Ламивудин + Фосфазид

• Ламивудин
• Фосфазид

Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях

 Lamivudinum + Phosphazidum ( Lamivudini + Phosphazidi).

• B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

 Противовирусное, ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ.

 Комбинация ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - модифицированного аналога природного нуклеозида тимидина (фосфазид) и синергиста фосфазида в отношении угнетения репликации ВИЧ.

 Фармакодинамика.
 Фосфазид и ламивудин, проникнув в инфицированную клетку, последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 -трифосфатов (ТФ) - азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ, которые являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц. Азидотимидина-ТФ и ламивудина-ТФ обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
 Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.
 In vitro ламивудин показывает слабую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом ламивудин обладает широким терапевтическим индексом. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который тесно связан с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Штаммы ВИЧ-1 с мутациями M184V могут появляться как in vitro >in vitro, так и в организме ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. Штаммы вируса с M184-мутацией демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и показывают меньшую репликативную активность in vitro >in vitro.
 Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы ВИЧ приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к ЛС группы НИОТ. Резистентность к аналогам тимидина (таким как фосфазид) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением по крайней мере четырех или шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.
 Два вида мутации приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151-й позициях обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае - в Т698-мутации с вставкой шести пар азотистых оснований в данной позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к НИОТ. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
 В клинических исследованиях применение комбинации ламивудин + фосфазид приводило к снижению ВИЧ-1-нагрузки и увеличению содержания клеток сD4+. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудин + фосфазид или комбинации ламивудина и фосфазидсодержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусные ЛС, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

 Всасывание.
 Фосфазид и ламивудин хорошо всасываются из ЖКТ. У взрослых биодоступность ламивудина после приема внутрь составляет 80-85%, фосфазида - 20%, а относительная биодоступность фосфазида (относительно зидовудина) - 83,7%.
 После приема внутрь maxC_max фосфазида и ламивудина в плазме крови отмечается через 4-5 и 0,25-2 ч и составляет 19-22 и 1,3-1,8 мкг/мл соответственно.
 Распределение.
 Фосфазид проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости в концентрации, составляющей 15-64% исходной дозы. Активное вещество хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери.
 Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Установлено, что ламивудин проникает в ЦНС и спинномозговую жидкость.
 Метаболизм.
 Метаболизм фосфазида происходит в печени с образованием 5 -глюкуронида. 5 -глюкуронид является основным метаболитом в плазме и моче.
 Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови.
 Выведение.
 Метаболит фосфазида (5 -глюкуронид) выводится из организма почками с мочой.
 T₁/2 фосфазида из организма составляет 3-4.
 T₁/2 ламивудина составляет 5-7 Ламивудин выводится из организма преимущественно почками, а также посредством метаболизма в печени. Системный клиренс ламивудина в среднем составляет 0,32 л/кг/ Активная форма (ламивудина трифосфат) имеет более длительный 1/2T₁/2 из клеток (16-19 ч) по сравнению с выводом его из плазмы крови (5-7 ч).
 Особые группы пациентов.
 Пожилой возраст. Данные по фармакокинетике фосфазида и ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
 Нарушение функции почек. Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с сl креатинина <50 мл/мин.
 Нарушение функции печени. Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию фосфазида. Коррекция дозы требуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

 Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

 Выраженная тошнота, рвота, анемия (концентрация Hb ниже 50 г/л); повышение активности трансаминаз (более чем в 5 раз относительно ВГН); гиперкреатининемия; нейтропения (ниже 0,5×10⁹/л); тромбоцитопения (менее 25×10⁹/л); пожилой возраст.

