Энтекавир

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства || Нуклеотиды ингибиторы обратной транскриптазы

 Entecavirum ( Entecaviri).

 2-Амино-9-[(1S,3R,4S)-4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метилиденциклопентил]-6,9-дигидро-3H-пурин-6-он.

• B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом
• B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента

 142217-69-4.

 Ингибирующее обратную транскриптазу вируса гепатита в, противовирусное.

 Энтекавир - аналог нуклеозида гуанозина с селективной активностью против вируса гепатита В (ВГВ). Порошок от белого до почти белого цвета; слабо растворим в воде (2,4 мг/мл), pH насыщенного раствора в воде составляет 7,9 при (25±0,5) °C. Молекулярная масса 295,3.

 Механизм действия.
 Энтекавир. Противовирусное ЛС против ВГВ ( см Микробиология).
 Микробиология.
 Механизм действия.
 Энтекавир, аналог дезоксигуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против обратной транскриптазы ВГВ (rt), эффективно фосфорилируется до формы активного трифосфата, имеющей внутриклеточный Т₁/2 15 Конкурируя с естественным субстратом деоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат функционально ингибирует все три активности обратной транскриптазы ВГВ: (1) прайминг обратной транскриптазы ВГВ, (2) обратную транскрипцию негативной нити прегеномной матричной РНК и (3) синтез позитивной нити ДНК ВГВ. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ и митохондриальной ДНК-полимеразы γ со значениями K_i от 18 до >160 мкМ.
 Противовирусная активность.
 Энтекавир ингибировал синтез ДНК ВГВ (снижение на 50%, EC₅₀, полумаксимальная эффективная концентрация) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана значения ЕС₅₀ для энтекавира против ламивудинрезистентного ВГВ (rtL180M, rtM204V) составляла 0,026 мкМ (диапазон 0,010-0,059 мкМ).
 Совместное применение нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с энтекавиром вряд ли уменьшит противовирусную эффективность энтекавира против ВГВ или любого из этих ЛС против ВИЧ. В анализах комбинации ВГВ в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-ВГВ активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир не был антагонистом по отношению к активности этих шести НИОТ против ВИЧ в культуре клеток или эмтрицитабину в концентрациях, превышающих maxC_max энтекавира в 100 раз при дозе 1 мг.
 Противовирусная активность против ВИЧ.
 Всесторонний анализ ингибирующей активности энтекавира против линейки лабораторных и клинических изолятов ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) с использованием различных клеток и условий анализа показал значения ЕС₅₀ в диапазоне от 0,026 до >10 мкМ; более низкие значения EC₅₀ наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбран для замещения M184I обратной транскриптазы ВИЧ в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее действие при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену M184V, показали снижение чувствительности к энтекавиру.
 Резистентность.
 В культуре клеток.
 В анализах на культуре клеток для штаммов, резистентных к ламивудину, наблюдалось 8-30-кратное снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Дальнейшее снижение (>70 раз) фенотипической чувствительности к энтекавиру требовало наличия аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL180M вместе с дополнительными заменами в остатках rtT184, rtS202 или rtM250, или комбинации этих замен с или без rtI169 замены в rt ВГВ. Резистентные к ламивудину штаммы, несущие rtL180M плюс rtM204V в сочетании с аминокислотной заменой rtA181C, приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в 16-122 раза.
 Клинические исследования.
 Пациенты, не принимавшие нуклеозидные ингибиторы.
 Генотипические оценки были выполнены на поддающихся оценке образцах (>300 копий/мл ДНК ВГВ сыворотки) от 562 пациентов, принимавших энтекавир в течение периода до 96 нед в исследованиях без использования нуклеозидных ингибиторов (AI463022, AI463027 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед свидетельства появления аминокислотной замены rtS202G с заменами rtL180M и rtM204V были обнаружены в ВГВ 2 пациентов (2/562 <1%), и у 1 из них наблюдался вирусологический возврат (увеличение на ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки).
 Кроме того, возникающие аминокислотные замены в rtM204I/V и rtL80I, rtV173L или rtL180M, которые приводили к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру в отсутствие изменений rtT184, rtS202 или rtM250, были обнаружены в ВГВ 3 пациентов (3/562 <1%), у которых наблюдался вирусологический возврат. Среди пациентов, которые продолжали лечение свыше 48 нед, 75% (202/269) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).
 HBeAg-положительным (n=243) и HBeAg-отрицательным (n=39) пациентам, ранее не получавшим лечения, которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96 нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром в пролонгированном исследовании. Полный ответ у HBeAg-положительных пациентов был <0,7 МЕq/мл (приблизительно 7-10⁵ копий/мл) сывороточной ДНК ВГВ и убыль HBeAg, а для HBeAg-отрицательных - <0,7 МЕq/мл ДНК ВГВ и нормализация АЛТ. Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих 282 пациентов 141 HBeAg-положительных и 8 HBeAg-отрицательных пациентов вошли в долгосрочное последующее пролонгированное исследование и были оценены на резистентность к энтекавиру. Из 149 пациентов, участвовавших в пролонгированном исследовании, у 88% (131/149), 92% (137/149) и 92% (137/149) был достигнут уровень сывороточной ДНК ВГВ <300 копий/мл к 144, 192 и 240-й нед (включая окончание дозирования) соответственно. Никаких новых замен, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру, не было выявлено при сравнении генотипов оцениваемых изолятов с их соответствующими исходными изолятами. Кумулятивная вероятность развития замен rtT184, rtS202 или rtM250, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру (в присутствии замен rtL180M и rtM204V), на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 0,2; 0,5; 1,2; 1,2; и 1,2% соответственно.
 Ламивудинрезистентные пациенты.
 Генотипические оценки проводились на поддающихся оценке образцах от 190 пациентов, получавших энтекавир в течение до 96 нед в исследованиях ламивудинрезистентного ВГВ (AI463026, AI463014, AI463015 и пролонгированное исследование AI463901). К 96-й нед ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены в rtT184, rtS202 или rtM250, с изменениями rtI169 или без них, в присутствии аминокислотных замен rtM204I/V с или без rtL80V, rtV173L/M или rtL180M были обнаружены в ВГВ 22 пациентов (22/190=12%), из них у 16 был вирусологический возврат (увеличение ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки), у 4 никогда не было отмечено супрессии <300 копий/мл. ВГВ от 4 этих пациентов имели замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, на исходном уровне, и были приобретены дальнейшие изменения при лечении энтекавиром. В дополнение к 22 пациентам, у 3 пациентов наблюдался вирусологический возврат с появлением rtM204I/V и rtL80V, rtV173L/M или rtL180M. Для изолятов от пациентов, у которых наблюдался вирусологический возврат с появлением замен, связанных с резистентностью (n=19), медиана значений EC₅₀ энтекавира изменялась по сравнению с референсным значением в 19 раз на исходном уровне и в 106 раз во время вирусологического возврата. Из пациентов, которые продолжили лечение после 48 нед, 40% (31/77) имели ДНК ВГВ <300 копий/мл в конце дозирования (до 96 нед).
 Ламивудинрезистентным пациентам (n=157), которые не смогли достичь определенного в исследовании полного ответа к 96-й нед, было предложено продолжить лечение энтекавиром. Пациенты получали энтекавир по 1 мг 1 раз в день в течение дополнительных 144 нед. Из этих пациентов 80 пациентов приняли участие в долгосрочном исследовании с последующим наблюдением и были оценены на резистентность к энтекавиру. К 144, 192 и 240-й нед (включая конец приема), 34% (27/80), 35% (28/80) и 36% (29/80) соответственно достигли уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл. Кумулятивная вероятность развития замен, связанных с резистентностью к энтекавиру rtT184, rtS202 или rtM250 (в присутствии rtM204I/V с заменами rtL180M или без них) на 48, 96, 144, 192 и 240-й нед составила 6,2; 15; 36,3; 46,6 и 51,5% соответственно. В ВГВ 6 пациентов развились аминокислотные замены rtA181C/G/S/T при приеме энтекавира, и из них у 4 возникли замены, связанные с резистентностью к энтекавиру, в rtT184, rtS202 или rtM250, и у 1 была замена rtT184S на исходном уровне. Из 7 пациентов, у которых ВГВ имел замену rtA181 на исходном уровне, у 2 были также замены rtT184, rtS202 или rtM250 на исходном уровне, а еще у 2 они развились во время лечения энтекавиром.
 В ходе комплексного анализа данных о резистентности к энтекавиру из 17 клинических испытаний фазы 2 и 3 возникшая замена rtA181C, ассоциированная с резистентностью к энтекавиру, была обнаружена у 5 из 1461 (0,3%) пациента во время лечения энтекавиром. Эта замена была обнаружена только в присутствии замен, ассоциированных с резистентностью к ламивудину, rtL180M плюс rtM204V.
 Перекрестная резистентность.
 Среди аналогов нуклеозидных ингибиторов ВГВ наблюдалась перекрестная резистентность. В анализах на клеточных культурах энтекавир имел в 8-30 раз меньшее ингибирование синтеза ДНК ВГВ для ВГВ, содержащего ламивудин- и телбивудинассоциированные с резистентностью замены rtM204I/V с или без rtL180M, чем для ВГВ дикого типа. Замены rtM204I/V с rtL80I/V, rtV173L или rtL180M или без них, которые ассоциированы с резистентностью к ламивудину и телбивудину, также вызывают снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Эффективность энтекавира против ВГВ с заменами, ассоциированными с резистентностью к адефовиру, не была установлена в клинических испытаниях. Изоляты ВГВ от пациентов, резистентных к ламивудину, с неудачей при терапии энтекавиром, были чувствительны в культуре клеток к адефовиру, но оставались резистентными к ламивудину. Геномы рекомбинантных изолятов ВГВ, кодирующие замены, ассоциированные с резистентностью к адефовиру как rtA181V, так и rtN236T, имели 1,1- или 0,3-кратные сдвиги соответственно в чувствительности к энтекавиру в культуре клеток.

