Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,

Зидовудин

ПроверьАналогиСравни
  1. Фармакологическая группа
  2. Латинское название
  3. Химическое название
  4. Используется в лечении
  5. Код CAS
  6. Фармакологическое действие
  7. Характеристика вещества
  8. Фармакодинамика
  9. Фармакокинетика
  10. Показания к применению
  11. Противопоказания
  12. При беременности и кормлении грудью
  13. Побочные эффекты
  14. Взаимодействие
  15. Передозировка
  16. Способ применения и дозы
  17. Меры предосторожности применения
  18. Список литературы
  19. Аналоги по действию
  20. Входит в состав

Другие названия и синонимы

Zidovudine.
Зидовудин

Фармакологическая группа

Средства для лечения ВИЧ-инфекции || Нуклеотиды ингибиторы обратной транскриптазы || Ингибиторы ВИЧ протеаз

Латинское название

 Zidovudinum ( Zidovudini).

Химическое название

 3 -азидо-3 -дезокситимидин.

Используется в лечении

Код CAS

 30516-87-1.

Фармакологическое действие

 Фармакологическое действие -.
 Ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ, противовирусное.

Характеристика вещества

 Зидовудин, ранее называвшийся азидотимидином, является аналогом пиримидинового нуклеозида, активного против ВИЧ-1.
 Зидовудин представляет собой кристаллическое твердое соединение без запаха, от белого до бежевого цвета, с молекулярной массой 267,24 и растворимостью в воде, равной 20,1 мг/мл при 25°C. Молекулярная формула зидовудина - с10H13N5O4.

Фармакодинамика

 Механизм действия.
 Зидовудин является антиретровирусным ЛС. Зидовудин - синтетический аналог нуклеозида. Внутриклеточно зидовудин фосфорилируется до своего активного 5 -трифосфатного метаболита, зидовудинтрифосфата (zidovudine triphosphate - ZDV-TP). Основным механизмом действия ZDV-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) посредством обрыва цепи ДНК после включения в нее аналога нуклеотида. ZDV-TP является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α- и γ- и, как сообщается, встраивается в ДНК клеток в культуре.
 Противовирусная активность.
 Противовирусную активность зидовудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежевыделенные лимфоциты периферической крови человека. Значения EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) и EC90 для зидовудина составляли от 0,01 до 0,49 мкМ (1 мкМ=0,27 мкг/мл) и от 0,1 до 9 мкМ соответственно. ВИЧ-1 от субъектов, ранее не получавших терапию, без аминокислотных замен, связанных с резистентностью, дал средние значения ЕС 0,011 мкМ (от 0,005 до 0,110 мкМ) по данным Virco (n=92 исходных образцов) и 0,0017 мкМ (от 0,006 до 0,0340 мкМ) по данным биотехнологической лаборатории Monogram вiosciences (n=135 исходных образцов). Значения EC50 зидовудина в отношении различных подтипов ВИЧ-1 (A-G) варьировали от 0,00018 до 0,02 мкМ, а в отношении изолятов ВИЧ-2 - от 0,00049 до 0,004 мкМ. Зидовудин не проявлял антагонистического действия по отношению к тестируемым анти-ВИЧ ЛС, за исключением ставудина, антагонизм которого с зидовудином был продемонстрирован в клеточной культуре. Было обнаружено, что рибавирин ингибирует фосфорилирование зидовудина в клеточной культуре.
 Резистентность.
 Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину были выявлены в культуре клеток, а также выделены у пациентов, принимавших зидовудин. Генотипический анализ изолятов, выявленых в клеточной культуре и выделенных у пациентов, принимавших зидовудин, показал наличие мутаций с заменами аналогами тимидина (thymidine analog mutation - ТАМ) в ОТ ВИЧ-1 (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y или F и K219E/R/H/ Q/N/Q), которые характеризуются устойчивостью к зидовудину. В целом более высокие уровни устойчивости были связаны с большим количеством замен. У некоторых пациентов, изначально имевших резистентный к зидовудину вирус, фенотипическая чувствительность к зидовудину восстанавливалась через 12 нед лечения ламивудином и зидовудином.
 Перекрестная резистентность.
 Среди НИОТ наблюдается перекрестная резистентность. Замены ТАМ отбираются зидовудином и имеют перекрестную устойчивость к абакавиру, диданозину, ставудину и тенофовиру.

