Другие названия и синонимы
Zidovudine+Lamivudine-Vial.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 883₽ ≈100% Зидолам
- 1307₽ ≈100% Комбивир
- 1709₽ ≈100% Дизаверокс
- 1823₽ ≈100% Зилакомб
- — ≈100% Вирокомб
- 61% — Тимазид (Азидотимидин) [Зидовудин]
- 61% 1411-2860₽ Ретровир [Зидовудин]
- 61% — Зидовирин [Зидовудин]
- 61% 143₽ Зидо-Эйч [Зидовудин]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
J05AF30 Ингибиторы обратной транскриптазы в комбинации.
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; с одной стороны таблетки риска, с другой - гравировка: логотип производителя (буквосочетание «В» и «С»); на изломе видно ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.
При производстве на Аньхуэй Биокем Био-Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай:
По 60 таблеток в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления, предотвращающей случайное вскрытие, и контролем первого вскрытия. На каждый контейнер наклеивают этикетку.
Упаковка на АО «Кировская фармацевтическая фабрика», Россия:
По одному контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).
При производстве на ОАО «Синтез», Россия:
По 60 таблеток в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления, предотвращающей случайное вскрытие, и контролем первого вскрытия или в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления и контролем первого вскрытия. На каждый контейнер наклеивают этикетку.
Двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; с одной стороны таблетки риска, с другой - гравировка: логотип производителя (буквосочетание «В» и «С»); на изломе видно ядро белого или почти белого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.
При производстве на Аньхуэй Биокем Био-Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай:
По 60 таблеток в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления, предотвращающей случайное вскрытие, и контролем первого вскрытия. На каждый контейнер наклеивают этикетку.
Упаковка на АО «Кировская фармацевтическая фабрика», Россия:
По одному контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).
При производстве на ОАО «Синтез», Россия:
По 60 таблеток в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления, предотвращающей случайное вскрытие, и контролем первого вскрытия или в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления и контролем первого вскрытия. На каждый контейнер наклеивают этикетку.
Состав
Состав на 1 таблетку:
Ядро.
Действующие вещества.
Зидовудин - 300,00 мг, ламивудин - 150,00 мг.
Вспомогательные вещества.
Целлюлоза микрокристаллическая - 90,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия -.
36,00 мг; магния стеарат - 6,00 мг; кремния диоксид коллоидный -.
6,00 мг; повидон К‑30 - 6,68 мг.
Оболочка.
Белое пленочное покрытие - 10,32 мг (гипромеллоза - 7,172 мг; макрогол (полиэтиленгликоль) - 2,941 мг; титана диоксид - 0,207 мг).
Ядро.
Действующие вещества.
Зидовудин - 300,00 мг, ламивудин - 150,00 мг.
Вспомогательные вещества.
Целлюлоза микрокристаллическая - 90,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия -.
36,00 мг; магния стеарат - 6,00 мг; кремния диоксид коллоидный -.
6,00 мг; повидон К‑30 - 6,68 мг.
Оболочка.
Белое пленочное покрытие - 10,32 мг (гипромеллоза - 7,172 мг; макрогол (полиэтиленгликоль) - 2,941 мг; титана диоксид - 0,207 мг).
Фармакокинетика
Всасывание.
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.
После приема препарата внутрь максимальная концентрации (maxCmax) ламивудина и зидовудина отмечаются через 0,75 (0,5-2) ч и 0,5 (0,25-2) ч и составляют 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно.
Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) и период полувыведения (T1/2) после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания была снижена. Данные указывают на возможность применения ламивудина и зидовудина независимо от приема пищи.
Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияют на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Выводы сделаны на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% измельченной таблетки.
Распределение.
При внутривенном введении средний объем распределения (dVd) для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно.
Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36%.
Сывороточного альбумина in vitro).
Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.
5’‑глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме крови и моче, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3’‑амино-3’‑дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.
Выведение.
Период полувыведения (T1/2) ламивудина составляет 5-7 Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70%.
При внутривенном введении зидовудина средний T1/2.
Составлял 1,1 а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.
Дети.
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60-74%, при этом среднее значение составляет 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкмоль/л (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль/л (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м2.
Площади поверхности тела.
В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых к 12 годам. Экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.