 Фармакокинетику однократной и многократных доз энтекавира оценивали у здоровых людей и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В.
 Абсорбция.
 После приема внутрь у здоровых людей maxC_max энтекавира в плазме наблюдались между 0,5 и 1,5 После многократного ежедневного приема в диапазоне доз от 0,1 до 1 мг ssC_ss и AUC в равновесном состоянии увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигается после 6-10 дней ежедневного приема 1 раз в день с примерно 2-кратной кумуляцией. При приеме пероральной дозы 0,5 мг maxC_max в плазме в равновесном состоянии составляла 4,2 нг/мл, а с_min - 0,3 нг/мл. При приеме пероральной дозы 1 мг maxC_max составляла 8,2 нг/мл, а с_min - 0,5 нг/мл.
 У здоровых людей биодоступность таблеток составляла 100% относительно перорального раствора. Пероральный раствор и таблетки могут использоваться как взаимозаменяемые.
 Влияние пищи на пероральную абсорбцию. Прием внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к задержке всасывания (1-1,5 ч при приеме с пищей vs 0,75 ч при приеме натощак), снижению С_max на 44-46% и снижению AUC на 18-20%.
 Распределение.
 Основываясь на фармакокинетическом профиле энтекавира после перорального приема, оцениваемый кажущийся dV_d превышает общий объем воды в организме, что позволяет предположить, что энтекавир экстенсивно распределяется в ткани. Связывание энтекавира с белками сыворотки человека in vitro >in vitro составляет примерно 13%.
 Метаболизм и выведение.
 После введения меченного ^14C-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты II фазы (конъюгаты глюкуронида и сульфата) наблюдались в незначительном количестве. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментной системы цитохрома P450 ( см «Взаимодействие»).
 После достижения maxC_max концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально с конечным 1/2T₁/2 примерно 128-149 Наблюдаемый индекс кумуляции ЛС примерно 2 при ежедневном приеме 1 раз в день, что предполагает эффективный 1/2T₁/2 примерно 24.
 Энтекавир выводится преимущественно почками, в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется от 62 до 73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о КФ и канальцевой секреции энтекавира ( см «Взаимодействие»).
 Особые группы пациентов.
 Пол. Существенных гендерных различий фармакокинетики энтекавира нет.
 Раса. Существенных расовых различий фармакокинетики энтекавира нет.
 Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали после приема однократной пероральной дозы 1 мг здоровыми молодыми и пожилыми добровольцами. AUC энтекавира была на 29,3% больше у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми. Различия в экспозиции у пожилых и молодых людей, скорее всего, были связаны с различиями в функции почек. Корректировка дозы энтекавира должна основываться предпочтительнее на функции почек пациента, а не на возрасте.
 Применение в педиатрии. Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии была оценена у HBeAg-положительных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до менее 18 лет с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы и получавших ламивудин. Результаты представлены в таблице 1. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, была сходна с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших дозы 0,5 мг 1 раз в день. Экспозиция энтекавира у пациентов, принимавших ламивудин, была такой же, как у взрослых, получавших 1 мг один раз в день.
 Таблица 1.
 Фармакокинетические параметры у педиатрических пациентов.

