Ретровир в сниженной дозировке следует назначить повторно. У детей при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (несмотря на снижение дозы Ретровира).
Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, как при моно-, так и при многокомпонентной терапии Ретровиром. Риск развития этих осложнений возрастает у женщин. Во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени ретровир следует отменить.
При решении вопроса о возможности управления автомобилем следует учитывать вероятность развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.
Применение препарата для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду способствует снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Отдаленные последствия этой профилактики неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Следует проинформировать об этом беременных женщин.
Условия хранения
Раствор для инфузий 200 мг/20 мл флакон темного стекла. В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Капсулы 100 мг блистер. В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15-25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Капсулы 100 мг блистер. В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15-25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Раствор для инфузий 200 мг/20 мл флакон темного стекла - 3 года.
Капсулы 100 мг блистер - 5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Капсулы 100 мг блистер - 5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Zidovudine.
Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Zidovudine.
Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в этих клинических испытаниях. Может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые пациенты.
Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
Таблица 6.
Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Побочное действие | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Организм в целом | ||
| Астения | 9%1 | 6% |
| Головная боль | 63% | 53% |
| Общее недомогание | 53% | 45% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Анорексия | 20% | 11% |
| Запор | 6%1 | 4% |
| Тошнота | 51% | 30% |
| Рвота | 17% | 10% |
1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
В дополнение к побочным реакциям. Перечисленным в таблице 6. Побочные реакции. Наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). Включали спазмы в животе. Боль в животе. Артралгию. Озноб. Диспепсию. Утомляемость. Бессонницу. Скелетно-мышечную боль. Миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Тест (аномальный уровень) | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Анемия (Hb <8 г/дл) | 1% | <1% |
| Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) | 2% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) | 0% | 1% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3% | 3% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1% | 2% |
Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
Педиатрические пациенты.
Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
Исследование ACTG 300.
Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. Возникающие у педиатрических пациентов с частотой. Превышающей или равной 5%. Во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. Ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
Таблица 8.
Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
| Побочная реакция | Ламивудин+зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота/рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки при дыхании/хрипы | 7% | 9% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 14% |
| Со стороны органа слуха | ||
| Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха | 7% | 6% |
| Прочие | ||
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
Таблица 9.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
| Тест (аномальный уровень) | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Анемия (Hb <7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Амилаза общая (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. Побочными реакциями. О которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. Были застойная сердечная недостаточность. Снижение рефлексов. Аномалии ЭКГ. Отеки. Гематурия. Дилатация левого желудочка. Нервозность/раздражительность и потеря веса.
Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. Инфицированных ВИЧ-1. И их новорожденных. Проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. Раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. Начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
Данные постмаркетинговых исследований.
Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в этих клинических испытаниях. Может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Со стороны организма в целом. Боль в спине. Боль в груди. Гриппоподобный синдром. Генерализованная боль. Перераспределение/накопление жира в организме. Реакции сенсибилизации. Включая анафилаксию и ангионевротический отек. Васкулит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
Со стороны системы крови. Апластическая анемия. Гемолитическая анемия. Лейкопения. Лимфаденопатия. Панцитопения с гипоплазией костного мозга. Чистая эритроцитарная аплазия.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. Повышение активности ЛДГ. Гепатит. Гепатомегалия со стеатозом. Желтуха. Лактат-ацидоз. Панкреатит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
Со стороны ЦНС. Тревожность. Спутанность сознания. Депрессия. Головокружение. Светобоязнь. Мания. Парестезии. Судороги. Сонливость. Головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. Кожный зуд. Синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз. Потливость. Крапивница.
Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.