Пациенты с нарушением функции почек.
Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции печени.
Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция дозы зидовудина требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность.
Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.
Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.
После приема препарата внутрь максимальная концентрации (maxCmax) ламивудина и зидовудина отмечаются через 0,75 (0,5-2) ч и 0,5 (0,25-2) ч и составляют 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно.
Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) и период полувыведения (T1/2) после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания была снижена. Данные указывают на возможность применения ламивудина и зидовудина независимо от приема пищи.
Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияют на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Выводы сделаны на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% измельченной таблетки.
Распределение.
При внутривенном введении средний объем распределения (dVd) для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно.
Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36%.
Сывороточного альбумина in vitro).
Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.
Метаболизм.
Ламивудин практически не подвергается метаболизму и выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.
5’‑глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме крови и моче, при этом приблизительно 50-80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3’‑амино-3’‑дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.
Выведение.
Период полувыведения (T1/2) ламивудина составляет 5-7 Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70%.
При внутривенном введении зидовудина средний T1/2.
Составлял 1,1 а средний системный клиренс - 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.
Дети.
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60-74%, при этом среднее значение составляет 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкмоль/л (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль/л (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м2.
Площади поверхности тела.
В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых к 12 годам. Экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.
Пациенты с нарушением функции почек.
Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции печени.
Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция дозы зидовудина требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Беременность.
Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.
Фармакодинамика
Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят зидовудин и ламивудин.
Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2.
Оба действующих вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’‑трифосфата (ТФ). Ламивудина‑ТФ и зидовудина‑ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК‑полимеразам клетки-хозяина. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro.
При одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).
Не было выявлено антагонистических эффектов in vitro.
При применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).
В исследованиях in vitro >in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом.
Фармакодинамические эффекты.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ‑1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.
Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4‑кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.
Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутации множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ‑1 в крови и увеличению числа сD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или составе режимов терапии, содержащих зидовудин, приводит к существенному прогрессирования ВИЧ‑инфекции и смертности.
Снижению риска.
По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших АРТ, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.
Клиническое значение выявленной in vitro.
Вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2.
Оба действующих вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’‑трифосфата (ТФ). Ламивудина‑ТФ и зидовудина‑ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК‑полимеразам клетки-хозяина. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro.
При одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).
Не было выявлено антагонистических эффектов in vitro.
При применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).
В исследованиях in vitro >in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом.
Фармакодинамические эффекты.
Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ‑1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.
Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4‑кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.
Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.
Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутации множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.
В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ‑1 в крови и увеличению числа сD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или составе режимов терапии, содержащих зидовудин, приводит к существенному прогрессирования ВИЧ‑инфекции и смертности.
Снижению риска.
По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших АРТ, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.
Клиническое значение выявленной in vitro.
Вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.
Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).
Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Противопоказания
-.
Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата.
-.
Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×109/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).
Препарат Зидовудин + Ламивудин-Виал с фиксированной комбинацией доз не должен применяться в нижеизложенных ситуациях, так как в этих случаях необходима коррекция дозы. В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал (зидовудина или ламивудина) для пациента доступны отдельные препараты зидовудина и ламивудина:
-.
Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы),.
-.
Тяжелая степень нарушении функции печени (для данной лекарственной формы),.
-.
Дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).
Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата.
-.
Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×109/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).
Препарат Зидовудин + Ламивудин-Виал с фиксированной комбинацией доз не должен применяться в нижеизложенных ситуациях, так как в этих случаях необходима коррекция дозы. В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал (зидовудина или ламивудина) для пациента доступны отдельные препараты зидовудина и ламивудина:
-.
Нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы),.
-.
Тяжелая степень нарушении функции печени (для данной лекарственной формы),.
-.
Дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).
При беременности и кормлении грудью
Фертильность.
Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность.
Применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.
Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода.
Зидовудин и ламивудин могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном.
Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Зидовудин + Ламивудин-Виал, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.
Митохондриальная дисфункция.
В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызвать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.
Период грудного вскармливания.
Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови.
На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24‑недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют.
После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют.
Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.
Беременность.
Применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.
Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода.
Зидовудин и ламивудин могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном.
Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Зидовудин + Ламивудин-Виал, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.
Митохондриальная дисфункция.
В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызвать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.
Период грудного вскармливания.
Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови.
На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24‑недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют.
После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Лечение препаратом должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Для обеспечения точности дозирования таблетку необходимо проглатывать целиком, не разламывая. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал (зидовудина или ламивудина) следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг.
Рекомендуемая доза препарата - по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Дети с массой тела от 21 до 30 кг.
Рекомендуемая доза препарата - ½ таблетки утром и 1 целая таблетка вечером.
Дети с массой тела от 14 до 21 кг.
Рекомендуемая доза препарата - ½ таблетки 2 раза в сутки.
Режим дозирования для детей с массой 14-30 кг основан преимущественно на фармакокинетическом моделировании и подтвержден данными клинических исследований, в которых применялись зидовудин и ламивудин в качестве монотерапии. Возможно повышение концентрации зидовудина, поэтому следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.
Дети с массой тела менее 14 кг.
Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты пожилого возраста.
Специфических данных по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов необходимо соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек.
Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с нарушением функции печени.
При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.
Пациенты с гематологическими побочными эффектами.
При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Лечение препаратом должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Для обеспечения точности дозирования таблетку необходимо проглатывать целиком, не разламывая. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал (зидовудина или ламивудина) следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.
Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг.
Рекомендуемая доза препарата - по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Дети с массой тела от 21 до 30 кг.
Рекомендуемая доза препарата - ½ таблетки утром и 1 целая таблетка вечером.
Дети с массой тела от 14 до 21 кг.
Рекомендуемая доза препарата - ½ таблетки 2 раза в сутки.
Режим дозирования для детей с массой 14-30 кг основан преимущественно на фармакокинетическом моделировании и подтвержден данными клинических исследований, в которых применялись зидовудин и ламивудин в качестве монотерапии. Возможно повышение концентрации зидовудина, поэтому следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.
Дети с массой тела менее 14 кг.
Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты пожилого возраста.
Специфических данных по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов необходимо соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек.
Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Пациенты с нарушением функции печени.
При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.
Пациенты с гематологическими побочными эффектами.
При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Побочные эффекты
Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они зидовудином, ламивудином или широким спектром других препаратов, используемых для лечения ВИЧ‑инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата входят зидовудин и ламивудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает аддитивной токсичностью.
Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при терапии зидовудином.
Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожной жировой клетчатки, что наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом Зидовудин + Ламивудин-Виал пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липодистрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Зидовудин + Ламивудин-Виал следует прекратить.
Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной АРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной АРТ. Частота встречаемости данного явления неизвестна.
Нежелательные реакции, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
Ламивудин.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто - нейтропения, анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая нейропатия (или парестезия).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто - кашель, назальные симптомы.
Нарушения со стороны пищеварительной системы.
Часто - тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея; редко - панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко -.
Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто - сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.
Общие расстройства.
Часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин.
Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ‑инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом клеток сD4 менее 100/мм3. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене. Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина в12.
В сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто - анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко -.
Апластическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.
Нарушения психики.
Редко - тревога и депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница; парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Нарушения со стороны сердца.
Редко - кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто - одышка; редко - кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея; нечасто - метеоризм;
Редко - пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса и диспепсия, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто - повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина;
Редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто - сыпь, зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто - миалгия; нечасто - миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Редко - учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Редко - гинекомастия.
Общие расстройства.
Часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.
Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при терапии зидовудином.
Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожной жировой клетчатки, что наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом Зидовудин + Ламивудин-Виал пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липодистрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Зидовудин + Ламивудин-Виал следует прекратить.
Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной АРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.
Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной АРТ. Частота встречаемости данного явления неизвестна.
Нежелательные реакции, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
Ламивудин.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто - нейтропения, анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая нейропатия (или парестезия).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто - кашель, назальные симптомы.
Нарушения со стороны пищеварительной системы.
Часто - тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея; редко - панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко -.
Гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто - сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.
Общие расстройства.
Часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин.
Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ‑инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом клеток сD4 менее 100/мм3. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене. Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина в12.
В сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Часто - анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко -.
Апластическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.
Нарушения психики.
Редко - тревога и депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница; парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.
Нарушения со стороны сердца.