Фармакокинетический параметр	Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидный ингибитор1 (n=24)	Пациенты, принимавшие ламивудин2(n=19)
сmax (нг/мл) (CV%)	6,31 (30)	14,48 (31)
AUC0-24 (нг·ч/мл) (CV%)	18,33 (27)	38,58 (26)
сmin (нг/мл) (CV%)	0,28 (22)	0,47 (23)

 ¹ Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,015 мг/кг до максимальной 0,5 мг.
 ² Пациенты получали 1 раз в день дозы от 0,030 мг/кг до максимальной 1 мг.
 Нарушение функции почек. Фармакокинетику энтекавира после однократного приема в дозе 1 мг изучали у пациентов (без хронической инфекции ВГВ) с выбранной степенью нарушения функции почек, включая пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Результаты показаны в таблице 2.
 Таблица 2.
 Фармакокинетические параметры у пациентов с выбранной степенью почечной функции.

	Группа почечной функции
Фармакокинетический параметр	Исходный клиренс креатинина, мл/мин				Тяжелая степень, лечение с помощью гемодиализа1 n=6	Тяжелая степень, лечение с помощью ПАПД, n=4
	Без нарушений >80, n=6	Легкая степень >50-≤80, n=6	Умеренная степень 30-50, n=6	Тяжелая степень <30, n=6
сmax, нг/мл (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
AUC0-t, нг·ч/мл (CV%)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
Почечный клиренс, мл/мин (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
сLT/F (кажущийся пероральный клиренс), мл/мин (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