Фармакокинетика

 Абсорбция и биодоступность.
 После в/в введения зидовудина дозозависимая кинетика наблюдалась в диапазоне от 1 до 5 мг/кг. Средние maxCmax и сmin зидовудина в сыворотке крови в равновесном состоянии при дозе 2,5 мг/кг каждые 4 ч составляли 1,1 и 0,1 мкг/мл соответственно.
 У взрослых пациентов после перорального применения зидовудин быстро всасывается и быстро распределяется, при этом maxCmax в сыворотке крови достигается через 0,5-1,5 AUC была эквивалентной при приеме зидовудина в виде таблеток или раствора для приема внутрь при сравнении с капсулами зидовудина. Фармакокинетические свойства зидовудина у взрослых субъектов натощак представлены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Фармакокинетические параметры зидовудина у взрослых пациентов.
Параметр Среднее значение±СО1
Биодоступность при пероральном применении, % 64±10 (n=5)
Кажущийся d >Vd, л/кг 1,6±0,6 (n=8)
Соотношение в спинномозговой жидкости/плазме крови2 0,6 (0,04-2,62 (n=39)
Системный клиренс, л/ч/кг 1,6±0,6 (n=6)
Почечный клиренс, л/ч/кг 0,34±0,05 (n=9)
T1/23, ч 0,5-3 (n=19)

1СО - стандартное отконение.
2Медиана (диапазон) для 50 парных образцов, взятых через 1-8 ч после последней дозы у пациентов, получающих хроническую терапию.
3Приблизительный диапазон.
 Распределение.
 Кажущийся dVd зидовудина составляет (1,6±0,6) л/кг (таблица 1), а связывание с белками плазмы низкое (менее 38%).
 Метаболизм и выведение.
 Зидовудин в основном выводится путем печеночного метаболизма. Основным метаболитом зидовудина является ZDV-TP. AUC ZDV-TP примерно в 3 раза больше, чем AUC зидовудина. Выведение зидовудина и ZDV-TP с мочой составляет 14 и 74% соответственно от дозы после перорального применения и 18 и 60% соответственно после в/в введения. Второй метаболит, 3 -амино-3 -дезокситимидин (3 -amino-3 -deoxythymidine - АМТ), был идентифицирован в плазме после однократного в/в введения зидовудина. AUC AMT составляла одну пятую от AUC зидовудина. Фармакокинетика зидовудина не зависела от дозы при приеме внутрь от 2 мг/кг каждые 8 ч до 10 мг/кг каждые 4.
 Влияние пищи на абсорбцию.
 Зидовудин можно применять независимо от приема пищи. AUC зидовудина была одинаковой при приеме однократной дозы этого ДВ одновременно с пищей.
 Особые группы пациентов.
 Почечная недостаточность.
 Клиренс зидовудина при почечной недостаточности снижался, что приводило к увеличению 1/2T1/2 зидовудина и ZDV-TP и AUC у пациентов с нарушением функции почек (n=14) после однократного перорального приема 200 мг (таблица 2). Плазменные концентрации АМТ не определялись. Коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с сl креатинина ≥15 мл/мин.
 Таблица 2.
 Фармакокинетические параметры зидовудина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью1.
Параметр Контрольные пациенты (нормальная функция почек) (n=6) Пациенты с почечной недостаточностью (n=14)
сl креатинина, мл/мин 120±8 18±2
AUC зидовудина, нг·ч/мл 1400±200 3100±300
Т1/2 зидовудина, ч 1±0,2 1,4±0,1