Редко - кардиомиопатия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Нечасто - одышка; редко - кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея; нечасто - метеоризм;
Редко - пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса и диспепсия, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто - повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина;
Редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто - сыпь, зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Часто - миалгия; нечасто - миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Редко - учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Редко - гинекомастия.
Общие расстройства.
Часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
Частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.
Взаимодействие
Поскольку препарат содержит зидовудин и ламивудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Не было выявлено клинически значимых взаимодействий между зидовудином и ламивудином.
Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ‑ГТ);
Совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ‑ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками.
Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.
Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома P450.
(например, сYP3A4, сYP2C9, сYP2D6), также они не ингибируются и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами P450, маловероятно.
Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.
Сокращения:
↑ = увеличение показателя; ↓ = уменьшение показателя; ↔ =.
Отсутствие существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
Эмтрицитабин.
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов при комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.
Ламивудин.
Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и увеличению его максимальной концентрации в плазме крови на 28%. Однако при этом общая экспозиция зидовудина значительно не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Другие препараты.
Были зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции, однако точный механизм в настоящее время неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.
В случае применения схемы комбинированной АРТ, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.
Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия, потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может увеличивать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.
Ограниченные данные, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом ( см.
Информацию выше о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.
Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ‑ГТ);
Совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ‑ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками.
Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.
Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома P450.
(например, сYP3A4, сYP2C9, сYP2D6), также они не ингибируются и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами P450, маловероятно.
Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.
| Лекарственные препараты по областям применения | Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%) (возможный механизм) | Рекомендации относительно совместного применения |
| Антиретровирусные лекарственные препараты | ||
| Диданозин + ламивудин | Взаимодействие не изучено. | Не требуется коррекция дозы. |
| Диданозин + зидовудин | ||
| Ставудин + ламивудин | Совместное применение не рекомендуется. | |
| Ставудин + зидовудин | In vitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к уменьшению эффективности обоих препаратов. | |
| Противоинфекционные препараты | ||
| Атовахон + ламивудин | Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. | |
| Атовахон + зидовудин (750 мг два раза в сутки во время еды + 200 мг три раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 33% Атовахон: AUC ↔ | |
| Кларитромицин + ламивудин | Интервал между приемом препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал и кларитромицина должен составлять не менее 2 | |
| Кларитромицин + зидовудин (500 мг два раза в сутки + 100 мг каждые 4 ч) | Зидовудин: AUC ↓ 12% | |
| Триметоприм + сульфаметоксазол (ко‑тримоксазол) + ламивудин | Ламивудин: AUC ↑ 40% Триметоприм: AUC ↔ Сульфаметоксазол: AUC ↔ | За исключением пациентов с нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал не требуется. В случае если одновременное применение ко‑тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, (P. сarinii), и токсоплазмоза, не изучено, и его следует избегать. |
| Триметоприм + сульфаметоксазол (ко‑тримоксазол) + зидовудин | ||
| Противогрибковые препараты | ||
| Флуконазол + ламивудин | Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина. | |
| Флуконазол + зидовудин (400 мг один раз в сутки + 200 мг три раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 74% (ингибирование УДФ-ГТ). | |
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Рифампицин + ламивудин | Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. | |
| Рифампицин + зидовудин | Зидовудин: AUC ↓ 48% (индуцирование УДФ-ГТ). | |
| Противосудорожные препараты | ||
| Фенобарбитал + ламивудин | ||
| Фенобарбитал + зидовудин | Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови посредством индуцирования УДФ-ГТ. | |
| Фенитоин + ламивудин | Необходимо контролировать концентрацию фенитоина. | |
| Фенитоин + зидовудин | Фенитоин: AUC ↑↓ | |
| Вальпроевая кислота + ламивудин | ||
| Вальпроевая кислота + зидовудин (250 мг или 500 мг три раза в сутки + 100 мг три раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 80% | |
| Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов | ||
| Ранитидин + ламивудин | Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. | |
| Ранитидин + зидовудин | ||
| Циметидин + ламивудин | Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. | |
| Циметидин + зидовудин | ||
| Цитотоксические препараты | ||
| Кладрибин + ламивудин | In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. | Таким образом, совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется |
| Опиоидные препараты | ||
| Метадон + ламивудин | В большинстве случаев необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна, но иногда может потребоваться повторное титрование дозы. | |
| Метадон + зидовудин (от 30 до 90 мг один раз в сутки + 200 мг каждые 4 ч) | Зидовудин: AUC ↑ 43% Метадон: AUC ↔ | |
| Урикозурические препараты | ||
| Пробенецид + ламивудин | Взаимодействие не изучено | |
| Пробенецид + зидовудин (500 мг четыре раза в сутки + 2 мг/кг три раза в сутки) | Зидовудин: AUC ↑ 106% | |
Сокращения:
↑ = увеличение показателя; ↓ = уменьшение показателя; ↔ =.