 ¹ Дозирование сразу после гемодиализа.
 После приема однократной дозы энтекавира 1 мг за 2 ч до сеанса гемодиализа гемодиализ удалял приблизительно 13% дозы энтекавира в течение 4 ПАПД удалял примерно 0,3% дозы в течение 7 дней.
 Нарушение функции печени. Фармакокинетику энтекавира после приема однократной дозы 1 мг изучали у взрослых пациентов (без хронической инфекции ВГB) с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс в или с по классификации Чайлд-Туркотт-Пью (ЧТП). Фармакокинетика энтекавира была сходной у пациентов с нарушением функции печени и здоровых людей из контрольной группы; поэтому не рекомендуется корректировать дозу энтекавира у пациентов с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику энтекавира не изучали у детей с нарушением функции печени.
 Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности энтекавира у реципиентов с трансплантатом. В небольшом пилотном исследовании применения энтекавира у ВГВ-инфицированных реципиентов с трансплантатом печени, получавших стабильную дозу циклоспорина А (n=5) или такролимуса (n=4), экспозиция энтекавира была примерно в 2 раза выше, чем у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушение функции почек способствовало увеличению экспозиции энтекавира у этих пациентов. Возможность ФКВ энтекавира и циклоспорина А или такролимуса официально не оценивали ( см «Меры предосторожности»).
 Доклиническая токсикология.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности энтекавира при пероральном применении у мышей и крыс были проведены при экспозициях примерно до 42 раз (мыши) и 35 раз (крысы) выше по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В исследованиях на мышах и крысах энтекавир проявлял канцерогенное действие. Неизвестно, насколько предиктивными могут быть результаты исследований канцерогенности на грызунах для человека ( см «Побочные действия»).
 У мышей количество аденом легких увеличивалось у самцов и самок при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карцином легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитие комбинированных аденом и карцином легких увеличивалось у самцов мышей при экспозициях в 3 раза и у самок мышей при экспозициях в 40 раз выше таковых у человека. Развитию опухоли предшествовала пролиферация пневмоцитов в легких, чего не наблюдали у крыс, собак или обезьян при применении энтекавира, что подтверждает вывод о том, что опухоли легких у мышей могут быть видоспецифичным явлением. Частота гепатоцеллюлярных карцином была повышена у самцов, и комбинированные аденомы и карциномы печени также развивались чаще при экспозициях в 3 и 40 раз выше, чем таковые у человека. Частота карциномы легких как у самцов, так и у самок мышей увеличивалась при экспозициях в 42 раза выше, чем у человека. Развитие сосудистых опухолей у самок мышей (гемангиомы яичников и матки и гемангиосаркомы селезенки) увеличивалось при экспозициях в 40 раз больше, чем таковые у человека. У крыс развитие гепатоцеллюлярных аденом увеличивалось у самок при экспозициях в 24 раза больше, чем таковые у человека; частота комбинированных аденом и карцином также увеличивалась у самок при экспозициях в 24 раза больше таковых у человека. Глиомы головного мозга индуцировались как у самцов, так и у самок при экспозициях в 35 и 24 раза больше, чем таковые у человека. Фибромы кожи индуцировались у самок при экспозициях в 4 раза выше, чем таковые у человека.
 Мутагенность. Энтекавир был кластогенным при исследовании на культурах лимфоцитов человека. Энтекавир не проявлял мутагенности в тесте оценки обратных мутаций у бактерий (тест Эймса) с использованием штаммов S.typhimurium и E.coli в присутствии или в отсутствие метаболической активации, в тесте генных мутаций на клетках млекопитающих и в тесте на трансформацию клеток эмбриона сирийского хомячка. Энтекавир был также негативным в in vivo >in vivo микроядерном тесте и тесте репарации ДНК у крыс.
 Влияние на фертильность. В исследованиях репродуктивной токсикологии, в которых у животных применяли энтекавир в дозе до 30 мг/кг в течение до 4 нед, не было обнаружено каких-либо доказательств нарушения фертильности у самцов или самок крыс при системных экспозициях, превышающих более чем в 90 раз таковые у человека при наивысшей рекомендуемой дозе 1 мг/сут. В токсикологических исследованиях у грызунов и собак дегенерация семенных канальцев наблюдалась при экспозициях, в 35 или более раз превышающих таковые у человека. У обезьян изменений яичек не наблюдалось.
 Клинические исследования.
 Исследования у взрослых пациентов продолжительностью в 48 нед.
 Безопасность и эффективность энтекавира у взрослых были оценены в трех актив-контролируемых испытаниях фазы 3. Эти исследования включали 1633 пациента в возрасте 16 лет и старше с хронической инфекцией ВГB (HBsAg-позитивная сыворотка в течение не менее 6 мес), сопровождаемых доказательствами репликации вируса (обнаруживаемая ДНК ВГВ в сыворотке, измеренная с помощью гибридизации методом разветвленной ДНК или ПЦР-теста (polymerase chain reaction, PCR, полимеразная цепная реакция, ПЦР). Пациенты имели устойчиво повышенные уровни АЛТ, по крайней мере в 1,3 раза выше ВГН, и хроническое воспаление при биопсии печени, совместимое с диагнозом хронического вирусного гепатита. Безопасность и эффективность энтекавира были также оценены в исследовании 191 ВГВ-инфицированного пациента с декомпенсированным заболеванием печени и в исследовании 68 пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЧ.
 Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы, с компенсированным заболеванием печени.
 HBeAg-положительные. Исследование AI463022 представляло собой многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в день по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в день в течение минимум 52 нед у 709 (из 715 рандомизированных) пациентов, ранее не получавших ингибиторы нуклеозидов, с хронической инфекцией ВГB, компенсированным заболеванием печени и выявляемым HBeAg. Средний возраст пациентов составлял 35 лет, 75% были мужчинами, 57% - представителями азиатской расы, 40% - европеоидной и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов средний показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche сOBAS Amplicor PCR, составлял 9,66 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке - 143 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 89% пациентов.
 HBeAg-отрицательный (анти-HBe-положительный/ВГВ-ДНК-положительный). Исследование AI463027 - многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с ламивудином 100 мг 1 раз в сутки в течение минимум 52 нед у 638 (из 648 рандомизированных) пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, с HBeAg-отрицательной (HBeAb-положительной) хронической вирусной инфекцией гепатита В и компенсированным заболеванием печени. Средний возраст испытуемых составлял 44 года, 76% были мужчинами, 39% - представителями азиатской расы, 58% - европеоидной расы и 13% ранее получали интерферон альфа. Исходно у пациентов показатель Knodell Necroinflammatory Score составлял 7,8, уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью анализа Roche сOBAS Amplicor PCR, составлял 7,58 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке - 142 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 88% пациентов.
 В исследованиях AI463022 и AI463027 энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке эффективности - гистологическому улучшению, определяемому как снижение на 2 или более балла по Knodell Necroinflammatory Score без ухудшения по Knodell Fibrosis Score на 48-й нед, а также по вторичным показателям эффективности, измеряемым по снижению вирусной нагрузки и нормализации АЛТ. Гистологическое улучшение и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 3. Отдельные вирусологические, биохимические и серологические показатели результатов показаны в таблице 4.
 Таблица 3.
 Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед, у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027.

Параметр	Исследование AI463022 (HBeAg-позитивные)		Исследование AI463027 (HBeAg-негативные)
	Энтекавир 0,5 мг (n=314)1, %	Ламивудин 100 мг (n=314)1, %	Энтекавир 0,5 мг (n=296)1, %	Ламивудин 100 мг (n=287)1, %
Гистологическое улучшение (Knodell Scores)
Улучшение2	72	62	70	61
Без улучшения	21	24	19	26
Ishak Fibrosis Score
Улучшение3	39	35	36	38
Без изменения	46	40	41	34
Ухудшение3	8	10	12	15
Отсутствующая на 48-й нед биопсия	7	14	10	13

 ¹ Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).
 ² Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.
 ³ По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.
 Таблица 4.
 Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, не принимавших нуклеозидные ингибиторы, в исследованиях AI463022 и AI463027.

Параметр	Исследование AI463022 (HBeAg-позитивные)		Исследование AI463027 (HBeAg-негативные)
	Энтекавир 0,5 мг (n=354), %	Ламивудин 100 мг (n=355), %	Энтекавир 0,5 мг (n=325), %	Ламивудин 100 мг (n=313), %
ДНК ВГВ1
Пропорция не определяется (<300 копий/мл)	67	36	90	72
Среднее изменение от исходного уровня (log10 копий/мл)	−6,86	−5,39	−5,04	−4,53
Нормализация АЛТ (≤1 ВГН)	68	60	78	71
Сероконверсия HBeAg	21	18	NA	NA