1Данные представлены как среднее значение±СО.
 Гемодиализ и перитонеальный диализ. Фармакокинетику и переносимость зидовудина оценивали в ходе исследования его многократных доз у пациентов, находящихся на гемодиализе (n=5) или перитонеальном диализе (n=6), получавших пероральные дозы до 200 мг 5 раз в сутки в течение 8 нед. Ежедневные дозы 500 мг или менее хорошо переносились, несмотря на значительно повышенные концентрации ZDV-TP в плазме крови. Кажущийся пероральный клиренс зидовудина составляет примерно 50% от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывали незначительное влияние на выведение зидовудина, в то время как выведение ZDV-TP усиливалось. Рекомендуется коррекция дозы для пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе ( см «Способ применения и дозы»).
 Печеночная недостаточность.
 Данные о влиянии печеночной недостаточности на фармакокинетику зидовудина ограничены. Тем не менее зидовудин выводится в основном путем печеночного метаболизма, и, по-видимому, у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс зидовудина снижается, а концентрация в плазме крови увеличивается. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы зидовудина у пациентов с нарушением функции печени или циррозом печени ( см «Способ применения и дозы»).
 Педиатрические пациенты.
 Фармакокинетику зидовудина оценивали у детей, инфицированных ВИЧ-1 (таблица 3).
 Пациенты в возрасте от 3 мес до 12 лет. В целом фармакокинетика зидовудина у детей старше 3 мес аналогична таковой у взрослых пациентов. Пропорциональное увеличение концентрации зидовудина в плазме наблюдалось после приема раствора зидовудина для перорального применения в дозе от 90 до 240 мг/м2 каждые 6 Биодоступность, конечный Т1/2 и клиренс зидовудина после его приема внутрь были сопоставимы со значениями для взрослых пациентов. Как и у взрослых, основным путем выведения зидовудина у детей был его метаболизм до ZDV-TP. После в/в введения около 29% дозы зидовудина выводилось с мочой в неизмененном виде, а около 45% дозы - в виде ZDV-TP ( см «Способ применения и дозы») .
 Пациенты в возрасте менее 3 мес. Фармакокинетику зидовудина оценивали у детей в возрасте от рождения до 3 мес жизни. Элиминация зидовудина определялась сразу после рождения у 8 новорожденных, подвергшихся воздействию зидовудина в период внутриутробного развития. Т1/2 составил (13±5,8) У новорожденных в возрасте до 14 дней биодоступность была выше, общий клиренс был медленнее, а Т1/2 был больше, чем у детей старше 14 дней. Рекомендации по дозировке для новорожденных - см «Способ применения и дозы».
 Таблица 3.
 Фармакокинетические параметры зидовудина у детей1.
Параметр Возраст от рождения до 14 дней Возраст от 14 дней до 3 мес Возраст от 3 мес до 12 лет
Биодоступность при приеме внутрь, % (89±19) n=15 (61±19) n=17 (65±24) n=18
Соотношение в ЦСЖ3/в плазме крови Нет данных Нет данных 0,68 (от 0,03 до 3,25)2 n=38
Клиренс, л/ч/кг (0,65±0,29) n=18 (1,14±0,240 n=16 (1,85±0,47) n=20
Т1/2, ч (3,1±1,2) n=21 (91,9±0,7) n=18 (1,5±0,7) n=21

1Данные представлены как среднее значение±стандартное отклонение, если не указано иное.
2Медиана (диапазон).
3ЦСЖ - цереброспинальная жидкость.
 Беременные женщины.
 Фармакокинетика зидовудина изучалась в ходе исследования I фазы с участием 8 женщин в последнем триместре беременности. Фармакокинетика зидовудина у беременных и небеременных взрослых пациенток была аналогична. В соответствии с пассивной передачей зидовудина через плаценту, концентрация зидовудина в неонатальной плазме при рождении была практически равна таковой в материнской плазме крови при родах.
 Хотя данные ограничены, поддерживающая терапия метадоном у 5 беременных не влияла на фармакокинетику зидовудина.
 Гериатрические пациенты.
 Фармакокинетика зидовудина у лиц старше 65 лет не изучалась.
 Пациенты мужского и женского пола.
 Фармакокинетическое исследование с участием здоровых мужчин (n=12) и женщин (n=12) не выявило половых различий в AUC зидовудина при однократном приеме зидовудина в виде таблеток в дозе 300 мг.

Показания к применению

 Зидовудин, НИОТ, показан в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекции ВИЧ-1.
 Зидовудин показан для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду ( см «Способ применения и дозы») на приведенных ниже этапах.
 1. Дородовая терапия ВИЧ-1-инфицированных матерей.
 2. Интранатальная терапия ВИЧ-1-инфицированных матерей.
 3. Послеродовая терапия новорожденного, подвергшегося воздействию ВИЧ-1.
 Перед началом приема зидовудина беременными женщинами (для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду) следует учитывать следующие факторы:
 - в большинстве случаев зидовудин для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными ЛС;
 - профилактика передачи ВИЧ-1 у женщин, принимавших зидовудин в течение длительного периода до беременности, не оценивалась;
 - поскольку плод наиболее восприимчив к потенциальному тератогенному действию ЛС в течение первых 10 нед беременности. а риски терапии зидовудином в этот период полностью неизвестны. женщины в первом триместре беременности. которым не требуется немедленное начало антиретровирусной терапии. могут рассмотреть возможность отсрочки применения зидовудина. данное показание основано на использовании этого ДВ после 14 нед беременности.

Противопоказания

 Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.