 Комбинация ламивудин + фосфазид может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из ее компонентов.
 Исследования лекарственных взаимодействий ламивудина были проведены только с участием взрослых пациентов. Метаболическое взаимодействие ламивудина с другими ЛС маловероятно в связи с его незначительным метаболизмом, ограниченным связыванием с белками плазмы крови и практически полным выведением через почки в неизмененном виде.
 Фосфазид тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы крови, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. ЛС с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм фосфазида.
 Ламивудин.
 Одновременное применение ко-тримоксазола (160 + 800 мг) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено присутствием триметоприма в ко-тримоксазоле; наличие сульфаметоксазола не оказывает влияния. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику ко-тримоксазола. В случае, когда одновременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза.
 Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина в составе комбинации ламивудин + фосфазид с другими одновременно применяемыми ЛС, в особенности для которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм). Другие действующие вещества (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно.
 При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение С_mах зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
 Комбинацию ламивудин + фосфазид не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи со сходством ламивудина с данными ЛС. Кроме того, эту комбинацию не следует применять с любыми другими ЛС, содержащими ламивудин.
 In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременное применение комбинации ламивудин + фосфазид и кладрибина не рекомендовано.
 Изоферменты сYP3A не вовлечены в метаболизм ламивудина, поэтому взаимодействие с ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами (например, ингибиторы протеазы), маловероятно.
 Фосфазид.
 Комбинация ламивудин + фосфазид может применяться в сочетании с другими антиретровирусными ЛС в комбинированных схемах лечения, однако совместное применение с зидовудином, ставудином приводит к взаимному понижению активности в отношении ВИЧ.
 Совместное применение с ламивудином, альфа-интерфероном, диданозином, фоскарнетом натрия приводит к взаимному повышению активности в отношении ВИЧ.
 Совместное применение с доксорубицином, альфа-интерфероном, амфотерицином В, ко-тримоксазолом, винбластином, винкристином, ганцикловиром, дапсоном, сульфадиазином и другими сульфаниламидами может приводить к взаимному усилению миелотоксичности, поэтому требуется дополнительный контроль концентрации Hb и гранулоцитов.

 Сведений о случаях передозировки комбинации ламивудин + фосфазид нет. Не выявлено специфических симптомов при острой передозировке фосфазида и ламивудина кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочные действия».
 Лечение. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось. В случае интоксикации фосфазидом гемодиализ и перитонеальный диализ существенно усиливают выведение глюкуронового метаболита фосфазида.

 Внутрь, перед едой, независимо от приема пищи.

 При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять фосфазид и ламивудин по отдельности и руководствоваться информацией по применению этих ЛС.
 Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других ЛС без назначения врача.
 Пациенты должны быть проинформированы о том, что лечение антиретровирусными ЛС, такими как комбинация ламивудин + фосфазид, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
 Несмотря на применение комбинации ламивудин + фосфазид или любого другого антиретровирусного ЛС, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции (пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями).
 Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии комбинации ламивудин + фосфазид с другими ЛС при их сопутствующем применении.
 Фосфазид - малотоксичное вещество. Его токсичность в 5-6 раз ниже, чем зидовудина. Оценивая переносимость комбинации ламивудин + фосфазид, следует учитывать, что побочные действия и другие симптомы и синдромы могут быть проявлениями не только терапии, но и самой ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний.
 Нерегулярность применения комбинации ламивудин + фосфазид (нарушение схемы лечения) может привести к развитию резистентности (устойчивости) ретровируса, что повлечет за собой снижение эффективности проводимой терапии и необходимости замены ЛС.
 Нарушение функции почек.
 У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения его клиренса, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы.
 Панкреатит.
 У пациентов, получавших ламивудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием ЛС или является следствием основного заболевания - ВИЧ-инфекции. Лечение комбинацией ламивудин + фосфазид необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров), до исключения диагноза панкреатит.
 Лактат-ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом.
 Имеются сообщения о развитии лактат-ацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в тч с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных ЛС или в комбинации, включающей ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин.
 Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактат-ацидоза, включают общую слабость, анорексию, стремительную необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения ЖКТ (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и тахипноэ), неврологические симптомы (включая моторную слабость).
 Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Лактат-ацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных ЛС и употребление алкоголя).
 Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия.
 Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подверженных воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (повышение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.
 Представленные данные не влияют на текущие Национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
 Синдром восстановления иммунитета.
 У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и при необходимости лечения.
 Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.
 Заболевания печени.
 Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных ЛС.
 Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены комбинации ламивудин + фосфазид у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует рассмотреть возможность периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.
 У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.
 Остеонекроз.
 Несмотря на то что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая применение ГКС, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную терапию. Необходима консультация врача, если пациент испытывает боли и скованность в суставах или трудности при движении.
 Тройная нуклеозидная терапия.
 Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при применении ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме 1 раз в сутки.
 Масса тела и обмен веществ.
 Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы в крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы в крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не проводилось специального изучения влияния фосфазида и ламивудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих ЛС свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов фосфазида и ламивудина.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018-2019.

• — Фосфаладин (2 фирмы)