 ¹ Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
 Гистологическое улучшение не зависело от исходного уровня ДНК ВГВ или АЛТ.
 Резистентные к ламивудину пациенты с компенсированным заболеванием печени.
 Исследование AI463026 было многонациональным рандомизированным двойным слепым исследованием энтекавира с участием 286 (из 293 рандомизированных) пациентов с резистентной к ламивудину хронической вирусной инфекцией гепатита в и компенсированным заболеванием печени. Пациенты, получавшие ламивудин при включении в исследование, либо переходили на прием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день (не было ни периода вымывания, ни частичного перекрытия), либо продолжали принимать ламивудин в дозе 100 мг в течение как минимум 52 нед. Средний возраст пациентов составлял 39 лет, 76% были мужчинами, 37% - представителями азиатской расы, 62% - европеоидной и 52% ранее получали интерферон альфа. Медиана продолжительности предшествующей терапии ламивудином составляла 2,7 года, и 85% имели мутацию резистентности к ламивудину на исходном уровне при исследовании с помощью анализа олигонуклеотидными зондами. На исходном уровне средний показатель по Knodell Necroinflammatory Score составлял 6,5, средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке, измеренный с помощью Roche сOBAS Amplicor PCR assay, составлял 9,36 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ в сыворотке - 128 Ед/л. Парные адекватные образцы биопсии печени были доступны у 87% пациентов.
 Энтекавир превосходил ламивудин по первичной конечной точке гистологического улучшения (с использованием Knodell Score на 48-й нед). Эти результаты и изменение показателя Ishak Fibrosis Score показаны в таблице 5. В таблице 6 показаны отдельные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки.
 Таблица 5.
 Гистологическое улучшение и изменение по Ishak Fibrosis Score на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026.

Параметр	Энтекавир 1 мг (n=124)1, %	Ламивудин 100 мг (n=116)1, %
Гистологическое улучшение (Knodell Scores)
Улучшение2	55	28
Без улучшения	34	57
Ishak Fibrosis Score
Улучшение3	34	16
Без улучшения	44	42
Ухудшение3	11	26
Отсутствующая на 48-й нед биопсия	11	16

 ¹ Пациенты с поддающейся оценке гистологией на исходном уровне (исходный показатель по Knodell Necroinflammatory Score ≥2).
 ² Снижение на ≥2 балла по Knodell Necroinflammatory Score по сравнению с исходным уровнем без ухудшения по Knodell Fibrosis Score.
 ³ По Ishak Fibrosis Score улучшение = снижение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем и ухудшение = увеличение на ≥1 балл по сравнению с исходным уровнем.
 Таблица 6.
 Выбранные вирусологические, биохимические и серологические конечные точки на 48-й нед у пациентов, резистентных к ламивудину, в исследовании AI463026.

Параметр	Энтекавир 1 мг (n=141), %	Ламивудин 100 мг (n=145), %
ДНК ВГВ1
Пропорция не определяется (<300 копий/мл)	19	1
Среднее изменение от исходного уровня (log10 копий/мл)	−5,11	−0,48
Нормализация АЛТ (≤1 ВГН)	61	15
Сероконверсия HBeAg	8	3

 ¹ Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
 Гистологическое улучшение не зависело от исходного уровня ДНК ВГВ или АЛТ.
 Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.
 Исследование AI463048 было рандомизированным открытым исследованием энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день у 191 (из 195 рандомизированных) взрослых пациентов с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией ВГВ и доказательствами декомпенсации функции печени, определяемой как оценка по шкале ЧТП 7 или выше. Пациенты либо не получали лечения против ВГВ, либо ранее лечились преимущественно ламивудином или интерфероном альфа.
 В исследовании AI463048 100 пациентов были рандомизированы для лечения энтекавиром и 91 пациент - для лечения адефовира дипивоксилом. Два пациента, рандомизированных для лечения адефовира дипивоксилом, фактически получали лечение энтекавиром на протяжении всего исследования. Средний возраст испытуемых составлял 52 года, 74% были мужчинами, 54% - представителями азиатской расы, 33% - европеоидной и 5% - негроидной/афроамериканцы. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 7,83 log₁₀ копий/мл, а средний уровень АЛТ - 100 Ед/л; 54% пациентов были HBeAg-положительными; 35% имели генотипические признаки резистентности к ламивудину. Исходный средний балл ЧТП составлял 8,6. Результаты для выбранных конечных точек исследования на 48-й нед показаны в таблице 7.
 Таблица 7.
 Выбранные конечные точки на 48-й нед, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени, исследование AI463048.

Параметр	Энтекавир 1 мг (n=100)1	Адефовира пивоксил 10 мг (n=91)1
ДНК ВГВ2
Пропорция не определяется (<300 копий/мл)	57%	20%
Стабильный или улучшенный показатель шкалы ЧТП3	61%	67%
Потеря HBsAg	5%	0%
Нормализация АЛТ (≤1 ВГН)4	49/78 (63%)	33/71 (46%)

 ¹ Конечные точки были проанализированы с использованием метода согласно назначенному лечению (ITT), леченные пациенты согласно рандомизации.
 ² Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
 ³ Определяется как уменьшение или отсутствие изменений по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале ЧТП.
 ⁴ Значение - это пациенты с отклонениями от нормы на исходном уровне.
 Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ.
 Исследование AI463038 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием энтекавира в сравнении с плацебо с участием 68 пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, у которых возник рецидив виремии ВГВ при проведении ламивудинсодержащей высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Пациенты продолжали получать схему ВААРТ, содержащую ламивудин (доза ламивудина 300 мг/сут), и им был назначен дополнительно либо энтекавир 1 мг 1 раз в сутки (51 пациент), либо плацебо (17 пациентов) в течение 24 нед с последующей открытой фазой в течение дополнительных 24 нед, где все испытуемые получали энтекавир. Исходно у пациентов средний уровень ДНК ВГВ в сыворотке по данным ПЦР составлял 9,13 log₁₀ копий/мл. Девяносто девять процентов пациентов были HBeAg-положительными на исходном уровне, со средним исходным уровнем АЛТ 71,5 Ед/л. Медиана РНК ВИЧ оставалась неизменной на уровне примерно 2 log₁₀ копий/мл в течение 24 нед слепой терапии. Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед показаны в таблице 8. Данных о пациентах с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, не получавших ранее терапии ламивудином, нет. Энтекавир не оценивали у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, которые не получали одновременно эффективного лечения ВИЧ ( см «Меры предосторожности»).
 Таблица 8.
 Вирусологические и биохимические конечные точки на 24-й нед, исследование AI463038.