При беременности и кормлении грудью

 Беременность.
 Реестр беременных.
 В США существует Реестр антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR), в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в тч зидовудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать своих пациенток в APR.
 Обзор рисков.
 Доступные данные из APR не показывают различий в количестве случаев развития врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой развития врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов Атланты (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program - MACDP) ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает данные о женщинах и младенцах ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15 до 20%. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
 Сообщалось о гиперлактатемии, которая может быть связана с митохондриальной дисфункцией, у детей раннего возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Эти события были преходящими и бессимптомными в большинстве случаев. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).
 В исследовании репродукции у животных пероральное введение зидовудина самкам крыс до спаривания и на протяжении всей беременности приводило к эмбриотоксичности в дозах, которые вызывали системное воздействие (AUC) примерно в 33 раза выше, чем воздействие в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась после перорального введения зидовудина беременным крысам во время органогенеза в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Пероральное введение зидовудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриотоксичности в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 108 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась при дозах, вызывающих системное воздействие (AUC) примерно в 23 раза выше, чем воздействие при рекомендуемой клинической дозе ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).
 Результаты.
 Результаты, полученные при проведении исследований применения зидовудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 13000 случаев применения зидовудина во время беременности, закончившейся живорождением (в тч более 4000 случаев применения в первом триместре), не было никакой разницы между количеством случаев врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции MACDP. Распространенность врожденных дефектов у живорожденных составила 3,2% (95% ДИ: от 2,7 до 3,8%) после применения зидовудинсодержащих схем в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,2%) после второго/третьего триместра применения зидовудинсодержащих схем.
 Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. Лечение зидовудином во время беременности снизило уровень передачи ВИЧ-1 от матери к плоду с 24,9% для детей, матери которых получали плацебо, до 7,8% для детей, матери которых принимали зидовудин. Различий в нежелательных явлениях, связанных с беременностью, между группами лечения не было. Из 363 обследованных новорожденных врожденные аномалии встречались с одинаковой частотой у новорожденных, матери которых применяли зидовудин или плацебо. Наблюдаемые аномалии включали проблемы в эмбриогенезе (до 14 нед беременности) или были обнаружены на УЗИ до или сразу после начала приема исследуемого ЛС.
 Было показано, что зидовудин проникает через плаценту, и концентрации в неонатальной плазме крови при рождении были практически равны таковым в материнской плазме крови при родах ( см «Фармакология»). Имеются сообщения о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которое может быть связано с митохондриальной дисфункцией, у новорожденных и младенцев, подвергавшихся внутриутробному или перинатальному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестна.
 Результаты, полученные в исследованиях у животных. Применение зидовудина у беременных крыс (50, 150 или 450 мг/кг в день, начиная с 26-го дня до спаривания и до 21-го дня после рождения) показало увеличение резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC), примерно в 33 раза превышающую экспозицию при рекомендуемой суточной дозе для человека (300 мг два раза в день). Однако в исследовании при пероральном применении зидовудина при развитии эмбриона/плода у крыс (при дозах 125, 250 или 500 мг/кг в день с 6-го по 15-й дни беременности) не наблюдалось резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз более высокую, чем при рекомендуемой суточной дозе для человека. При пероральном применении зидовудина исследование эмбрионально-плодового развития у кроликов (при дозе 75, 150 или 500 мг/кг в сутки на 6-18 день беременности) показало усиление резорбции плода при дозе 500 мг/кг в сутки, что приводило к системной экспозиции (AUC), примерно в 108 раз более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека; однако не было отмечено резорбции плода при дозах до 150 мг/кг в сутки, что соответствует системной экспозиции (AUC), примерно в 23 раза более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека. Эти пероральные исследования развития эмбриона и плода у крыс и кроликов не выявили признаков пороков развития плода при применении зидовудина. В другом исследовании токсичности беременные крысы (при дозе 3000 мг/кг в день с 6 по 15 день беременности) показали выраженную материнскую токсичность и повышенную частоту пороков развития плода при экспозиции, превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека более чем в 300 раз на основе AUC. Однако при дозах до 600 мг/кг/сут признаков пороков развития плода не наблюдалось.
 Кормление грудью.
 Обзор рисков.
 Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить своих детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Зидовудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии зидовудина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии этого ДВ на выработку молока. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных младенцев), развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных младенцев) и побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери советуют не кормить грудью, если она принимает зидовудин.

Побочные эффекты

 Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:
 - гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
 - симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
 - лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
 - печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
 Опыт клинических испытаний.
 Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
 Взрослые пациенты.
 Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
 В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
 Таблица 6.
 Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
Побочное действие Зидовудин 500 мг/день (n=453) Плацебо (n=428)
Организм в целом
Астения 9%1 6%
Головная боль 63% 53%
Общее недомогание 53% 45%
Со стороны ЖКТ
Анорексия 20% 11%
Запор 6%1 4%
Тошнота 51% 30%
Рвота 17% 10%

1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
 В дополнение к побочным реакциям. перечисленным в таблице 6. побочные реакции. наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). включали спазмы в животе. боль в животе. артралгию. озноб. диспепсию. утомляемость. бессонницу. скелетно-мышечную боль. миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
 Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
 Таблица 7.
 Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
Тест (аномальный уровень) Зидовудин 500 мг/день (n=453) Плацебо (n=428)
Анемия (Hb <8 г/дл) 1% <1%
Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) 2% 2%
Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) 0% 1%
АЛТ (>5×ВГН) 3% 3%
АСТ (>5×ВГН) 1% 2%

 Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
 Педиатрические пациенты.
 Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
 Исследование ACTG 300.
 Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. возникающие у педиатрических пациентов с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
 Таблица 8.
 Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
Побочная реакция Ламивудин+зидовудин (n=236) Диданозин (n=235)
Со стороны организма в целом
Лихорадка 25% 32%
Со стороны гепатобилиарной системы
Гепатомегалия 11% 11%
Со стороны ЖКТ
Тошнота/рвота 8% 7%
Диарея 8% 6%
Стоматит 6% 12%
Со стороны респираторной системы
Кашель 15% 18%
Аномальные звуки при дыхании/хрипы 7% 9%
Выделения из носа или заложенность носа 8% 14%
Со стороны органа слуха
Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха 7% 6%
Прочие
Спленомегалия 5% 8%
Кожные высыпания 12% 14%
Лимфаденопатия 9% 11%

 Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
 Таблица 9.
 Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
Тест (аномальный уровень) Ламивудин + зидовудин (n=236) Диданозин (n=235)
Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) 8% 3%
Анемия (Hb <7 г/дл) 4% 2%
Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) 1% 3%
АЛТ (>10×ВГН) 1% 3%
АСТ (>10×ВГН) 2% 4%
Липаза (>2,5×ВГН) 3% 3%
Амилаза общая (>2,5×ВГН) 3% 3%

 В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. побочными реакциями. о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. были застойная сердечная недостаточность. снижение рефлексов. аномалии ЭКГ. отеки. гематурия. дилатация левого желудочка. нервозность/раздражительность и потеря веса.
 Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
 В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. инфицированных ВИЧ-1. и их новорожденных. проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
 Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
 Данные постмаркетинговых исследований.
 Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
 Со стороны организма в целом. Боль в спине. боль в груди. гриппоподобный синдром. генерализованная боль. перераспределение/накопление жира в организме. реакции сенсибилизации. включая анафилаксию и ангионевротический отек. васкулит ( см «Меры предосторожности»).
 Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
 Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
 Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
 Со стороны системы крови. Апластическая анемия. гемолитическая анемия. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения с гипоплазией костного мозга. чистая эритроцитарная аплазия.
 Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. повышение активности ЛДГ. гепатит. гепатомегалия со стеатозом. желтуха. лактат-ацидоз. панкреатит.
 Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
 Со стороны ЦНС. Тревожность. спутанность сознания. депрессия. головокружение. светобоязнь. мания. парестезии. судороги. сонливость. головокружение.
 Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
 Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
 Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. кожный зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. потливость. крапивница.
 Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
 Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.

Взаимодействие

 Антиретровирусные ЛС.
 Ставудин.
 Следует избегать одновременного применения зидовудина и ставудина, поскольку in vitro >in vitro было выявлено антагонистическое взаимодействие.
 Аналоги нуклеозидов, влияющие на репликацию ДНК.
 Некоторые аналоги нуклеозидов, влияющие на репликацию ДНК, такие как рибавирин, противодействуют противовирусной активности зидовудина против ВИЧ-1 in vitro; следует избегать одновременного применения таких ЛС.
 Доксорубицин.
 Следует избегать одновременного применения зидовудина с доксорубицином, поскольку антагонистическое взаимодействие было продемонстрировано in vitro >in vitro.
 Гематотоксичные, цитотоксические и подавляющие костномозговое кроветворение ЛС.
 Одновременное применение ганцикловира, альфа-интерферона, рибавирина и других ЛС, подавляющих костномозговое кроветворение, или цитотоксических ЛС может повышать гематологическую токсичность зидовудина.
 Исследования взаимодействия с зидовудином.
 Таблица 10.
 Влияние одновременно принимаемых ЛС на AUC зидовудина.
Совместно принимаемое ДВ и его доза Пероральная доза зидовудина n AUC зидовудина Вариабельность AUC Изменения AUC совместно принимаемого ДВ
Атовакуон 750 мг каждые 12 ч во время еды 200 мг каждые 8 ч 14 ↑31% Диапазон: 23-78%1
Кларитромицин 500 мг 2 раза в день (100 мг каждые 4 ч)×7 дней 4 ↓12% Диапазон: ↓34-↑14% 1 Нет данных
Флуконазол 400 мг в день 200 мг каждые 8 ч 12 ↑74% 95% ДИ: 54-98% Нет данных
Ламивудин 300 мг каждые 12 ч Однократно 200 мг 12 ↑13% 90% ДИ: 2-27%
Метадон от 30 до 90 мг в день 200 мг каждые 4 ч 9 ↑43% Диапазон: 16-64%1
(Нелфинавир 750 мг каждые 8 ч)×(7-10 дней) Однократно 200 мг 11 ↓35% Диапазон: 28-41% 1
(Пробенецид 500 мг каждые 6 ч)×2 дня (2 мг/кг каждые 8 ч)×3 дня 3 ↑106% Диапазон: 100-170%1 Нет данных
(Рифампицин 600 мг в день)×14 дней (200 мг каждые 8 ч)×14 дней 8 ↓47% 90% ДИ: 41-53% Нет данных
(Ритонавир 300 мг каждые 6 ч)×4 дня (200 мг каждые 8 ч)×4 дня 9 ↓25% 95% ДИ: 15-34%
(Вальпроевая кислота 250 мг или 500 мг каждые 8 ч)×4 дня (100 мг каждые 8 ч)×4 дня 6 ↑80% Диапазон: 64-130%1 Нет данных