Отсутствие существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
Эмтрицитабин.
Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов при комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.
Ламивудин.
Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и увеличению его максимальной концентрации в плазме крови на 28%. Однако при этом общая экспозиция зидовудина значительно не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Другие препараты.
Были зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции, однако точный механизм в настоящее время неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.
В случае применения схемы комбинированной АРТ, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.
Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия, потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может увеличивать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.
Ограниченные данные, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом ( см.
Информацию выше о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.
Передозировка
Симптомы.
Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограничены.
Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.
Лечение.
Рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления симптомов интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина для получения более подробных данных.
Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограничены.
Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.
Лечение.
Рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления симптомов интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина для получения более подробных данных.
Особые указания
При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.
Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Зидовудин + Ламивудин-Виал, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.
Препарат Зидовудин + Ламивудин-Виал не следует применять одновременного с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин. Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
Оппортунистические инфекции.
Несмотря на прием препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал или любого другого антиретровирусного препарата у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ‑инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ‑инфекции.
Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения.
Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ‑инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому в период лечения препаратом необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей.
Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при содержании гемоглобина 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0×109/л.
Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал невозможно, следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Панкреатит.
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение содержания биохимических маркеров). Следует немедленно прекратить прием препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал до исключения диагноза панкреатит.
Лактоацидоз.
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие АРТ аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая ламивудин или его комбинации. Большинство случаев регистрировались у женщин. Клинические симптомы лактоацидоза включают общую слабость, потерю аппетита, внезапную, необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе) и органов дыхания (учащение и/или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.
Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с ко-инфекцией гепатита с.
И пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска.
Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.
Масса тела и метаболические параметры.
Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета.
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекции или их остаточных явлений на момент начала АРТ проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики инфекций или другим тяжелым последствиям.
Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичные примеры - это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре, аутоиммунный гепатит) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Заболевания печени.
В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита в.
(HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита в.
Доступна в инструкции по медицинскому применению препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.
Эффективность и безопасность комбинации ламивудина с зидовудином не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.
Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом в или с, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита в.
Или с.
Следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.
При прекращении применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита в.
Рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита в в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.
У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой.
Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
Сопутствующий вирусный гепатит с.
Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия.
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Остеонекроз.
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции, и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал.
Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Зидовудин + Ламивудин-Виал, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.
Препарат Зидовудин + Ламивудин-Виал не следует применять одновременного с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин. Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.
Оппортунистические инфекции.
Несмотря на прием препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал или любого другого антиретровирусного препарата у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ‑инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ‑инфекции.
Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения.
Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ‑инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому в период лечения препаратом необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей.
Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем - не реже 1 раза в месяц.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при содержании гемоглобина 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0×109/л.
Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал невозможно, следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.
Панкреатит.
У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение содержания биохимических маркеров). Следует немедленно прекратить прием препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал до исключения диагноза панкреатит.
Лактоацидоз.
Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие АРТ аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая ламивудин или его комбинации. Большинство случаев регистрировались у женщин. Клинические симптомы лактоацидоза включают общую слабость, потерю аппетита, внезапную, необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе) и органов дыхания (учащение и/или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая моторную слабость).
Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.
Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).
Пациенты с ко-инфекцией гепатита с.
И пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска.
Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.
Липоатрофия.
Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.
Масса тела и метаболические параметры.
Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
Синдром восстановления иммунитета.
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекции или их остаточных явлений на момент начала АРТ проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики инфекций или другим тяжелым последствиям.
Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичные примеры - это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре, аутоиммунный гепатит) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Заболевания печени.
В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита в.
(HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита в.