Параметр	Энтекавир 1 мг (n=51)1	Плацебо (n=17)1
ДНК ВГВ2
Пропорция не определяется (<300 копий/мл)	6%	0
Среднее изменение от исходного уровня (log10 копий/мл)	−3,65	+0,11
Нормализация АЛТ (≤1 ВГН)	34%3	8%3

 ¹ Все пациенты также получали схему ВААРТ, содержащую ламивудин.
 ² Roche сOBAS Amplicor PCR assay (нижний предел количественного определения = 300 копий/мл).
 ³ Процент пациентов с аномальным уровнем АЛТ (>1±ВГН) на исходном уровне, которые достигли нормализации АЛТ (n=35 для энтекавира и n=12 для плацебо).
 Для пациентов, которым первоначально был назначен энтекавир, в конце открытой фазы (48-я нед) 8% пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР, среднее изменение от исходного уровня ДНК ВГВ по данным ПЦР составило −4,2 log₁₀ копий/мл, и у 37% пациентов с аномальным уровнем АЛТ на исходном уровне уровень АЛТ нормализовался (≤1 ВГН).
 Исследования у взрослых пациентов продолжительностью более 48 нед.
 Оптимальная продолжительность терапии энтекавиром неизвестна. Согласно установленным протоколом критериям клинических испытаний фазы 3, пациенты прекращали лечение энтекавиром или ламивудином через 52 нед в соответствии с определением ответа, основанным на вирусологической супрессии ВГВ (<0,7 МЕq/мл по анализу bДНК) и потере HBeAg (у HBeAg-положительных пациентов) или АЛТ <1,25 ВГН (у HBeAg-отрицательных пациентов) на 48-й нед.
 Пациенты, которые достигли вирусологической супрессии, но не имели серологического ответа (HBeAg-положительные) или не достигли уровня АЛТ <1,25 ВГН (HBeAg-отрицательные), продолжали слепое дозирование в течение 96 нед или до тех пор, пока не были достигнуты критерии ответа. Эти руководящие принципы ведения пациентов, определенные протоколом, не предназначены для использования в клинической практике.
 Пациенты, ранее не принимавшие нуклеозидные ингибиторы.
 Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463022), 243 (69%) пациентов, получавших энтекавир, и 164 (46%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. Из тех, кто продолжал слепое лечение в течение 2-го года, у 180 (74%) пациентов, получавших энтекавир, и 60 (37%) пациентов, получавших ламивудин, в конце дозирования (до 96 нед) ДНК ВГВ достигла <300 копий/мл по данным ПЦР. 193 (79%) испытуемых, получавших энтекавир, достигли уровня АЛТ ≤1±ВГН по сравнению со 112 (68%) пациентами, получавшими ламивудин, а сероконверсия HBeAg произошла у 26 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 20 (12%) пациентов, получавших ламивудин.
 Из HBeAg-позитивных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы, 74 (21%) пациента, получавших энтекавир, и 67 (19%) пациентов, получавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. Среди респондентов ответивших на энтекавир, 26 (35%) испытуемых имели ДНК ВГВ <300 копий/мл, 55 (74%) испытуемых имели АЛТ ≤1 ВГН, и у 56 (76%) испытуемых была устойчивая сероконверсия HBeAg в конце периода наблюдения. Среди респондентов, ответивших на ламивудин, у 20 (30%) пациентов ДНК ВГВ была <300 копий/мл, у 41 (61%) испытуемых наблюдался уровень АЛТ ≤1 ВГН, а у 47 (70%) пациентов к концу периода наблюдения сохранялась сероконверсия HBeAg.
 Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не получавших нуклеозидные ингибиторы (исследование AI463027), 26 (8%) пациентов, получавших энтекавир, и 28 (9%) пациентов, получавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой небольшой когорте, продолжающей лечение в течение 2-го года, 22 получавших энтекавир пациента и 16 пациентов, получавших ламивудин, имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР, а 7 и 6 пациентов соответственно имели АЛТ ≤1±ВГН в конце дозирования (до 96 нед).
 Из HBeAg-отрицательных пациентов, ранее не принимавших нуклеозидные ингибиторы, 275 (85%) пациентов, принимавших энтекавир, и 245 (78%) пациентов, принимавших ламивудин, соответствовали определению ответа на 48-й нед, прекратили прием исследуемых ЛС и наблюдались после прекращения лечения в течение 24 нед. В этой когорте очень мало пациентов в каждой группе лечения имели ДНК ВГВ <300 копий/мл по данным ПЦР в конце периода наблюдения. В конце периода наблюдения у 126 (46%) пациентов, получавших энтекавир, и 84 (34%) пациентов, получавших ламивудин, был уровень АЛТ ≤1±ВГН.
 Ламивудинрезистентные пациенты.
 Из ламивудинрезистентных пациентов (исследование AI463026), 77 (55%) пациентов, принимавших энтекавир, и 3 (2%) пациента, принимавших ламивудин, продолжали слепое лечение до 96 нед. В этой когорте принимавших энтекавир пациентов 31 (40%) пациент достиг уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл, 62 (81%) пациента имели АЛТ ≤1 ВГН, а 8 (10%) пациентов продемонстрировали сероконверсию HBeAg в конце дозирования.
 Результаты у педиатрических пациентов.
 Фармакокинетика, безопасность и противовирусная активность энтекавира у педиатрических пациентов первоначально оценивалась в исследовании AI463028. Двадцать четыре HBeAg-положительных педиатрических пациента от 2 до 18 лет с компенсированной хронической инфекцией гепатита в и повышенным уровнем АЛТ принимали энтекавир 0,015 мг/кг (до 0,5 мг) или 0,03 мг/кг (до 1 мг) 1 раз в сутки. Пятьдесят восемь процентов (14/24) пациентов, ранее не получавших лечения, и 47% (9/19) пациентов, получавших ламивудин, достигли уровня ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед, а уровень АЛТ нормализовался у 83% (20/24) ранее не леченных пациентов и 95% (18 из 19) пациентов, получавших ламивудин.
 Безопасность и противовирусная эффективность были подтверждены в исследовании AI463189, исследовании энтекавира у 180 педиатрических пациентов от 2 до 18 лет, ранее не получавших лечение ингибиторами нуклеозидов, с HBeAg-положительной хронической инфекцией гепатита в, компенсированным заболеванием печени и повышенным уровнем АЛТ. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения слепого лечения энтекавиром от 0,015 мг/кг до 0,5 мг/сут (n=120) или плацебо (n=60). Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (от 2 до 6 лет, от >6 до 12 лет и от >12 до <18 лет). Исходные демографические данные и характеристики заболевания ВГВ были сопоставимы в двух группах лечения и между возрастными когортами. На момент начала исследования среднее значение ДНК ВГВ составляло 8,1 log₁₀ МЕ/мл, а средний уровень АЛТ - 103 Ед/л. Первичная конечная точка эффективности представляла собой совокупность сероконверсии HBeAg и сывороточной ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед, оцененных у первых 123 пациентов, достигших 48 нед лечения слепым методом. Двадцать четыре процента (20/82) пациентов в группе, получавшей энтекавир, и 2% (1/41) пациентов в группе, получавшей плацебо, достигли первичной конечной точки. 46% (38/82) пациентов, получавших энтекавир, и 2% (1/41) пациентов, получавших плацебо, достигли уровня ДНК ВГВ <50 МЕ/мл на 48-й нед. Нормализация АЛТ наблюдалась у 67% (55/82) пациентов, получавших энтекавир, и 22% (9/41) пациентов, получавших плацебо; 24% (20/82) пациентов, получавших энтекавир, и 12% (5/41) пациентов, получавших плацебо, имели сероконверсию HBeAg.

 Лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше с признаками активной репликации вируса и либо свидетельствами стойкого повышения сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ). либо гистологических признаков активного заболевания.

 Метаболизм энтекавира оценивали в исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором системы изоферментов цитохрома P450. В концентрациях, примерно в 10000 раз выше наблюдаемых у человека, энтекавир не ингибировал ни один из основных изоферментов человека - сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP3A4, сYP2B6 и сYP2E1. В концентрациях, примерно в 340 раз превышающих наблюдаемые у человека, энтекавир не индуцировал изоферменты человека - сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP3A4, сYP3A5 и сYP2B6. Маловероятно, что на фармакокинетику энтекавира повлияет совместное применение с ЛС, которые метаболизируются, ингибируют или индуцируют систему изоферментов цитохрома Р450. Также маловероятно, что совместное применение энтекавира будет влиять на фармакокинетику известных субстратов сYP.
 Фармакокинетика энтекавира и совместно применяемого ЛС в равновесном состоянии не изменялась в исследованиях взаимодействия энтекавира с ламивудином, адефовира дипивоксилом и тенофовиром.
 Поскольку энтекавир преимущественно выводится почками ( см «Фармакология»), сочетанное применение энтекавира с ЛС, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может увеличить сывороточные концентрации как энтекавира, так и ЛС, принимаемого одновременно. Сочетанное применение энтекавира с ламивудином, адефовира дипивоксилом или тенофовиром не приводило к значимому взаимодействию. Эффекты одновременного применения энтекавира с другими ЛС, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не оценивали, необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет выявления нежелательных явлений, если энтекавир применяют вместе с такими ЛС.

 Симптомы. Имеется ограниченный опыт передозировки энтекавира у пациентов. У здоровых людей, получавших однократные дозы энтекавира до 40 мг или многократные дозы до 20 мг/сут в течение до 14 дней, не было увеличения или неожидаемых побочных эффектов.
 Лечение. В случае передозировки должен проводиться мониторинг состояния пациента на предмет развития токсичности и при необходимости - проведение стандартного поддерживающего лечения.
 После однократного приема энтекавира в дозе 1 мг за 4-часовой сеанс гемодиализа удалялось примерно 13% дозы энтекавира.

 Внутрь. Режим дозирования зависит от возраста, функции почек, состояния печени, указаний в анамнезе на лечение нуклеозидными ингибиторами.