 ↑ - увеличение; ↓ - снижение; ↔ - без существенных изменений.
1Расчетный диапазон различия в процентах.
 Фенитоин.
 Сообщалось, что концентрации фенитоина в плазме крови были низкими у некоторых пациентов, принимавших зидовудин, в то время как в одном случае был зарегистрирован высокий уровень фенитоина. Однако в исследовании фармакокинетического взаимодействия, в котором 12 ВИЧ-1-положительных добровольцев получали однократно 300 мг фенитоина отдельно и при равновесной концентрации зидовудина в плазме крови (одновременный прием добровольцами зидовудина в дозе по 200 мг каждые 4 ч), не наблюдалось изменений в фармакокинетике фенитоина. Хотя это исследование и не было разработано специально для оптимальной оценки влияния фенитоина на кинетику зидовудина, при приеме фенитоина наблюдалось 30% снижение клиренса зидовудина при его одновременном пероральном применении.
 Рибавирин.
 Данные исследований in vitro >in vitro показывают, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина и зидовудина. Однако при применении рибавирина и ламивудина (n=18), ставудина (n=10) не наблюдалось фармакокинетическое (например концентрация в плазме крови или внутриклеточная концентрация трифосфорилированного активного метаболита) или фармакодинамическое (например потеря подавления вирусов ВИЧ-1/вирус гепатита С (ВИЧ-1/ВГС) взаимодействие, или зидовудин (n=6) вводили совместно в рамках схемы приема нескольких ЛС пациентам с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС ( см «Меры предосторожности»).

Передозировка

 Симптомы. Сообщалось об острой передозировке зидовудина (до 50 г) у детей и взрослых. Никаких специфических симптомов или признаков после острой передозировки зидовудином выявлено не было. кроме тех. которые перечислены как побочные действия. такие как утомляемость. головная боль. рвота и редкие сообщения о гематологических нарушениях.
 Лечение. Пациенты выздоравливали без необратимых последствий. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают незначительное влияние на выведение зидовудина, в то время как выведение его основного метаболита, 3 -азидо-3 -дезокси-5 -O-α-D-глюкопирануронилтимидина усиливают. В случае передозировки следует наблюдать за состоянием пациента на наличие признаков токсичности и при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию.

Способ применения и дозы

 Внутрь.
 Зидовудин применяется:
 - в виде капсул для приема внутрь, содержащих по 100 мг этого ДВ;
 - в виде сиропа (декстроза) для приема внутрь, содержащего по 10 мг этого ДВ в 1 мл;
 - в виде раствора (вода для инъекций) для в/в вливания, содержащего по 10 мг этого ДВ в 1 мл.
 Взрослые. Лечение ВИЧ-1-инфекции.
 Пероральное дозирование.
 Рекомендуемая пероральная доза зидовудина составляет 300 мг два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными ЛС.
 В/в дозирование.
 Рекомендуемая в/в доза составляет 1 мг/кг с постоянной скоростью введения в течение 1 ч каждые 4 Пациентам следует вводить зидовудин в виде инъекций только до тех пор, пока не будет назначена пероральная терапия.
 Педиатрические пациенты (в возрасте от 4 нед до 18 лет).
 Медицинские работники должны уделять особое внимание точному расчету дозы зидовудина и инструкциям по дозированию, чтобы свести к минимуму риск ошибок дозирования этого ДВ.
 Врачи должны рассчитать соответствующую дозу зидовудина для каждого ребенка на основе массы тела (кг) и не должны превышать рекомендуемую дозу для взрослых.
 Перед назначением зидовудина в виде капсул детям следует оценить способность ребенка глотать капсулы. Если ребенок не может проглотить капсулу, следует назначить сироп зидовудина для приема внутрь.
 Рекомендуемая пероральная доза зидовудина для детей в возрасте от 4 нед до 18 лет и с массой тела не менее 4 кг представлена в таблице 4. Сироп зидовудина для приема внутрь следует применять для обеспечения точной дозировки, когда применение этого ДВ в виде капсул невозможно.
 Таблица 4.
 Рекомендуемая доза зидовудина для перорального применения у детей.
Масса тела, кг Общая суточная доза Режим дозирования и доза
Два раза в день Три раза в день
от 4 до <9 24 мг/кг/день 12 мг/кг 8 мг/кг
от ≥9 до <30 18 мг/кг/день 9 мг/кг 6 мг/кг
≥30 600 мг/день 300 мг 200 мг