Доступна в инструкции по медицинскому применению препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.
Эффективность и безопасность комбинации ламивудина с зидовудином не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.
Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом в или с, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита в.
Или с.
Следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.
При прекращении применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита в.
Рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита в в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.
У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой.
Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
Сопутствующий вирусный гепатит с.
Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия.
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Остеонекроз.
Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции, и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять препарат после истечения срока годности.
Не применять препарат после истечения срока годности.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Zidovudine+Lamivudine.
Гиперчувствительность к ламивудину или зидовудину. нейтропения (<0,75×109/л). анемия (гемоглобин <7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л). дети с массой тела ≤14 кг. лактация. нарушение функции почек при сl креатинина <50 мл/мин. тяжелая степень нарушения функции печени.Противопоказания Zidovudine.
Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.Противопоказания Lamivudine.
Ламивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Zidovudine+Lamivudine.
Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих ЛС может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно. обусловлены ли они ламивудином. зидовудином. широким спектром иных ЛС. используемых для лечения ВИЧ-инфекции. или же являются следствием основного заболевания. В состав комбинации входят ламивудин и зидовудин, и поэтому она может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих ингредиентов.В настоящее время нет данных о том, что комбинация зидовудин + ламивудин обладает аддитивной токсичностью.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с развитием метаболических нарушений, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия.
Частота встречаемости отдельных побочных реакций приведена ниже.
Ламивудин.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы. Нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперлактатемия. редко - лактатацидоз. частота неизвестна - перераспределение/накопление жировой ткани (частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов. в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль, бессонница; очень редко - парестезии; имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином неизвестна.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель, назальные симптомы.
Со стороны ЖКТ. Часто - тошнота. рвота. боль в эпигастрии. диарея. редко - панкреатит. связь которого с лечением ламивудином не установлена. повышение активности сывороточной амилазы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ); редко - гепатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Часто - сыпь, алопеция; редко - отек Квинке.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.
Общие и местные реакции. Часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.
Зидовудин.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови). нейтропения и лейкопения (эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и в частности у пациентов с числом клеток сD4+ менее 100/мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов. у которых число нейтрофилов. содержание гемоглобина и содержание витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином). нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга). редко - истинная эритроцитарная аплазия. очень редко - апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гиперлактатемия; редко - лактатацидоз в отсутствии гипоксемии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани - частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Со стороны психики. Редко - тревога и депрессия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. часто - головокружение. редко - бессонница. парестезии. сонливость. снижение умственной активности. судороги. спутанность сознания.
Со стороны ССС. Редко - кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка. редко - кашель. ринит. синусит. гриппоподобный синдром.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. часто - рвота. боль в животе и диарея. нечасто - метеоризм. редко - пигментация слизистой оболочки рта. извращение вкуса. анорексия. диспепсия. панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - повышение активности печеночных ферментов и содержания билирубина; редко - поражения печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - миалгия; нечасто - миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и грудных желез. Редко - гинекомастия.
Общие и местные реакции. Часто - общее недомогание. нечасто - лихорадка. генерализованный болевой синдром и астения. ангионевротический отек. анафилактические реакции. редко - озноб. боль в груди и гриппоподобный синдром.
RxList.com.
Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:
- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактатацидоз и серьезная гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- обострение гепатита в ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсация печени у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- обострение анемии у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита с, получающих рибавирин и зидовудин ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- воспалительный синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»);
- перераспределение жировой ткани ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Зидовудин + ламивудин, применяемые в виде отдельных ЛС.
В 4 рандомизированных контролируемых испытаниях с применением ламивудина в дозе 300 мг/сут + зидовудин в дозе 600 мг/сут наблюдались приведенные ниже побочные реакции и отклонения лабораторных показателей.
Выборочные клинические побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% (N=251).
Организм в целом: головная боль 35%, недомогание и повышенная утомляемость 27%, лихорадка или озноб 10%.
Со стороны органов пищеварения: тошнота 33%. диарея 18%. тошнота и рвота 13%. анорексия и/или снижение аппетита 10%. абдоминальная боль 9%. спазмы в брюшной области 6%. диспепсия 5%.
Со стороны нервной системы: нейропатия 12%, бессонница и другие нарушения сна 11%, головокружение 10%, депрессивные расстройства 9%.