 Тяжелые обострения гепатита В.
 Сообщалось о тяжелых обострениях гепатита в у пациентов, прекративших прием ЛС для лечения гепатита в, включая энтекавир ( см «Побочные действия»). Необходим тщательный мониторинг функции печени с последующим клиническим и лабораторным наблюдением в течение не менее нескольких месяцев у пациентов, которые прекратили терапию против гепатита В. В случае необходимости возобновление приема ЛС для лечения гепатита В может быть оправдано.
 Пациенты с коинфекцией гепатита В и ВИЧ.
 Энтекавир не оценивали у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, которые одновременно не получали эффективного лечения ВИЧ. Ограниченный клинический опыт предполагает, что существует возможность развития устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ, если энтекавир используется для лечения хронической вирусной инфекции гепатита в у пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые не проходят лечение ( см Микробиология). Поэтому терапия энтекавиром не рекомендуется пациентам с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, которые не получают ВААРТ. Перед началом терапии энтекавиром всем пациентам необходимо пройти тестирование на антитела к ВИЧ. Энтекавир не изучали как средство от ВИЧ-инфекции и он не рекомендуется для такого использования.
 Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом.
 Сообщалось о лактат-ацидозе и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая фатальные случаи, при применении аналогов нуклеозидных ингибиторов , включая энтекавир, отдельно или в сочетании с антиретровирусными ЛС. Большинство этих случаев наблюдалось у женщин. Факторами риска могут быть ожирение и длительное использование нуклеозидных ингибиторов. Особую осторожность следует проявлять при назначении аналогов нуклеозидных ингибиторов любому пациенту с известными факторами риска заболевания печени; однако сообщалось также о случаях у пациентов без известных факторов риска.
 Имеются сообщения о развитии лактат-ацидоза при использовании энтекавира, часто в связи с декомпенсацией функции печени, другими серьезными заболеваниями или лекарственным воздействием. Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени могут иметь более высокий риск развития лактат-ацидоза. Лечение энтекавиром следует приостановить у любого пациента, у которого появляются клинические или лабораторные признаки, указывающие на развитие лактат-ацидоза или выраженную гепатотоксичность (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии заметного повышения уровня трансаминаз).
 Применение в педиатрии.
 Энтекавир был оценен в двух клинических испытаниях у детей в возрасте 2 лет и старше с HBeAg-положительной хронической инфекцией ВГВ и компенсированным заболеванием печени. Экспозицию энтекавира у ранее не получавших терапию нуклеозидными ингибиторами и получавших ламивудин педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с HBeAg-положительной хронической инфекцией ВГВ и компенсированным заболеванием печени, получающих 0,015 мг/кг (до 0,5 мг 1 раз в день) или 0,03 мг/кг (до 1 мг 1 раз в день) соответственно оценивали в исследовании AI463028. Безопасность и эффективность выбранной дозы у педиатрических пациентов, ранее не получавших лечения, были подтверждены в исследовании AI463189, рандомизированном плацебо-контролируемом испытании ( см «Показания», «Побочные действия», Фармакокинетика и Клинические исследования).
 Имеются ограниченные данные об использовании энтекавира у педиатрических пациентов, принимавших ламивудин; энтекавир следует применять таким пациентам только в том случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для ребенка. Поскольку некоторым педиатрическим пациентам может потребоваться долгосрочное или даже пожизненное сопровождение хронического активного гепатита в, следует учитывать влияние энтекавира на будущие варианты лечения ( см Микробиология).
 Эффективность и безопасность энтекавира у пациентов младше 2 лет не установлены. Использование энтекавира в этой возрастной группе не оценивали, поскольку лечение гепатита В этой возрастной группе требуется редко.
 Применение в гериатрии.
 Клинические исследования энтекавира не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ от такового у более молодых пациентов. Энтекавир в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на это ДВ может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезным мониторинг функции почек.
 Расовые/этнические группы.
 Значимых расовых различий фармакокинетики энтекавира нет. Безопасность и эффективность энтекавира в дозе 0,5 мг 1 раз в день оценивали в несравнительном открытом исследовании у HBeAg-положительных или HBeAg-отрицательных, не принимавших нуклеозидные ингибиторы представителей негроидной расы/афроамериканцев (n=40) и латиноамериканцев (n=6) с хронической инфекцией ВГВ. В этом исследовании 76% пациентов были мужчинами, средний возраст составлял 42 года, 57% были HBeAg-положительными, средний исходный уровень ДНК ВГВ составлял 7 log_10МЕ/мл, а средний исходный уровень АЛТ составлял 162 Ед/л. На 48-й нед лечения 32 из 46 (70%) пациентов имели ДНК ВГВ <50 МЕ/мл (приблизительно 300 копий/мл), у 31 из 46 (67%) пациентов была нормализация АЛТ (≤1 ВГН) и у 12 из 26 (46%) HBeAg-положительных пациентов была сероконверсия HBe. Данные по безопасности были аналогичны тем, которые наблюдались в более крупных контролируемых клинических испытаниях.
 Из-за небольшой численности безопасность и эффективность не были установлены для латиноамериканской популяции США.
 Нарушение функции почек.
 Корректировка дозы энтекавира рекомендуется для пациентов с сl креатинина менее 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе или ПАПД ( см Фармакокинетика).
 Реципиенты с трансплантатом печени.
 Безопасность и эффективность энтекавира оценивали в несравнительном открытом исследовании с участием 65 пациентов, которым была проведена трансплантация печени в связи с осложнениями хронической инфекции ВГВ. Пациенты с ДНК ВГВ менее 172 МЕ/мл (приблизительно 1000 копий/мл) во время трансплантации получали энтекавир 1 мг 1 раз в день в дополнение к обычному посттрансплантационному лечению, включая Ig против гепатита в. Испытуемая популяция составляла 82% мужчин, 39% представителей европеоидной расы и 37% - азиатской, со средним возрастом 49 лет; 89% пациентов имели HBeAg-отрицательное заболевание на момент трансплантации.
 Четверо из 65 пациентов получали энтекавир в течение 4 нед или меньше (2 смерти, 1 повторная трансплантация и 1 нарушение протокола) и не рассматривались как подлежащие оценке. Из 61 пациента, которые получали энтекавир более 4 нед, 60 получали Ig против гепатита В после трансплантации. Пятьдесят три пациента (82% от всех 65 леченных пациентов) завершили испытание, и у них были измерения ДНК ВГВ во время или после 72 нед лечения после трансплантации. Все 53 пациента имели ДНК ВГВ <50 МЕ/мл (примерно 300 копий/мл). У восьми поддающихся оценке пациентов не было данных о ДНК ВГВ через 72 нед, в тч у 3 пациентов, которые умерли до завершения исследования. Ни у одного из пациентов не было значений ДНК ВГВ ≥50 МЕ/мл при приеме энтекавира (плюс Ig против гепатита в). Все 61 поддающихся оценке пациентов имели потерю HBsAg после трансплантации; у 2 из этих пациентов был рецидив измеримого HBsAg без рецидива виремии ВГВ. Это испытание не было разработано для того, чтобы определить, уменьшает ли добавление энтекавира к Ig против гепатита в долю пациентов с измеряемой ДНК ВГВ после трансплантации по сравнению с одним Ig против гепатита в.
 Если установлено, что лечение энтекавиром необходимо реципиенту с трансплантатом печени, который получал или получает иммунодепрессант, который может повлиять на функцию почек, например циклоспорин или такролимус, необходимо тщательно контролировать функцию почек как до, так и во время лечения энтекавиром ( см Фармакокинетика).

 RxList.com, 2021 г.

• 5360₽ Энтекавир ШТАДА (Хемофарм ООО )
• 3590-8278₽ Энтекавир Сандоз (2 фирмы)
• 6892₽ Элгравир
• 11129₽ Бараклюд (5 фирм)
• — Энтекавир (4 фирмы)
• — Энтекавир Сан (Sun Pharmaceutical Industries Ltd. )
• — Энтекавир-СЗ
• — Энтекавира моногидрат (Hetero Drugs )
• Показать все