 В качестве альтернативы дозировка зидовудина может основываться на площади поверхности тела (ППТ) для каждого ребенка. Рекомендуемая пероральная доза зидовудина составляет 480 мг/м2 в день в несколько приемов (240 мг/м2 два раза в день или 160 мг/м2 три раза в день). В некоторых случаях доза, рассчитанная в мг на кг, не будет такой же, как доза, рассчитанная по ППТ.
 Профилактика передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
 Ниже - рекомендуемый режим дозирования для беременных женщин (срок беременности более 14 нед) и новорожденных.
 Дозирование для матерей.
 По 100 мг зидовудина перорально 5 раз в день до начала родов. Во время родов и сразу после родов зидовудин следует вводить в/в в дозе 2 мг/кг в течение 1 ч с последующей непрерывной в/в инфузией в дозе 1 мг/кг в час до пережатия пуповины.
 Дозирование для новорожденных.
 Следует вводить дозу для новорожденных перорально в течение 12 ч после рождения и продолжать в течение 6 нед. Новорожденным, которые не могут получить пероральную дозу, можно вводить зидовудин в/в. таблицу 5 о рекомендациях по дозированию зидовудина.
 Таблица 5.
 Рекомендуемые дозы зидовудина для новорожденных.
Путь введения Общая суточная доза Доза и режим дозирования
Перорально 8 мг/кг/день 2 мг/кг каждые 6 ч
В/в 6 мг/кг/день 1,5 мг/кг инфузионно в течение 30 мин каждые 6 ч

 Используйте пипетку соответствующего размера с градуировкой 0,1 мл, чтобы обеспечить точную дозировку раствора для перорального применения у новорожденных.
 Пациенты с тяжелой анемией и/или нейтропенией.
 Выраженная анемия (концентрация в крови Hb менее 7,5 г/дл или ее снижение более чем на 25% от исходного уровня) и/или выраженная нейтропения (количество гранулоцитов менее 750 клеток/мм3 или снижение их числа более чем на 50% от исходного уровня) может потребовать прекращения применения ЛС до тех пор, пока не появятся явные признаки восстановления костного мозга ( см «Меры предосторожности»). У пациентов, которых развилась выраженная анемия, отмена применения зидовудина необязательно устраняет необходимость в переливании крови. Если восстановление костного мозга происходит после прекращения применения ЛС, возобновление его применения может быть целесообразным с использованием дополнительных мер, таких как применение эпоэтина альфа в рекомендуемых дозах, в зависимости от гематологических показателей, таких как уровень эритропоэтина в сыворотке, и переносимости пациентом.
 Пациенты с почечной недостаточностью.
 У пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, или с сl креатинина по Кокрофту-Голту менее 15 мл/мин, рекомендуемая пероральная доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 В/в режим дозирования, эквивалентный пероральному введению 100 мг каждые 6-8 составляет примерно 1 мг/кг каждые 6-8 ч ( см «Фармакология», Особые группы пациентов).
 Пациенты с печеночной недостаточностью.
 Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы зидовудина у пациентов с нарушением функции или циррозом печени.Рекомендуется частый мониторинг гематологической токсичности ( см «Фармакология», Особые группы пациентов).

Меры предосторожности применения

 Гематологическая токсичность/супрессия костного мозга (подавление костномозгового кровообращения).
 Зидовудин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга, о чем свидетельствует число гранулоцитов в крови менее 1000 клеток/мм3 или Hb менее 9,5 г/дл. Гематологическая токсичность, по-видимому, связана с резервом костного мозга до лечения, а также с дозой и продолжительностью терапии. У пациентов с прогрессирующим симптоматическим заболеванием ВИЧ-1 анемия и нейтропения были наиболее значительными наблюдаемыми нежелательными явлениями. У пациентов с гематологической токсичностью снижение уровня Hb может произойти уже через 2-4 нед, а нейтропения обычно возникает через 6-8 нед. Имеются сообщения о панцитопении, связанной с применением зидовудина, которая в большинстве случаев была обратимой после отмены этого ДВ. Однако во многих случаях во время лечения зидовудином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС возникала значительная анемия, требующая коррекции дозы, отмены зидовуина и/или переливания крови.
 Настоятельно рекомендуется проводить часто анализ крови для выявления тяжелой анемии или нейтропении у пациентов с плохим резервом костного мозга, особенно у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-1, получающих лечение зидовудином. Для ВИЧ-инфицированных лиц и пациентов с бессимптомным или ранним заболеванием ВИЧ-1 рекомендуются периодически исследовать кровь. Если развивается анемия или нейтропения, может потребоваться прерывание терапии зидовудином ( см «Способ применения и дозы»).
 Миопатия.
 Миопатия и миозит с патологическими изменениями, сходными с таковыми при ВИЧ-1, связаны с длительным применением зидовудина.
 Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
 При применении аналогов нуклеозидов, включая зидовудин, сообщалось о лактат-ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в тч с летальным исходом. Большинство этих случаев наблюдались у женщин. Женский пол и ожирение могут быть факторами риска развития лактат-ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом у пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов. Лечение зидовудином следует приостановить у любого пациента при наличии клинических и/или лабораторных показателей, свидетельствующих о лактат-ацидозе и/или выраженной гепатотоксичности, которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз.
 Применение зидовудина в схемах терапии на основе интерферона и рибавирина у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС.
 Исследования in vitro >in vitro показали, что рибавирин может уменьшать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, таких как зидовудин. Хотя признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия (например, потеря вирусологического подавления ВИЧ-1/ВГС) не наблюдалось при одновременном применении рибавирина с зидовудином у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС ( см «Фармакология»), сообщалось об обострении анемии вследствие добавления к терапии рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в установленной комбинированной терапии ВИЧ-1/ВГС, особенно у пациентов с анемией, вызванной в анамнезе зидовудином.
 У пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/ВГС, получавших комбинированную антиретровирусную терапию для лечения ВИЧ-1 и интерферон льфа с рибавирином или без него, наблюдались случаи декомпенсации функции печени (некоторые со смертельным исходом). Пациенты, получающие интерферон альфа с рибавирином или без него и зидовудин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет связанных с лечением токсических эффектов, особенно печеночной декомпенсации, нейтропении и анемии.
 Прекращение применения зидовудина следует рассматривать как целесообразное с медицинской точки зрения. Снижение дозы или отмена интерферона альфа, рибавирина или того и другого также следует рассмотреть, если наблюдается усиления клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, по шкале Чайлд-Пью выше 6 баллов). полную информацию о назначении интерферона и рибавирина.
 Синдром восстановления иммунитета.
 Сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая зидовудин. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом иммунной системы может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмоцистная пневмония Pneumocystis jirovecii или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.
 Сообщалось также, что аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают на фоне восстановления иммунитета; однако время до начала заболевания более вариабельно и болезнь может развиться через много месяцев после начала лечения.
 Липоатрофия.
 Лечение зидовудином было связано с потерей подкожного жира. Частота и тяжесть липоатрофии связаны с кумулятивным воздействием. Эта потеря жира, которая наиболее заметна на лице, конечностях и ягодицах, может быть лишь частично обратимой, и улучшение состояния пациента может занять от нескольких месяцев до нескольких лет после перехода на режим лечения, не содержащий зидовудин. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие признаков липоатрофии во время терапии зидовудином и другими ЛС, содержащими зидовудин, и, если возможно, терапию следует перевести на альтернативный режим при подозрении на липоатрофию.
 Особые группы пациентов.
 Применение в педиатрии.
 Зидовудин изучали у детей, инфицированных ВИЧ-1, в возрасте не менее 6 нед, у которых были симптомы, связанные с ВИЧ-1, или отсутствовали симптомы, сопровождающиеся аномальными лабораторными показателями, указывающими на значительную иммуносупрессию, связанную с ВИЧ-1. Зидовудин также изучался у новорожденных, подвергшихся перинатальному воздействию ВИЧ-1 ( см «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Фармакология»).
 Применение в гериатрии.
 Клинические исследования зидовудина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от таковых у более молодых субъектов. Другие сообщения о клинических исследованиях не выявили различий в реакции между пожилыми и более молодыми пациентами. В общем, выбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию.
 Почечная недостаточность.
 Зидовудин и его глюкуронидный метаболит (образующийся в печени) выводятся из организма преимущественно почками. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) рекомендуется снижение дозы ( см «Способ применения и дозы», «Фармакология»).
 Печеночная недостаточность.
 Зидовудин в основном элиминирует путем метаболизма в печени, а концентрации зидовудина, по-видимому, повышаются у пациентов с нарушением функции печени, что может увеличить риск развития гематологической токсичности. Рекомендуется частый мониторинг состояния пациента для выявления развития гематологической токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать коррекцию дозы зидовудина у пациентов с нарушением функции печени или циррозом печени ( см «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Список литературы

 RxList.com, 2022.

Аналоги по действию

Входит в состав

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Доступно только при использовании PRO аккаунта
Модератор контента: Васин А.С.