Со стороны органов дыхания: назальные признаки и симптомы 20%, кашель 18%.
Со сороны кожи: кожные высыпания 9%.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: костно-мышечная боль 12%, миалгия 8%, артралгия 5%.
Панкреатит наблюдался у 9 из из 2613 взрослых пациентов (0,3%), получавших ламивудин в контролируемых клинических испытаниях ( см «Меры предосторожности»).
Выборочные отклонения лабораторных показателей у взрослых пациентов1 (N - число пациентов, подвергшихся экспертизе):
- нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <750/мм3) - 7,2% (N=237);
- анемия (гемоглобин <8 г/дл) - 2,9% (N=241);
- тромбоцитопения (число тромбоцитов <50000/мм3) - 0,4% (N=240);
- АЛТ (>5×ВГН) - 3,7% (N=241);
- АСТ (>5×ВГН) - 1,7% (N=241);
- билирубин (>2,5×ВГН) - 0,8% (N=241);
- амилаза (>2×ВГН) - 4,2% (N=72).
1Частота отклонения лабораторных показателей была выше у пациентов, имевших повышенный исходный уровень этих показателей.
Постмаркетинговый опыт.
В период постмаркетингового применения были идентифицированы побочные реакции, описанные ниже. Так как сособщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера. не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Организм в целом: перераспределение/накопление жировой ткани ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС: кардиомиопатия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: гинекомастия, гипергликемия.
Со стороны ЖКТ: пигментация слизистой оболочки рта, стоматит.
Общие нарушения: васкулит, слабость.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия (включая истинную эритроцитарную аплазию и анемию, прогрессирующую во время лечения), лимфаденопатия, спленомегалия.
Со стороны печени и поджелудочной железы: лактатацидоз и стеатоз печени, панкреатит, посттерапевтическое обострение гепатита в ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность: реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию), крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение уровня КФК, рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы: парестезия, перифеическая нейропатия, судороги.
Со стороны органов дыхания: аномальные звуки дыхания/тяжелое дыхание.
Со стороны кожи: алопеция, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Побочные эффекты Zidovudine.
Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые пациенты.
Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
Таблица 6.
Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Побочное действие | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Организм в целом | ||
| Астения | 9%1 | 6% |
| Головная боль | 63% | 53% |
| Общее недомогание | 53% | 45% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Анорексия | 20% | 11% |
| Запор | 6%1 | 4% |
| Тошнота | 51% | 30% |
| Рвота | 17% | 10% |
1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
В дополнение к побочным реакциям. перечисленным в таблице 6. побочные реакции. наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). включали спазмы в животе. боль в животе. артралгию. озноб. диспепсию. утомляемость. бессонницу. скелетно-мышечную боль. миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Тест (аномальный уровень) | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Анемия (Hb <8 г/дл) | 1% | <1% |
| Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) | 2% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) | 0% | 1% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3% | 3% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1% | 2% |
Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
Педиатрические пациенты.
Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
Исследование ACTG 300.
Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. возникающие у педиатрических пациентов с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
Таблица 8.
Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
| Побочная реакция | Ламивудин+зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота/рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки при дыхании/хрипы | 7% | 9% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 14% |
| Со стороны органа слуха | ||
| Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха | 7% | 6% |
| Прочие | ||
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
Таблица 9.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
| Тест (аномальный уровень) | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Анемия (Hb <7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Амилаза общая (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. побочными реакциями. о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. были застойная сердечная недостаточность. снижение рефлексов. аномалии ЭКГ. отеки. гематурия. дилатация левого желудочка. нервозность/раздражительность и потеря веса.
Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. инфицированных ВИЧ-1. и их новорожденных. проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
Данные постмаркетинговых исследований.
Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Со стороны организма в целом. Боль в спине. боль в груди. гриппоподобный синдром. генерализованная боль. перераспределение/накопление жира в организме. реакции сенсибилизации. включая анафилаксию и ангионевротический отек. васкулит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
Со стороны системы крови. Апластическая анемия. гемолитическая анемия. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения с гипоплазией костного мозга. чистая эритроцитарная аплазия.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. повышение активности ЛДГ. гепатит. гепатомегалия со стеатозом. желтуха. лактат-ацидоз. панкреатит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
Со стороны ЦНС. Тревожность. спутанность сознания. депрессия. головокружение. светобоязнь. мания. парестезии. судороги. сонливость. головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. кожный зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. потливость. крапивница.
Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.
Побочные эффекты Lamivudine.
Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:- обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль. тошнота. недомогание. утомляемость. назальные признаки и симптомы. диарея и кашель.
В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
Таблица 9.
Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002).
| Побочное действие | Ламивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251) | Зидовудин1 (n=230) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 35% | 27% |
| Недомогание и усталость | 27% | 23% |
| Лихорадка или озноб | 10% | 12% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 33% | 29% |
| Диарея | 18% | 22% |
| Тошнота и рвота | 13% | 12% |
| Анорексия или снижение аппетита | 10% | 7% |
| Боль в животе | 9% | 11% |
| Спазмы в животе | 6% | 3% |
| Диспепсия | 5% | 5% |
| Со стороны нерной системы | ||
| Нейропатия | 12% | 10% |
| Бессонница и другие нарушения сна | 11% | 7% |
| Головокружение | 10% | 4% |
| Депрессивные расстройства | 9% | 4% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Назальные признаки и симптомы | 20% | 11% |
| Кашель | 18% | 13% |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Кожные высыпания | 9% | 6% |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||
| Скелетно-мышечная боль | 12% | 10% |
| Миалгия | 8% | 6% |
| Артралгия | 5% | 5% |
1Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%). принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001. NUCA3001. NUCB3001. NUCA3002. NUCB3002 и NUCB3007 ( см «Меры предосторожности»).
Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.
Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.
Таблица 10.
Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3-4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001. NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007).
| Тест (пороговый уровень) | 24-недельные испытания суррогатной конечной точки1 | Испытание клинической конечной точки | ||
| Ламивудин + зидовудин | Зидовудин2 | Ламивудин + текущая терапия3 | Плацебо + текущая терапия3 | |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3) | 7,2% | 5,4% | 15% | 13% |
| Hb (<8 г/дл) | 2,9% | 1,8% | 2,2% | 3,4% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 0,4% | 1,3% | 2,8% | 3,8% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3,7% | 3,6% | 3,8% | 1,9% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1,7% | 1,8% | 4% | 2,1% |
| Билирубин (>2,5×ВГН) | 0,8% | 0,4% | НД | НД |
| Амилаза (>2×ВГН) | 4,2% | 1,5% | 2,2% | 1,1% |
1Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.
2Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
3Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.
НД - нет данных.
Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей. о которых сообщалось у пациентов. принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001). была одинаковой.
Результаты клинических испытаний в педиатрии.
Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.
Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения. возникающие с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м2 3 раза в день у педиатрических пациентов. ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии). перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300.
| Побочное действие | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Тошнота и рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки дыхания/хрипы | 7% | 9% |
| Со стороны органов чувств | ||
| Признаки или симптомы со стороны органа слуха1 | 7% | 6% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 11% |
| Другое | ||
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
1Включают боль, выделения, эритему или отек уха.
Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в тч ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином ( см «Меры предосторожности»).
Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота отдельных отклонений 3-4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300.
| Тест (пороговый уровень) | Ламивудин + зидовудин | Диданозин |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Hb (<7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Общая амилаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование сOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь. а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.
Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных. получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери. начиная с 38-й или 36-й нед беременности ( см «Фармакология»). Отдельные побочные реакции. о которых сообщалось у этих новорожденных. включали повышение значений функциональных проб печени. анемию. диарею. электролитные нарушения. гипогликемию. желтуху и гепатомегалию. сыпь. респираторные инфекции и сепсис. умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами. 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в тч 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи. но следует предположить. что у младенцев. подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином. может быть риск развития побочных реакций. сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов. получавших комбинированные схемы. содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.
Постмаркетинговые наблюдения.
Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.
Со стороны организма в целом. Перераспределение/накопление жира в организме, слабость.
Со стороны эндокринной системы и метаболизма. Гипергликемия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в тч чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).
Со стороны печени и поджелудочной желзы. Лактат-ацидоз, стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность. Анафилаксия, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.
Со стороны кожи и пдкожных тканей. Алопеция, зуд.
Год актуализации информации
Особые отметки: