Другие названия и синонимы
Atripla.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- — ≈100% Трустива
- — ≈100% ЭМТЕНОЛИКС
- — ≈100% Трактен-Н
- 44% — Дабловир [Тенофовир + Эмтрицитабин и ещё 2Тенофовир, Эмтрицитабин]
- 44% — Тенофовир+Эмтрицитабин [Тенофовир + Эмтрицитабин и ещё 2Тенофовир, Эмтрицитабин]
- 44% — НОФОРЕНА [Тенофовир + Эмтрицитабин и ещё 2Тенофовир, Эмтрицитабин]
- 44% — Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА [Тенофовир + Эмтрицитабин и ещё 2Тенофовир, Эмтрицитабин]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
J05AR06 Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Характеристика вещества
Комбинация с фиксированной дозой эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ННИОТ ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимое ингибирующее действие на ОТ ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ. Тенофовира дизопроксила фумарат относится к НИОТ, который in vivo >in vivo превращается в тенофовир - аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотид) аденозина монофосфата.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют ОТ ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям в условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo не наблюдалось.
Противовирусная активность in vitro. Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro >in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.
Резистентность. Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro >in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro >in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro >in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включая замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.
Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (APT). В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, ограничены. Тем не менее у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные ЛС (или как эфавиренз и комбинированное ЛС, содержащее эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК >400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1 было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0,05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R и генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была обнаружена в образцах у 68% пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72% пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.
Фармакокинетика.
Биоэквивалентность комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и тех же компонентов в виде раздельных ЛС в той же дозе при их одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.
Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов maxCmax эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 а ssCss достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг Сmах составляет (12,9±3,7) мкМ (коэффициент вариации (CV) - 29%) (в равновесном состоянии Сmin составляет (5,6±3,2) мкМ (CV - 57%), а AUC - (184±73) мкМ·ч (CV - 40%).
Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом maxCmax в крови достигается через 1-2 ч после приема. При многократном применении эмтрицитабина ssCss в плазме крови составляет (1,8±0,7) мкг/мл (CV - 39%), Сmin - (0,09±0,07) мкг/мл (CV - 80%) и AUC - (10±3,1) мкг·ч/мл (CV - 31%) в интервале более 24 ч между введением доз.
После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами maxCmax в крови достигается в течение 1 а Сmах и AUC составляют (296±90) нг/мл (CV - 30%) и (2287±685) нг·ч/мл (CV - 30%) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25%.
Влияние пищи на всасывание. Всасывание комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз при приеме вместе с пищей не изучали. При приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров в дозе 600 мг AUC и Сmах эфавиренза повышается на 28 и 79% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 и 40,5% и Сmах - на 16 и 13,5% соответственно и не оказывает влияние на содержание эмтрицитабина в крови.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций. Предполагается, что при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30% ниже, как и при сравнении с одновременным приемом тенофовира дизопроксила фумарата после еды с теми же компонентами в виде раздельных ЛС.
Распределение. Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro >in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1, а соотношение концентрации в семенной жидкости и плазме крови - около 4. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro >in vitro составляет менее 0,7 и 7,2% соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.
Метаболизм. Изучение метаболизма у человека и in vitro >in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образовавшихся метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro >in vitro позволяют предположить, что основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, являются сYP3A4 и сYP2B6 и эфавиренз ингибирует такие изоферменты, как сYP2С9, сYP2С19 и сYP3А4. В исследованиях in vitro >in vitro эфавиренз не ингибировал сYP2E1, a сYP2D6 и сYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента сYP2B6.
Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты сYP3A4 и сYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует УДФ-ГТ1А1. При одновременном приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (субстрат УДФ-ГТ1А1).
Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3 -сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2 -О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro >in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм ЛС, происходящий с участием основных изоферментов сYP. Эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ - фермент, отвечающий за взаимодействие с глюкуроновой кислотой.
Выведение. Эфавиренз имеет относительно длительный 1/2T1/2 - не менее 52 ч при однократном приеме и от 40 до 55 ч - при многократном. Около 14-34% дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1% экскретируется с мочой в неизмененном виде.
После приема внутрь 1/2T1/2 эмтрицитабина составляет около 10 Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.
После приема внутрь 1/2T1/2 тенофовира составляет приблизительно 12-18 Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.
Особые группы пациентов.
Дети. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не изучали.
Пожилые пациенты. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, так же как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.
Пол. Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.
Нарушение функции почек. Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата после приема самостоятельных лекарственных форм или комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила пациентам с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если сl креатинина >80 мл/мин, нарушение легкой степени тяжести - 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести - 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - 10-29 мл/мин).
Средние значения (CV, %) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг·ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 (6%), 25 (23%) и 34 мкг·ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Средние значения (CV, %) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг·ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 нг·ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг·ч/мл (CV - 19%), а концентрация тенофовира в период более 48 ч - до 42857 нг·ч/мл (CV - 29%).
Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее <1% принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется с осторожностью.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено двукратное увеличение 1/2T1/2, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме не было выявлено значимое влияние поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.
Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ННИОТ ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимое ингибирующее действие на ОТ ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ. Тенофовира дизопроксила фумарат относится к НИОТ, который in vivo >in vivo превращается в тенофовир - аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотид) аденозина монофосфата.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro >in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют ОТ ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям в условиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo не наблюдалось.
Противовирусная активность in vitro. Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro >in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.
Резистентность. Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro >in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro >in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro >in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включая замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.
Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (APT). В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, ограничены. Тем не менее у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные ЛС (или как эфавиренз и комбинированное ЛС, содержащее эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК >400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1 было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34,5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0,05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R и генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была обнаружена в образцах у 68% пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72% пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.
Фармакокинетика.
Биоэквивалентность комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и тех же компонентов в виде раздельных ЛС в той же дозе при их одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.
Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов maxCmax эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 а ssCss достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг Сmах составляет (12,9±3,7) мкМ (коэффициент вариации (CV) - 29%) (в равновесном состоянии Сmin составляет (5,6±3,2) мкМ (CV - 57%), а AUC - (184±73) мкМ·ч (CV - 40%).
Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом maxCmax в крови достигается через 1-2 ч после приема. При многократном применении эмтрицитабина ssCss в плазме крови составляет (1,8±0,7) мкг/мл (CV - 39%), Сmin - (0,09±0,07) мкг/мл (CV - 80%) и AUC - (10±3,1) мкг·ч/мл (CV - 31%) в интервале более 24 ч между введением доз.
После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами maxCmax в крови достигается в течение 1 а Сmах и AUC составляют (296±90) нг/мл (CV - 30%) и (2287±685) нг·ч/мл (CV - 30%) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25%.
Влияние пищи на всасывание. Всасывание комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз при приеме вместе с пищей не изучали. При приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров в дозе 600 мг AUC и Сmах эфавиренза повышается на 28 и 79% соответственно по сравнению с аналогичными показателями при приеме натощак. Прием комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина после приема пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 и 40,5% и Сmах - на 16 и 13,5% соответственно и не оказывает влияние на содержание эмтрицитабина в крови.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций. Предполагается, что при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30% ниже, как и при сравнении с одновременным приемом тенофовира дизопроксила фумарата после еды с теми же компонентами в виде раздельных ЛС.
Распределение. Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro >in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1, а соотношение концентрации в семенной жидкости и плазме крови - около 4. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro >in vitro составляет менее 0,7 и 7,2% соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.
Метаболизм. Изучение метаболизма у человека и in vitro >in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образовавшихся метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro >in vitro позволяют предположить, что основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, являются сYP3A4 и сYP2B6 и эфавиренз ингибирует такие изоферменты, как сYP2С9, сYP2С19 и сYP3А4. В исследованиях in vitro >in vitro эфавиренз не ингибировал сYP2E1, a сYP2D6 и сYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента сYP2B6.
Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты сYP3A4 и сYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует УДФ-ГТ1А1. При одновременном приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (субстрат УДФ-ГТ1А1).
Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3 -сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2 -О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro >in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм ЛС, происходящий с участием основных изоферментов сYP. Эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ - фермент, отвечающий за взаимодействие с глюкуроновой кислотой.
Выведение. Эфавиренз имеет относительно длительный 1/2T1/2 - не менее 52 ч при однократном приеме и от 40 до 55 ч - при многократном. Около 14-34% дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1% экскретируется с мочой в неизмененном виде.
После приема внутрь 1/2T1/2 эмтрицитабина составляет около 10 Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.
После приема внутрь 1/2T1/2 тенофовира составляет приблизительно 12-18 Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.
Особые группы пациентов.
Дети. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у новорожденных и детей в возрасте до 18 лет не изучали.
Пожилые пациенты. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, так же как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.
Пол. Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.
Нарушение функции почек. Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата после приема самостоятельных лекарственных форм или комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила пациентам с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если сl креатинина >80 мл/мин, нарушение легкой степени тяжести - 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести - 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - 10-29 мл/мин).
Средние значения (CV, %) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг·ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 (6%), 25 (23%) и 34 мкг·ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
Средние значения (CV, %) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг·ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 нг·ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг·ч/мл (CV - 19%), а концентрация тенофовира в период более 48 ч - до 42857 нг·ч/мл (CV - 29%).
Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее <1% принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется с осторожностью.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз запрещается применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено двукратное увеличение 1/2T1/2, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме не было выявлено значимое влияние поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.
Показания к применению
ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 мес и имеющих на фоне нее уровень РНК ВИЧ-1 в крови <50 копий/мл.
Используется в лечении
Противопоказания
Повышенная чувствительность к тенофовиру. Эмтрицитабину. Эфавирензу. Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Одновременный прием терфенадина. Астемизола. Цизаприда. Мидазолама. Триазолама. Пимозида. Бепридила. Алкалоидов спорыньи (например эрготамин. Дигидроэрготамин. Эргоновин. Метилэргоновин). Вориконазола. ЛС растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»). Одновременный прием вориконазола ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Ограничения к использованию
Сахарный диабет; почечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»); одновременный прием других ЛС, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ИЛ-2 ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); психические заболевания в анамнезе ( см «Меры предосторожности»); указания на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром) ( см «Меры предосторожности»); заболевание печени в анамнезе, в тч хронический активный гепатит В или С ( см «Меры предосторожности»); одновременный прием других ЛС, если требуется коррекция дозы комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз или этих ЛС, включая ЛС, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции, другие ЛС для лечения ВИЧ-инфекции, в тч ингибиторы протеаз (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир, маравирок), ЛС для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир), гиполипидемические средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин), противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин), противогрибковые средства итраконазол или позаконазол, средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин), гормональные контрацептивные средства (пероральные, парентеральные и импланты), метадон для лечения опиатной зависимости, сертралин для лечения депрессии, бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии, БКК дилтиазем, иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус, варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов, экстракты гинкго двулопастного ( см «Взаимодействие»); пожилой возраст (старше 65 лет).
При беременности и кормлении грудью
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует применять при беременности за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным ЛС, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.
Эфавиренз. Согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плода наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 мес беременности (за исключением комбинированных ЛС, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдение) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения ЛС, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенфовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза и вызывающий нарушения фактор не установлены. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 нед развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 мес беременности.
В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.
Эмтрицитабин и тенофовир. Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.
Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует применять в период грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.
Фертильность. Клинические данные о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на фертильность не выявлено.
Эфавиренз. Согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плода наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 мес беременности (за исключением комбинированных ЛС, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдение) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения ЛС, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенфовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза и вызывающий нарушения фактор не установлены. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 нед развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 мес беременности.
В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.
Эмтрицитабин и тенофовир. Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.
Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует применять в период грудного вскармливания.
Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.
Фертильность. Клинические данные о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на фертильность не выявлено.
Побочные эффекты
Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в виде комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз или в виде монокомпонентных ЛС. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными ЛС, содержащими эти компоненты.
Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, относятся к нарушениям со стороны психики (16%), нервной системы (13%), ЖКТ (7%).
Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги), нарушениях функции печени, панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).
Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в тч синдром Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.
Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.
HЛP, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и в рутинной клинической практике, а также при применении ЛС на основе монокомпонентов, представлены в виде предпочтительных терминов в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA >MedDRA, частотой встречаемости и компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, к которым отнесено возникновение данной HЛP. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости.
Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и не наблюдавшиеся при применении ЛС на основе монокомпонентов, включали: часто - анорексия; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.
Ниже перечислены НЛР, ассоциированные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, с указанием компонентов этой комбинации, к которым отнесены НЛР (в скобках).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - анемия1 (эмтрицитабин).
Со стороны иммунной системы. Часто - аллергическая реакция (эмтрицитабин); нечасто - гиперчувствительность (эфавиренз).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия2; часто - гипертриглицеридемия3 (эфавиренз, эмтрицитабин), гипергликемия (эмтрицитабин); нечасто - гиперхолестеринемия3 (эфавиренз), гипокалиемия2 (тенофовир); редко - лактатацидоз3 (тенофовир).
Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1,6% случаев)3, тревога3, необычные сновидения3, бессонница3 (эфавиренз), необычные сновидения, бессонница (эмтрицитабин); нечасто - суицидальное поведение3, попытка самоубийства3, психоз3, мания3, паранойя3, галлюцинации3, эйфория3, склонность к аффекту3, спутанность сознания3, агрессия3 (эфавиренз); редко - завершенное самоубийство3,4, бред3,4, невроз3,4(эфавиренз).
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (эмтрицитабин), головокружение (тенофовир); часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений3, сонливость (2%)3, головная боль (5,7%)3, снижение концентрации внимания (3,6%)3, головокружение (8,5%)3 (эфавиренз), головокружение (эмтрицитабин), головная боль (тенофовир); нечасто - судороги3, амнезия3, нарушение мышления3, атаксия3, нарушение координации движений3, возбуждение3, тремор (эфавиренз).
Со стороны органа зрения. Нечасто - нечеткость зрительного восприятия (эфавиренз).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго) (эфавиренз).
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови к коже лица (эфавиренз).
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота (эмтрицитабин, тенофовир), рвота (тенофовир); часто - диарея, рвота, боль в животе, тошнота (эфавиренз), общее повышение активности амилазы, в тч связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боль в животе, диспепсия (эмтрицитабин), боль в животе, вздутие, метеоризм (тенофовир); нечасто - панкреатит3 (эфавиренз, тенофовир).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз АСТ, АЛТ и ГГТ (эфавиренз), повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия (эмтрицитабин), повышение активности печеночных трансаминаз (тенофовир); нечасто - острый гепатит (эфавиренз); редко - печеночная недостаточность3,4 (эфавиренз), жировая дистрофия печени3, гепатит (тенофовир).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11,6%, все степени тяжести - 18%) (эфавиренз), кожная сыпь (тенофовир); часто - кожный зуд (эфавиренз), везикулобуллезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации) (эмтрицитабин); нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема3, кожная сыпь тяжелого течения (<1%) (эфавиренз), ангионевротический отек4 (эмтрицитабин); редко - фотоаллергический дерматит (эфавиренз), ангионевротический отек (тенофовир).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин); нечасто - рабдомиолиз2, мышечная слабость2 (тенофовир); редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)2,4, миопатия2 (тенофовир).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина, протеинурия (тенофовир); редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в тч острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет (тенофовир).
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гинекомастия (эфавиренз).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения (тенофовир); часто - повышенная утомляемость (эфавиренз), боль, астения (эмтрицитабин).
1У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) при применении эмтрицитабина наблюдается очень часто.
2Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной HЛP не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
3Подробное описание отдельных HЛP представлено ниже.
4Данные HЛP были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.
Описание отдельных HЛP.
Кожная сыпь. В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может быть повторно назначена пациентам, которые прекратили ее прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных ЛС.
Со стороны психики. У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.
Со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз идентичны HЛP, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и в основном прекращаются в срок от 2 до 4 нед. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз принимается перед сном.
Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза. Поражение печени, в тч у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.
Почечная недостаточность. В связи с тем, что на фоне приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени. При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактатацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического ацидоза и/или лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Применение комбинированной АРТ ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.
Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса), однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.
Остеонекроз. Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.
Другие особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. В связи с тем что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.
Прогрессирование гепатита после отмены лечения. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.
Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, относятся к нарушениям со стороны психики (16%), нервной системы (13%), ЖКТ (7%).
Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги), нарушениях функции печени, панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).
Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в тч синдром Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.
Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.
HЛP, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и в рутинной клинической практике, а также при применении ЛС на основе монокомпонентов, представлены в виде предпочтительных терминов в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA >MedDRA, частотой встречаемости и компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, к которым отнесено возникновение данной HЛP. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости.
Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и не наблюдавшиеся при применении ЛС на основе монокомпонентов, включали: часто - анорексия; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.
Ниже перечислены НЛР, ассоциированные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, с указанием компонентов этой комбинации, к которым отнесены НЛР (в скобках).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - анемия1 (эмтрицитабин).
Со стороны иммунной системы. Часто - аллергическая реакция (эмтрицитабин); нечасто - гиперчувствительность (эфавиренз).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия2; часто - гипертриглицеридемия3 (эфавиренз, эмтрицитабин), гипергликемия (эмтрицитабин); нечасто - гиперхолестеринемия3 (эфавиренз), гипокалиемия2 (тенофовир); редко - лактатацидоз3 (тенофовир).
Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1,6% случаев)3, тревога3, необычные сновидения3, бессонница3 (эфавиренз), необычные сновидения, бессонница (эмтрицитабин); нечасто - суицидальное поведение3, попытка самоубийства3, психоз3, мания3, паранойя3, галлюцинации3, эйфория3, склонность к аффекту3, спутанность сознания3, агрессия3 (эфавиренз); редко - завершенное самоубийство3,4, бред3,4, невроз3,4(эфавиренз).
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (эмтрицитабин), головокружение (тенофовир); часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений3, сонливость (2%)3, головная боль (5,7%)3, снижение концентрации внимания (3,6%)3, головокружение (8,5%)3 (эфавиренз), головокружение (эмтрицитабин), головная боль (тенофовир); нечасто - судороги3, амнезия3, нарушение мышления3, атаксия3, нарушение координации движений3, возбуждение3, тремор (эфавиренз).
Со стороны органа зрения. Нечасто - нечеткость зрительного восприятия (эфавиренз).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго) (эфавиренз).
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови к коже лица (эфавиренз).
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота (эмтрицитабин, тенофовир), рвота (тенофовир); часто - диарея, рвота, боль в животе, тошнота (эфавиренз), общее повышение активности амилазы, в тч связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боль в животе, диспепсия (эмтрицитабин), боль в животе, вздутие, метеоризм (тенофовир); нечасто - панкреатит3 (эфавиренз, тенофовир).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз АСТ, АЛТ и ГГТ (эфавиренз), повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия (эмтрицитабин), повышение активности печеночных трансаминаз (тенофовир); нечасто - острый гепатит (эфавиренз); редко - печеночная недостаточность3,4 (эфавиренз), жировая дистрофия печени3, гепатит (тенофовир).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11,6%, все степени тяжести - 18%) (эфавиренз), кожная сыпь (тенофовир); часто - кожный зуд (эфавиренз), везикулобуллезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации) (эмтрицитабин); нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема3, кожная сыпь тяжелого течения (<1%) (эфавиренз), ангионевротический отек4 (эмтрицитабин); редко - фотоаллергический дерматит (эфавиренз), ангионевротический отек (тенофовир).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин); нечасто - рабдомиолиз2, мышечная слабость2 (тенофовир); редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)2,4, миопатия2 (тенофовир).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина, протеинурия (тенофовир); редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в тч острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет (тенофовир).
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гинекомастия (эфавиренз).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения (тенофовир); часто - повышенная утомляемость (эфавиренз), боль, астения (эмтрицитабин).
1У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) при применении эмтрицитабина наблюдается очень часто.
2Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной HЛP не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
3Подробное описание отдельных HЛP представлено ниже.
4Данные HЛP были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.
Описание отдельных HЛP.
Кожная сыпь. В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может быть повторно назначена пациентам, которые прекратили ее прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных ЛС.
Со стороны психики. У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.
Со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз идентичны HЛP, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и в основном прекращаются в срок от 2 до 4 нед. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз принимается перед сном.
Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза. Поражение печени, в тч у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.
Почечная недостаточность. В связи с тем, что на фоне приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени. При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактатацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического ацидоза и/или лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Применение комбинированной АРТ ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.
Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса), однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.
Остеонекроз. Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.
Другие особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. В связи с тем что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.
Прогрессирование гепатита после отмены лечения. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.
Взаимодействие
Специальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не проводили. Данная комбинация содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими монокомпонентными ЛС, могут возникать также и при применении комбинации. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ проводились только у взрослых.
Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, ее не следует принимать одновременно с другими ЛС, содержащими эмтрицитабин или тенофовир. Не следует также принимать эту комбинацию одновременно с другими ЛС, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например при одновременном приеме с рифампицином. Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.
Эфавиренз является индуктором изоферментов сYP3A4, сYP2B6 и УДФ-ГТ1А1 in vivo >in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть ингибитором изоферментов сYP2C19 и сYP2C9, однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro >in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.
Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми ЛС (например ритонавир) или продуктами (например грейпфрутовый сок), которые ингибируют активность изоферментов сYP3A4 и сYP2B6. Одновременный прием с ЛС растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например экстракты гинкго билоба и зверобой продырявленный), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами зверобоя продырявленного противопоказан ( см «Противопоказания»). Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и экстрактов гинкго билоба не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
Исследования in vitro >in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали, что вероятность сYP-опосредованных взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими ЛС невелика.
Тест на определение каннабиноидов.
Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.
Сочетанное применение противопоказано.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям ( см «Противопоказания»).
Вориконазол. Одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, доза эфавиренза не может быть изменена, поэтому вориконазол и данная комбинация не должны применяться одновременно ( см «Противопоказания»).
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и зверобоя продырявленного или ЛС на основе зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих эфавиренз ферментов и/или транспортных белков под действием зверобоя. Если пациент уже принимает ЛС на основе зверобоя продырявленного, их прием должен быть прекращен, определена вирусная нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема ЛС на основе зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее 2 нед после прекращения применения зверобоя ( см «Противопоказания»).
Сочетанное применение не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир. В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение определенных доз атазанавира/ритонавира одновременно с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Поэтому не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира и данной комбинации.
Диданозин. Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
ЛС, элиминация которых осуществляется через почки. Так как эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с ЛС, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых ЛС. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических ЛС. Список таких ЛС включает аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или ИЛ-2, но не ограничивается ими ( см «Меры предосторожности»).
Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными и неантиретровирусными ЛС перечислены ниже.
Ингибиторы протеазы.
Атазанавир/ритонавир. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется. Одновременное применение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут привести к увеличению частоты нежелательных явлений, связанных с применением тенофовира, включая нарушения функции почек. Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. Взаимодействие атазанавира/ритонавира с эмтрицитабином не изучалось.
Дарунавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Может быть назначен контроль функции почек, особенно у больных с серьезными системными или почечными заболеваниями или у пациентов, принимающих нефротоксические ЛС.
Фосампренавир/ритонавир. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и фосампренавир/ритонавир могут применяться одновременно без коррекции дозы.
Индинавир. Данных для разработки рекомендаций по дозированию индинавира в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз недостаточно. Хотя клиническая значимость снижения концентраций индинавира не установлена, величину наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия следует принимать во внимание при назначении лечения, включающего эфавиренз - компонент комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и индинавир.
Лопинавир/ритонавир. Данных для разработки рекомендаций по дозированию лопинавира/ритонавира в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз недостаточно. Одновременное применение не рекомендуется.
Ритонавир. Одновременное применение ритонавира и комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется. При одновременном применении данной комбинации с низкими дозами ритонавира возможно увеличение частоты неблагоприятных явлений, связанных с действием эфавиренза, в результате фармакодинамического взаимодействия.
Саквинавир/ритонавир. Данных для разработки рекомендаций по дозированию саквинавира/ритонавира при применении в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз недостаточно. Одновременное применение саквинавира/ритонавира и данной комбинации не рекомендуется. Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.
Ингибиторы интегразы.
Ралтегравир. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз коррекция дозы ралтегравира не требуется.
НИОТ и ННИОТ.
НИОТ. Из-за сходства между ламивудином и эмтрицитабином, компонентом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, эту комбинацию не следует применять одновременно с ламивудином ( см «Меры предосторожности»).
ННИОТ. Поскольку применение двух ЛС, относящихся к классу ННИОТ, неблагоприятно по соотношению польза-риск, одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и другого ННИОТ не рекомендуется.
Диданозин. Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С.
Боцепревир. Остаточные концентрации боцепревира в плазме снижались при применении в сочетании с эфавирензом, компонентом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Клиническую значимость наблюдавшегося снижения остаточных концентраций боцепревира не оценивали.
Телапревир. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз телапревир следует применять по схеме 1125 мг каждые 8.
Симепревир. Одновременное применение симепревира с эфавирензом, компонентом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме из-за повышения активности изофермента сYP3A эфавирензом, в результате возможна потеря терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется.
Противомикробные ЛС.
Кларитромицин. Изменение уровней кларитромицина в плазме, клиническая значимость этих изменений неизвестна. Можно рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарств (например азитромицин). Эффективность других макролидов, таких как эритромицин, в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не изучалась.
Противотуберкулезные ЛС.
Рифабутин. Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при применении в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Необходимо оценить целесообразность увеличения дозы рифабутина в 2 раза при применении 2 или 3 раза в неделю в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Клинический эффект увеличения дозы рифабутина при применении 2 или 3 раза в неделю в сочетании с данной комбинацией не был оценен. При принятии решения о коррекции дозы необходимо учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.
Рифампицин. При одновременном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более экспозиция, сопоставимая с экспозицией, получаемой при приеме ежедневной дозы эфавиренза 600 мг без рифампицина, может быть достигнута, если принимать дополнительную дозу 200 мг/сут (всего 800 мг). Клинический эффект этой корректировки дозы должным образом не изучался. Следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ, принимая решение о корректировке дозы. Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз.
Противогрибковые средства.
Итраконазол. Так как нет рекомендаций по дозированию итраконазола при сочетанном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных противогрибковых средств.
Позаконазол. Одновременного применения позаконазола и комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз следует избегать за исключением тех случаев, когда польза от лечения перевешивает потенциальный риск для пациента.
Вориконазол. Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, дозу эфавиренза невозможно изменить; в связи с этим вориконазол и данная комбинация не должны применяться одновременно.
Противомалярийные средства.
Артеметер/лумефантрин. Так как снижение концентраций артеметера, дигидроартемизинина (активный метаболит) или лумефантрина может привести к снижению противомалярийного эффекта, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и артеметера/лумефантрина.
Атовахон и прогуанил гидрохлорид. Одновременного применения атовахона/прогуанила с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз следует по возможности избегать.
Противосудорожные средства.
Карбамазепин. Нет рекомендаций по дозированию комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и карбамазепина при сочетанном применении. Следует рассмотреть целесообразность применения другого противосудорожного средства. Следует периодически контролировать уровень карбамазепина в плазме.
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, являющиеся субстратами изоферментов сYP. При одновременном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с противосудорожным средством, который является субстратом изоферментов сYP, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожных средств в плазме.
Вальпроевая кислота. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и вальпроевая кислота могут одновременно применяться без коррекции доз. Необходимо контролировать развитие судорожных припадков у пациентов.
Вигабатрин/габапентин. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и вигабатрин или габапентин могут применяться одновременно, коррекция дозы не требуется.
Антикоагулянты.
Варфарин, аценокумарол. Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола при одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз.
Антидепрессанты.
Сертралин (СИОЗС). При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз доза сертралина увеличивается с учетом клинического эффекта.
Пароксетин, флуоксетин (СИОЗС). Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и пароксетин или флуоксетин могут применяться одновременно без коррекции дозы.
Бупропион (ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина). Доза бупропиона изменяется с учетом клинического эффекта, но не следует превышать максимально рекомендованную дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
БКК.
Дилтиазем, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз доза БКК изменяется с учетом клинического эффекта ( см инструкции по медицинскому применению для каждого БКК).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Аторвастатин, правастатин, симвастатин. Необходимо периодически определять уровень холестерина в крови. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может потребоваться коррекция дозы аторвастатина, правастатина или симвастатина.
Розувастатин. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и розувастатин могут применяться одновременно без коррекции доз.
Гормональные контрацептивы (пероральные, инъекции и импланты).
Этинилэстрадиол + норгестимат, депо-медроксипрогестерона ацетат, этоногестрел. В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Иммунодепрессанты.
Иммунодепрессанты, которые метаболизируются с участием изофермента сYP3A4 (например циклоспорин, такролимус, сиролимус). Может потребоваться коррекция дозы иммунодспрессанта. В начале и при завершении лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессанта в плазме в течение не менее 2 нед (до установления стабильной концентрации).
Опиоидные анальгетики.
Метадон. Пациенты, одновременно получающие метадон и комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов.
Бупренорфин. Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы бупренорфина при одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз.
Исследования, проведенные с другими ЛС.
Клинически значимого ФКВ между эфавирензом, азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами с алюминия/магния гидроксидом, фамотидином или флуконазолом не обнаружено. Исследования взаимодействия эфавиренза с другими азольными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, не проводились. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эмтрицитабином, ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружены. Не обнаружены также клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между тенофовиром, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.
Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, ее не следует принимать одновременно с другими ЛС, содержащими эмтрицитабин или тенофовир. Не следует также принимать эту комбинацию одновременно с другими ЛС, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например при одновременном приеме с рифампицином. Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.
Эфавиренз является индуктором изоферментов сYP3A4, сYP2B6 и УДФ-ГТ1А1 in vivo >in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть ингибитором изоферментов сYP2C19 и сYP2C9, однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro >in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.
Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми ЛС (например ритонавир) или продуктами (например грейпфрутовый сок), которые ингибируют активность изоферментов сYP3A4 и сYP2B6. Одновременный прием с ЛС растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например экстракты гинкго билоба и зверобой продырявленный), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный прием с препаратами зверобоя продырявленного противопоказан ( см «Противопоказания»). Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и экстрактов гинкго билоба не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
Исследования in vitro >in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали, что вероятность сYP-опосредованных взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими ЛС невелика.
Тест на определение каннабиноидов.
Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.
Сочетанное применение противопоказано.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям ( см «Противопоказания»).
Вориконазол. Одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, доза эфавиренза не может быть изменена, поэтому вориконазол и данная комбинация не должны применяться одновременно ( см «Противопоказания»).
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и зверобоя продырявленного или ЛС на основе зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих эфавиренз ферментов и/или транспортных белков под действием зверобоя. Если пациент уже принимает ЛС на основе зверобоя продырявленного, их прием должен быть прекращен, определена вирусная нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема ЛС на основе зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее 2 нед после прекращения применения зверобоя ( см «Противопоказания»).
Сочетанное применение не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир. В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение определенных доз атазанавира/ритонавира одновременно с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Поэтому не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира и данной комбинации.
Диданозин. Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
ЛС, элиминация которых осуществляется через почки. Так как эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с ЛС, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых ЛС. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических ЛС. Список таких ЛС включает аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или ИЛ-2, но не ограничивается ими ( см «Меры предосторожности»).
Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными и неантиретровирусными ЛС перечислены ниже.
Ингибиторы протеазы.
Атазанавир/ритонавир. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется. Одновременное применение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут привести к увеличению частоты нежелательных явлений, связанных с применением тенофовира, включая нарушения функции почек. Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. Взаимодействие атазанавира/ритонавира с эмтрицитабином не изучалось.
Дарунавир/ритонавир. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Может быть назначен контроль функции почек, особенно у больных с серьезными системными или почечными заболеваниями или у пациентов, принимающих нефротоксические ЛС.
Фосампренавир/ритонавир. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и фосампренавир/ритонавир могут применяться одновременно без коррекции дозы.
Индинавир. Данных для разработки рекомендаций по дозированию индинавира в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз недостаточно. Хотя клиническая значимость снижения концентраций индинавира не установлена, величину наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия следует принимать во внимание при назначении лечения, включающего эфавиренз - компонент комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и индинавир.
Лопинавир/ритонавир. Данных для разработки рекомендаций по дозированию лопинавира/ритонавира в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз недостаточно. Одновременное применение не рекомендуется.
Ритонавир. Одновременное применение ритонавира и комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется. При одновременном применении данной комбинации с низкими дозами ритонавира возможно увеличение частоты неблагоприятных явлений, связанных с действием эфавиренза, в результате фармакодинамического взаимодействия.
Саквинавир/ритонавир. Данных для разработки рекомендаций по дозированию саквинавира/ритонавира при применении в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз недостаточно. Одновременное применение саквинавира/ритонавира и данной комбинации не рекомендуется. Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.
Ингибиторы интегразы.
Ралтегравир. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз коррекция дозы ралтегравира не требуется.
НИОТ и ННИОТ.
НИОТ. Из-за сходства между ламивудином и эмтрицитабином, компонентом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, эту комбинацию не следует применять одновременно с ламивудином ( см «Меры предосторожности»).
ННИОТ. Поскольку применение двух ЛС, относящихся к классу ННИОТ, неблагоприятно по соотношению польза-риск, одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и другого ННИОТ не рекомендуется.
Диданозин. Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется ( см «Меры предосторожности»).
Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С.
Боцепревир. Остаточные концентрации боцепревира в плазме снижались при применении в сочетании с эфавирензом, компонентом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Клиническую значимость наблюдавшегося снижения остаточных концентраций боцепревира не оценивали.
Телапревир. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз телапревир следует применять по схеме 1125 мг каждые 8.
Симепревир. Одновременное применение симепревира с эфавирензом, компонентом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме из-за повышения активности изофермента сYP3A эфавирензом, в результате возможна потеря терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется.
Противомикробные ЛС.
Кларитромицин. Изменение уровней кларитромицина в плазме, клиническая значимость этих изменений неизвестна. Можно рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарств (например азитромицин). Эффективность других макролидов, таких как эритромицин, в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не изучалась.
Противотуберкулезные ЛС.
Рифабутин. Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при применении в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Необходимо оценить целесообразность увеличения дозы рифабутина в 2 раза при применении 2 или 3 раза в неделю в сочетании с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Клинический эффект увеличения дозы рифабутина при применении 2 или 3 раза в неделю в сочетании с данной комбинацией не был оценен. При принятии решения о коррекции дозы необходимо учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.
Рифампицин. При одновременном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более экспозиция, сопоставимая с экспозицией, получаемой при приеме ежедневной дозы эфавиренза 600 мг без рифампицина, может быть достигнута, если принимать дополнительную дозу 200 мг/сут (всего 800 мг). Клинический эффект этой корректировки дозы должным образом не изучался. Следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ, принимая решение о корректировке дозы. Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз.
Противогрибковые средства.
Итраконазол. Так как нет рекомендаций по дозированию итраконазола при сочетанном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных противогрибковых средств.
Позаконазол. Одновременного применения позаконазола и комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз следует избегать за исключением тех случаев, когда польза от лечения перевешивает потенциальный риск для пациента.
Вориконазол. Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, дозу эфавиренза невозможно изменить; в связи с этим вориконазол и данная комбинация не должны применяться одновременно.
Противомалярийные средства.
Артеметер/лумефантрин. Так как снижение концентраций артеметера, дигидроартемизинина (активный метаболит) или лумефантрина может привести к снижению противомалярийного эффекта, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и артеметера/лумефантрина.
Атовахон и прогуанил гидрохлорид. Одновременного применения атовахона/прогуанила с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз следует по возможности избегать.
Противосудорожные средства.
Карбамазепин. Нет рекомендаций по дозированию комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и карбамазепина при сочетанном применении. Следует рассмотреть целесообразность применения другого противосудорожного средства. Следует периодически контролировать уровень карбамазепина в плазме.
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, являющиеся субстратами изоферментов сYP. При одновременном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз с противосудорожным средством, который является субстратом изоферментов сYP, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожных средств в плазме.
Вальпроевая кислота. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и вальпроевая кислота могут одновременно применяться без коррекции доз. Необходимо контролировать развитие судорожных припадков у пациентов.
Вигабатрин/габапентин. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и вигабатрин или габапентин могут применяться одновременно, коррекция дозы не требуется.
Антикоагулянты.
Варфарин, аценокумарол. Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола при одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз.
Антидепрессанты.
Сертралин (СИОЗС). При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз доза сертралина увеличивается с учетом клинического эффекта.
Пароксетин, флуоксетин (СИОЗС). Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и пароксетин или флуоксетин могут применяться одновременно без коррекции дозы.
Бупропион (ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина). Доза бупропиона изменяется с учетом клинического эффекта, но не следует превышать максимально рекомендованную дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
БКК.
Дилтиазем, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз доза БКК изменяется с учетом клинического эффекта ( см инструкции по медицинскому применению для каждого БКК).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Аторвастатин, правастатин, симвастатин. Необходимо периодически определять уровень холестерина в крови. При одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может потребоваться коррекция дозы аторвастатина, правастатина или симвастатина.
Розувастатин. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и розувастатин могут применяться одновременно без коррекции доз.
Гормональные контрацептивы (пероральные, инъекции и импланты).
Этинилэстрадиол + норгестимат, депо-медроксипрогестерона ацетат, этоногестрел. В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Иммунодепрессанты.
Иммунодепрессанты, которые метаболизируются с участием изофермента сYP3A4 (например циклоспорин, такролимус, сиролимус). Может потребоваться коррекция дозы иммунодспрессанта. В начале и при завершении лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессанта в плазме в течение не менее 2 нед (до установления стабильной концентрации).
Опиоидные анальгетики.
Метадон. Пациенты, одновременно получающие метадон и комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов.
Бупренорфин. Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы бупренорфина при одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз.
Исследования, проведенные с другими ЛС.
Клинически значимого ФКВ между эфавирензом, азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами с алюминия/магния гидроксидом, фамотидином или флуконазолом не обнаружено. Исследования взаимодействия эфавиренза с другими азольными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, не проводились. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эмтрицитабином, ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружены. Не обнаружены также клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между тенофовиром, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.
Передозировка
Симптомы. У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.
Лечение. В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию. Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.
До 30% введенной дозы эмтрицитабина и около 10% тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Лечение. В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию. Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.
До 30% введенной дозы эмтрицитабина и около 10% тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь, натощак, 1 раз в сутки.
Меры предосторожности применения
Одновременное применение с другими ЛС.
Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы активных компонентов, ее не следует принимать одновременно с другими ЛС, содержащими те же активные компоненты - эмтрицитабин или тенофовир. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с другими ЛС, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например при одновременном приеме с рифампицином. Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин ( см «Взаимодействие»). Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.
Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется, экспозиция диданозина в плазме существенно увеличивается при сопутствующем приеме тенофовира, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов диданозина ( см «Взаимодействие»). Есть сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Нет данных о безопасности и эффективности применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз в сочетании с другими антиретровирусными ЛС.
Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и гинкго билоба не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Переход с режима, основанного на антиретровирусных ЛС. Ингибиторах протеазы.
У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может привести к снижению выраженности ответа на терапию. Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения у них вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового у ЛС класса ингибиторов протеазы.
Оппортунистические инфекции.
Пациенты, получающие комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз или любой другое антиретровирусное ЛС, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с чем должны регулярно наблюдаться врачами.
Передача ВИЧ.
Несмотря на то что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.
Влияние пищи.
Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз одновременно с пищей может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты побочных эффектов ( см «Побочные действия»). Рекомендуется принимать эту комбинацию до еды, предпочтительно на ночь.
Заболевания печени.
Фармакокинетику, безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с серьезными заболеваниями печени не изучали. Данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени ( см «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени. Поскольку эфавиренз метаболизируется главным образом с участием изоферментов системы цитохрома (CYP), у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется с осторожностью.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени.
У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени или имеет место повышение уровня печеночных трансаминаз >5×ВГН, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения ( см «Побочные действия»).
У пациентов, принимающих другие токсичные для печени ЛС, рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.
Нарушения функции печени.
В течение пострегистрационного периода также поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, не имевших заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска ( см «Побочные действия»).
Контроль активности печеночных трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.
Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.
Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.
Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.
В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС.
Эффективность и безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз для лечения хронического гепатита В не изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно осуществляться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере в течение 4 мес после прекращения терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Нарушения психики.
Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз потенциальный риск ( см «Побочные действия»).
Симптомы со стороны нервной системы.
Симптомы, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина ( см «Побочные действия»). Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых двух дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 нед. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.
Судороги.
Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих ЛС в крови ( см «Взаимодействие»). Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз всем пациентам, имеющим судороги в анамнезе.
Нарушение функции почек.
Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении данной комбинации. Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических ЛС. В тех случаях, когда одновременного применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ИЛ-2) избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек ( см «Взаимодействие»).
Случаи острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких НПВС были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВС необходим контроль функции почек.
При применении в клинической практике тенофовира сообщали о развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии, включая синдром Фанкони ( см «Побочные действия»). Рекомендуется рассчитывать клиренс креатиниа у всех пациентов до начала лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, контролировать функцию почек (Cl креатинина и уровень фосфата в крови) через 2-4 нед от начала лечения, через 3 мес и в дальнейшем каждые 3-6 мес у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек.
Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или сl креатинина <50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение 1 нед, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче (проксимальная тубулопатия, см «Побочные действия»). Поскольку при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз невозможно принимать ее отдельные компоненты с различным интервалом времени, лечение данной комбинацией должно быть приостановлено у пациентов с сl креатинина <50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови <1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, или коррекция дозы одного из ее компонентов, эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир следует принимать раздельно.
Влияние на функцию костной ткани.
При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение МПКТ бедра и позвоночника. При этом не был отмечен повышенный риск переломов или других клинически значимых костных аномалий.
Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией ( см «Побочные действия»). Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.
Реакции со стороны кожи.
Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Сыпь, обусловленная эфавирензом, обычно исчезает при продолжении терапии. Антигистаминные ЛС и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечаются менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0,1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз нужно отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные средства класса ННИОТ, ограничен. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.
Липодистрофия.
Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожной жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время неполностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением ЛС класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом ЛС, в тч большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями ( см «Побочные действия»).
Митохондриальные нарушения.
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro >in vitro и in vivo >in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и в случае проявления соответствующих признаков или симптомов пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета.
В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который способен вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii). Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.
Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось, есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз.
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Репродуктивная функция, применение у женщин, способных к деторождению, и необходимые меры контрацепции.
Женщины, способные к деторождению. Перед началом лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.
Контрацепиия у женщин и мужчин. В период применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный 1/2T1/2, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 нед после прекращения лечения.
Пациенты пожилого возраста.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не изучали в исследованиях у пациентов старше 65 лет. Применять эту комбинацию у пациентов старше 65 лет следует с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.
Дети.
Эффективность и безопасность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз в возрасте до 18 лет не установлена.
Пациенты, начинающие APT, и пациенты с длительным опытом лечения.
В настоящее время отсутствуют данные о применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов без опыта терапии, а также с длительным опытом APT.
Не рекомендуется применение данной комбинации у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой ранее проведенной APT.
Пациенты с ВИЧ-1, имеющие мутации резистентности.
Не рекомендуется применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с ВИЧ-1, имеющих мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ комбинации.
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Исследования влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Однако на фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с механизмами.
Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз содержит фиксированные дозы активных компонентов, ее не следует принимать одновременно с другими ЛС, содержащими те же активные компоненты - эмтрицитабин или тенофовир. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с другими ЛС, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например при одновременном приеме с рифампицином. Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин ( см «Взаимодействие»). Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.
Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется, экспозиция диданозина в плазме существенно увеличивается при сопутствующем приеме тенофовира, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов диданозина ( см «Взаимодействие»). Есть сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Нет данных о безопасности и эффективности применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз в сочетании с другими антиретровирусными ЛС.
Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и гинкго билоба не рекомендуется ( см «Взаимодействие»).
Переход с режима, основанного на антиретровирусных ЛС. Ингибиторах протеазы.
У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может привести к снижению выраженности ответа на терапию. Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения у них вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового у ЛС класса ингибиторов протеазы.
Оппортунистические инфекции.
Пациенты, получающие комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз или любой другое антиретровирусное ЛС, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с чем должны регулярно наблюдаться врачами.
Передача ВИЧ.
Несмотря на то что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.
Влияние пищи.
Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз одновременно с пищей может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты побочных эффектов ( см «Побочные действия»). Рекомендуется принимать эту комбинацию до еды, предпочтительно на ночь.
Заболевания печени.
Фармакокинетику, безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с серьезными заболеваниями печени не изучали. Данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени ( см «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени. Поскольку эфавиренз метаболизируется главным образом с участием изоферментов системы цитохрома (CYP), у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз рекомендуется с осторожностью.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени.
У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени или имеет место повышение уровня печеночных трансаминаз >5×ВГН, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения ( см «Побочные действия»).
У пациентов, принимающих другие токсичные для печени ЛС, рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.
Нарушения функции печени.
В течение пострегистрационного периода также поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, не имевших заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска ( см «Побочные действия»).
Контроль активности печеночных трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.
Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.
Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.
Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.
В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС.
Эффективность и безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз для лечения хронического гепатита В не изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно осуществляться тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере в течение 4 мес после прекращения терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Нарушения психики.
Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз потенциальный риск ( см «Побочные действия»).
Симптомы со стороны нервной системы.
Симптомы, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина ( см «Побочные действия»). Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых двух дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 нед. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.
Судороги.
Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих ЛС в крови ( см «Взаимодействие»). Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз всем пациентам, имеющим судороги в анамнезе.
Нарушение функции почек.
Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении данной комбинации. Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических ЛС. В тех случаях, когда одновременного применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ИЛ-2) избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек ( см «Взаимодействие»).
Случаи острой почечной недостаточности после начала применения высоких доз или нескольких НПВС были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВС необходим контроль функции почек.
При применении в клинической практике тенофовира сообщали о развитии почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии, включая синдром Фанкони ( см «Побочные действия»). Рекомендуется рассчитывать клиренс креатиниа у всех пациентов до начала лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, контролировать функцию почек (Cl креатинина и уровень фосфата в крови) через 2-4 нед от начала лечения, через 3 мес и в дальнейшем каждые 3-6 мес у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек.
Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или сl креатинина <50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение 1 нед, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче (проксимальная тубулопатия, см «Побочные действия»). Поскольку при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз невозможно принимать ее отдельные компоненты с различным интервалом времени, лечение данной комбинацией должно быть приостановлено у пациентов с сl креатинина <50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови <1 мг/дл (0,32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, или коррекция дозы одного из ее компонентов, эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир следует принимать раздельно.
Влияние на функцию костной ткани.
При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение МПКТ бедра и позвоночника. При этом не был отмечен повышенный риск переломов или других клинически значимых костных аномалий.
Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией ( см «Побочные действия»). Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.
Реакции со стороны кожи.
Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. Сыпь, обусловленная эфавирензом, обычно исчезает при продолжении терапии. Антигистаминные ЛС и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечаются менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0,1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз нужно отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные средства класса ННИОТ, ограничен. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.
Липодистрофия.
Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожной жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время неполностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением ЛС класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом ЛС, в тч большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями ( см «Побочные действия»).
Митохондриальные нарушения.
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro >in vitro и in vivo >in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и в случае проявления соответствующих признаков или симптомов пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета.
В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который способен вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii). Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.
Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось, есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз.
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Репродуктивная функция, применение у женщин, способных к деторождению, и необходимые меры контрацепции.
Женщины, способные к деторождению. Перед началом лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.
Контрацепиия у женщин и мужчин. В период применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный 1/2T1/2, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 нед после прекращения лечения.
Пациенты пожилого возраста.
Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз не изучали в исследованиях у пациентов старше 65 лет. Применять эту комбинацию у пациентов старше 65 лет следует с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.
Дети.
Эффективность и безопасность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз в возрасте до 18 лет не установлена.
Пациенты, начинающие APT, и пациенты с длительным опытом лечения.
В настоящее время отсутствуют данные о применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов без опыта терапии, а также с длительным опытом APT.
Не рекомендуется применение данной комбинации у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой ранее проведенной APT.
Пациенты с ВИЧ-1, имеющие мутации резистентности.
Не рекомендуется применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с ВИЧ-1, имеющих мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ комбинации.
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Исследования влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Однако на фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с механизмами.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Tenofovir+Emtricitabine+Efavirenz.
Повышенная чувствительность к тенофовиру. эмтрицитабину. эфавирензу. тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). одновременный прием терфенадина. астемизола. цизаприда. мидазолама. триазолама. пимозида. бепридила. алкалоидов спорыньи (например эрготамин. дигидроэрготамин. эргоновин. метилэргоновин). вориконазола. ЛС растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»). одновременный прием вориконазола ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).Противопоказания Tenofovir.
Повышенная чувствительность. почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность. требующая проведения гемодиализа (безопасность не установлена). одновременный прием с другими ЛС. содержащими тенофовир. и с адефовиром ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»). период лактации. возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены). возраст от 12 до 18 лет при нарушении функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).Противопоказания Emtricitabine.
Повышенная чувствительность к эмтрицитабину. дети младше 3 лет или с массой тела менее 33 кг. период лактации. одновременное применение с комбинированными препаратами. содержащими эмтрицитабин. а также с ламивудином. залцитабином. дефицит лактазы. непереносимость лактозы. глюкозо-галактозная мальабсорбция.Противопоказания Efavirenz.
Гиперчувствительность.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Tenofovir+Emtricitabine+Efavirenz.
Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в виде комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз или в виде монокомпонентных ЛС. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными ЛС, содержащими эти компоненты.Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР). вероятно и возможно связанные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. относятся к нарушениям со стороны психики (16%). нервной системы (13%). ЖКТ (7%).
Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях. включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему. нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия. завершенное самоубийство. склонность к психозу. судороги). нарушениях функции печени. панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).
Также сообщалось о нарушении функции почек. почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в тч синдром Фанкони). в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.
Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.
HЛP. наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и в рутинной клинической практике. а также при применении ЛС на основе монокомпонентов. представлены в виде предпочтительных терминов в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA >MedDRA. частотой встречаемости и компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз. к которым отнесено возникновение данной HЛP. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости.
Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
НЛР. при возникновении которых необходимо неотложное лечение. ассоциированные только с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и не наблюдавшиеся при применении ЛС на основе монокомпонентов. включали: часто - анорексия. нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта. бессвязность речи. повышенный аппетит. снижение либидо. миалгия.
Ниже перечислены НЛР, ассоциированные с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, с указанием компонентов этой комбинации, к которым отнесены НЛР (в скобках).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - анемия1 (эмтрицитабин).
Со стороны иммунной системы. Часто - аллергическая реакция (эмтрицитабин); нечасто - гиперчувствительность (эфавиренз).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия2. часто - гипертриглицеридемия3 (эфавиренз. эмтрицитабин). гипергликемия (эмтрицитабин). нечасто - гиперхолестеринемия3 (эфавиренз). гипокалиемия2 (тенофовир). редко - лактатацидоз3 (тенофовир).
Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1,6% случаев)3. тревога3. необычные сновидения3. бессонница3 (эфавиренз). необычные сновидения. бессонница (эмтрицитабин). нечасто - суицидальное поведение3. попытка самоубийства3. психоз3. мания3. паранойя3. галлюцинации3. эйфория3. склонность к аффекту3. спутанность сознания3. агрессия3 (эфавиренз). редко - завершенное самоубийство3,4. бред3,4. невроз3,4(эфавиренз).
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (эмтрицитабин). головокружение (тенофовир). часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений3. сонливость (2%)3. головная боль (5,7%)3. снижение концентрации внимания (3,6%)3. головокружение (8,5%)3 (эфавиренз). головокружение (эмтрицитабин). головная боль (тенофовир). нечасто - судороги3. амнезия3. нарушение мышления3. атаксия3. нарушение координации движений3. возбуждение3. тремор (эфавиренз).
Со стороны органа зрения. Нечасто - нечеткость зрительного восприятия (эфавиренз).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго) (эфавиренз).
Со стороны сосудов. Нечасто - приливы крови к коже лица (эфавиренз).
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. тошнота (эмтрицитабин. тенофовир). рвота (тенофовир). часто - диарея. рвота. боль в животе. тошнота (эфавиренз). общее повышение активности амилазы. в тч связанное с изменениями поджелудочной железы. повышение активности липазы. рвота. боль в животе. диспепсия (эмтрицитабин). боль в животе. вздутие. метеоризм (тенофовир). нечасто - панкреатит3 (эфавиренз. тенофовир).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз АСТ. АЛТ и ГГТ (эфавиренз). повышение активности АСТ и АЛТ. гипербилирубинемия (эмтрицитабин). повышение активности печеночных трансаминаз (тенофовир). нечасто - острый гепатит (эфавиренз). редко - печеночная недостаточность3,4 (эфавиренз). жировая дистрофия печени3. гепатит (тенофовир).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11,6%. все степени тяжести - 18%) (эфавиренз). кожная сыпь (тенофовир). часто - кожный зуд (эфавиренз). везикулобуллезная. пустулезная. макулопапулезная сыпь. сыпь. кожный зуд. крапивница. изменение цвета кожи (усиление пигментации) (эмтрицитабин). нечасто - синдром Стивенса-Джонсона. мультиформная эритема3. кожная сыпь тяжелого течения (<1%) (эфавиренз). ангионевротический отек4 (эмтрицитабин). редко - фотоаллергический дерматит (эфавиренз). ангионевротический отек (тенофовир).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин). нечасто - рабдомиолиз2. мышечная слабость2 (тенофовир). редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)2,4. миопатия2 (тенофовир).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина. протеинурия (тенофовир). редко - почечная недостаточность (острая и хроническая). острый тубулярный некроз. проксимальная ренальная тубулопатия. включая синдром Фанкони (в тч острый интерстициальный нефрит)4. нефрогенный несахарный диабет (тенофовир).
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гинекомастия (эфавиренз).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения (тенофовир); часто - повышенная утомляемость (эфавиренз), боль, астения (эмтрицитабин).
1У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) при применении эмтрицитабина наблюдается очень часто.
2Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной HЛP не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.
3Подробное описание отдельных HЛP представлено ниже.
4Данные HЛP были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.
Описание отдельных HЛP.
Кожная сыпь. В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз может быть повторно назначена пациентам, которые прекратили ее прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных ЛС.
Со стороны психики. У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.
Со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз идентичны HЛP, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приема эфавиренза и в основном прекращаются в срок от 2 до 4 нед. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если комбинация тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз принимается перед сном.
Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза. Поражение печени. в тч у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска. по данным применения в пострегистрационном периоде. в отдельных случаях протекало в фульминантной форме. приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.
Почечная недостаточность. В связи с тем, что на фоне приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.
Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз и диданозина не рекомендуется. поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%. что. в свою очередь. может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда - со смертельным исходом.
Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени. При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактатацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии. метаболического ацидоза и/или лактатацидоза. прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз. лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Применение комбинированной АРТ ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.
Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей. увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов. гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса), однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.
Остеонекроз. Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.
Другие особые популяции.
Пациенты с почечной недостаточностью. В связи с тем что тенофовир обладает нефротоксическим действием. в период лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Профиль безопасности эфавиренза. эмтрицитабина и тенофовира у пациентов. одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В или ВИЧ и вирусом гепатита С. оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов. инфицированных только ВИЧ. Тем не менее у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.
Прогрессирование гепатита после отмены лечения. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.
Побочные эффекты Tenofovir.
Краткие данные о профиле безопасности.ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек. почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в тч синдром Фанкони). которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам) у пациентов. принимавших тенофовир. Для пациентов, получающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными ЛС могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны ЖКТ от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны ЖКТ.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактатацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия ( см «Меры предосторожности»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В. Побочные реакции при приеме тенофовира, в основном незначительные, могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Краткие сведения о побочных реакциях.
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.
Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований ВИЧ-1. основывается на результатах двух исследований. в рамках которых 653 пациента. ранее получавшие лечение. принимали тенофовир (N=443) или плацебо (N=210) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС в течение 24 нед. а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования. в рамках которого 600 пациентов. ранее не получавших лечение. принимали тенофовир (N=299) или ставудин (N=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 нед.
Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований гепатита В. главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований. в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированной функцией печени получал тенофовир ежедневно (N= 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (N=215) в течение 48 нед. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288 нед беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании. в котором взрослые пациенты в течение 48 нед получали тенофовир (N=45). комбинацию эмтрицитабин + тенофовир (N=45) или энтекавир (N=22).
В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями. 9% пациентов на протяжении 48 нед имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл. статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 нед у 16% (7 из 45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6 из 45) пациентов из группы тенофовира. 13% (6 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2 из 22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата <2 мг/дл.
На 168-й нед в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6 из 45) в группе тенофовира. 11% (5 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8 из 45) в группе тенофовира, 7% (3 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9 из 22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по шкале Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину. В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудинрезистентных пациентов в течение 96 нед получали тенофовир (N=141) или эмтрицитабин + тенофовир (N=139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или как минимум возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто - гипофосфатемия1; нечасто - гипокалиемия1; редко - лактатацидоз2.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение; часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. рвота. тошнота. часто - боль в животе. вздутие. метеоризм. нечасто - панкреатит2.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; редко - жировая дистрофия печени2, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - рабдомиолиз1. мышечная слабость. редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3. миопатия1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина. редко - острая почечная недостаточность. почечная недостаточность. острый тубулярный некроз. проксимальная почечная тубулопатия (в тч синдром Фанкони). нефрит (в тч острый интерстициальний)3. нефрогенный несахарный диабет.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения; часто - усталость.
1Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2Дополнительная информация представлена ниже.
3Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования. но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов. принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (N=7319).
Описание отдельных побочных реакций.
ВИЧ-1 и гепатит В.
Нарушение функции почек. Поскольку применение тенофовира может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например исходный риск почечной недостаточности. сопутствующая ВИЧ-инфекция. сопутствующая терапия нефротоксичными ЛС) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек. несмотря на отмену тенофовира ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1.
Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%. что может увеличить риск возникновения побочных реакций. связанных с диданозином ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия). включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице. увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира. гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области (горб буйвола).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов. ранее не лечившихся антиретровирусными средствами. которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом. было замечено. что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше. чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня Хс, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна ( см «Меры предосторожности»).
Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактатацидоза. прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В.
Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований среди пациентов. которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги. повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением ВГН более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов. получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 нед, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки >2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения. У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема ЛС, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Хронический гепатит В. Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В. которые получали тенофовир (N=52) или плацебо (N=54) в течение 72 нед. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение МПКТ наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПКТ. наблюдаемый у пациентов. которые получали тенофовир. был ниже. чем таковой у пациентов. которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Нарушение функции почек. Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек.
Побочные эффекты Emtricitabine.
Со стороны системы крови и органов кроветворения. Часто - нейтропения.Со стороны иммунной системы. Часто - аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея. тошнота. часто - повышение активности амилазы. включая повышение активности панкреатической амилазы. повышение активности липазы сыворотки. рвота. боль в животе. диспепсия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение.
Нарушения психики. Часто - бессонница, патологические сновидения.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - повышение активности ACT и/или AЛT в сыворотке, гипербилирубинемия.
Со стороны кожных покровов. Часто - везикулобуллезная сыпь. пустулезная сыпь. макулопапулезная сыпь. сыпь. зуд. крапивница. нарушение окраски кожи (гиперпигментация). нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто - повышение активности креатинкиназы.
Прочие. Боль, астения.
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с такими метаболическими нарушениями. как гипертриглицеридемия. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гиперлактатемия. липодистрофия (перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки).
У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Частота развития зависит от множества факторов, в тч от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.
Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.
У пациентов, принимающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, возможно развитие оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции.
Дети.
В клинических исследованиях побочные эффекты эмтрицитабина у детей и взрослых были схожими. Чаще всего отмечалось развитие гиперпигментации. Дополнительной нежелательной реакцией, выявленной в клинических исследованиях у детей, была анемия.
RxList.com.
Клинические испытания у взрослых пациентов.
В клинических испытаниях более чем 2000 взрослых лиц с инфекцией ВИЧ-1 получали эмтрицитабин в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами в период от 10 дней до 200 нед.
Поскольку клинические испытания проводились в различных условиях. частота побочных реакций в клинических испытаниях эмтрицитабина не может быть напрямую связана с результатами клинических испытаний других ЛС и может не отражать данные. полученные на практике. Наиболее частыми побочными реакциями (частота случаев ≥10%. любая степень тяжести). идентифицированными в каждом из трех крупных контролируемых клинических испытаний. были головная боль. диарея. тошнота. повышенная утомляемость. головокружение. депрессия. бессонница. патологические сновидения. сыпь. абдоминальные боли. астения. усиливающийся кашель и риниты.
Исследования 301A и 303 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
Наиболее частыми побочными реакциями. которые возникали у лиц. получавших эмтрицитабин в комбинации с другими антиретровирусными средствами в клинических испытаниях 301A и 303. были головная боль. диарея. тошнота и сыпь - как правило от легкой до умеренной степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов прекратил участие в клинических испытаниях из-за этих случаев. Все зарегистрированные случаи побочных реакций имели схожую частоту в группе пациентов. получавших эмтрицитабин. и в контрольной группе. за исключением случаев нарушения окраски кожи. которые наблюдались чаще в группе пациентов. леченных эмтрицитабином.
Нарушение окраски кожи, проявлявшееся в виде гиперпигментации на ладонях и/или ступнях, было как правило легким и асимптоматическим. Механизм и клиническая значимость этой реакции неизвестны.
Ниже суммированы выборочные данные о побочных реакциях. возникших в результате лечения (0-48 нед. все степени тяжести. независимо от происхождения. с частотой ≥3%). в ходе клинических испытаний 301A и 303. В исследовании 301A первая группа пациентов (N=286) получала эмтрицитабин + диданозин + эфавиренз; вторая (N=285) - ставудин + диданозин + эфавиренз. В исследовании 303 первая группа (N=294) получала эмтрицитабин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. а вторая (N=146) - ламивудин + зидовудин/ставудин + ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы/ингибитор протеазы. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй группы пациентов.
Исследование 301A.
Организм в целом: абдоминальные боли 14% (17%), астения 12% (17%), головная боль 22% (25%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (32%), диспепсия 8% (12%), тошнота 13% (23%), рвота 9% (12%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 5% (6%), миалгия 6% (3%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 11% (19%). депрессивные нарушения 9% (13%). головокружение 25% (26%). бессонница 16% (21%). нейропатия/периферические невриты 4% (13%). парестезии 6% (12%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (8%), риниты 12% (10%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. зуд. макулопапулярную сыпь. крапивницу. везикуло-буллезную сыпь. пустулезные высыпания и аллергические реакции) 30% (33%).
Исследование 303.
Организм в целом: абдоминальные боли 8% (11%), астения 16% (10%), головная боль 13% (6%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 23% (18%), диспепсия 4% (5%), тошнота 18% (12%), рвота 9% (7%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия 3% (4%), миалгия 4% (4%).
Со стороны нервной системы: патологические сновидения 2% (<1%). депрессивные нарушения 6% (10%). головокружение 4% (5%). бессонница 7% (3%). нейропатия/периферические невриты 4% (3%). парестезии 5% (7%).
Со стороны респираторной системы: усиливающийся кашель 14% (11%), риниты 18% (12%).
Со стороны кожи: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. зуд. макулопапулярную сыпь. крапивницу. везикуло-буллезную сыпь. пустулезные высыпания и аллергические реакции) 17% (14%).
Исследования 301A и 303 - отклонения лабораторных показателей.
Отклонения лабораторных показателей в данных клинических исследованиях происходили примерно с одинаковой частотой у пациентов из групп, получавших эмтрицитабин, и групп сравнения. Эти отклонения выражались в увеличении уровней АЛТ и АСТ. билирубина. креатинкиназы. уменьшении числа нейтрофилов. повышении уровня панкреатической и сывороточной амилазы. сывороточной глюкозы. липазы и триглицеридов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести 3 или 4 наблюдались с частотой 34 и 38% в первой и второй группах пациентов соответственно в исследовании 301A и 31 и 28% - в исследовании 303.
Исследование 934 - побочные реакции, возникшие в результате лечения.
В этом исследовании 511 пациентов, ранее никогда не принимавших препаратов против ВИЧ-инфекции, получали комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз (N=257) или зидовудин/ламивудин + эфавиренз (N=254). С 96-й по 144-ю недели пациенты первой группы получали комбинированный препарат. содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопропил фумарат. и эфавиренз вместо комбинации тенофовира дизопропил фумарат + эмтрицитабин + эфавиренз. Побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе этого исследования. в целом коррелируют с результатами предшествующих испытаний. проведенных с участием пациентов. подвергавшихся или не подвергавшихся ранее антиретровирусной терапии. Выборочные данные, полученные в ходе данного исследования (0-144 нед), приведены ниже (степени тяжести 2-4, частота возникновения ≥5%). Частота побочных реакций отражает общее количество случаев независимо от связи с изучаемыми комбинациями. Данные приведены в процентах, в скобках - для второй комбинации.
Со стороны ЖКТ: диарея 9% (5%), тошнота 9% (7%), рвота 2% (5%).
Общие расстройства: утомляемость 9% (8%).
Инфекции и инвазии: синуситы 8% (4%), инфекции верхних дыхательных путей 8% (5%), назофарингиты 5% (3%).
Со стороны нервной системы: головная боль 6% (5%), головокружение 8% (7%).
Психиатрические нарушения: депрессия 9% (7%), бессонница 5% (7%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (включая быстропроходящую сыпь. эксфолиативную сыпь. генерализованную сыпь. макулярную сыпь. макулопапулярную сыпь. зудящую сыпь и пузырчатую сыпь) 7% (9%).
Исследование 934 - отклонения лабораторных показателей.
К наиболее значительным отклонениям лабораторных показателей. наблюдавшимся в в ходе данного клинического исследования. относились повышение уровня холестерина и триглицеридов натощак. креатинкиназы. сывороточной амилазы. ЩФ. АСТ. АЛТ. гемоглобина. гипергликемия. гематурия. глюкозурия. уменьшение числа нейтрофилов. Отклонения лабораторных показателей со степенью тяжести ≥3 наблюдались с частотой 30 и 26% соответственно для первой и второй группы пациентов.
Клинические испытания у детей.
Оценка побочных реакций основана на данных, полученных в ходе исследования 203 - открытого неконтролируемого испытания с участием 116 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эмтрицитабин в течение 48 нед. Характер побочных реакций у детей в общем был схожим с наблюдавшимся у взрослых пациентов. Наиболее часто у детей наблюдалась гиперпигментация. Дополнительной побочной реакцией у детей в этом исследовании была анемия.
Отдельные побочные реакции. наблюдавшиеся в ходе лечения. независимо от степени тяжести. отмеченные у детей в течение 48 нед лечения. были следующими: инфекции (44%). гиперпигментация (32%). усиливающийся кашель (28%). рвота (23%). средний отит (23%). сыпь (21%). риниты (20%). диарея (20%). лихорадка (18%). пневмония (15%). гастроэнтериты (11%). абдоминальная боль (10%) и анемия (7%). Отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3-4 наблюдались у 9% педиатрических пациентов и включали повышение уровня амилазы (>2 х ВГН) (n=4). уменьшение числа нейтрофилов (<750/мм3) (n=3). повышение уровня АЛТ (>5 х ВГН) (n=2). КФК (>4 х ВГН) (n=2) и по одному случаю повышения уровня билирубина (>3 х ВГН). ГГТ (>10 х ВГН). липазы (>2,5 х ВГН) и снижения уровня гемоглобина (<7 г/дл) и глюкозы (<40 мг/дл).
Побочные эффекты Efavirenz.
Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 больных. получавших 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями. по меньшей мере. средней тяжести. связанными с лечением. были:Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение (9,2%), головная боль (6,3%), бессонница (6,1%), утомляемость (5,6%), снижение концентрации внимания (5,3%).
В контролируемых клинических испытаниях. в которых эфавиренз (600 мг) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами. неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% больных, получавших эфавиренз (600 мг/сут), и 1,3% больных в контрольной группе, у 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1-2 дней лечения и, как правило, проходили через 2-4 нед.
Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов. получавших эфавиренз. и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия - 1,6 и 0,6%. суицидальные мысли - 0,6 и 0,3%. нефатальные попытки суицида - 0,4 и 0%. агрессивное поведение - 0,4 и 0,3%. параноидные реакции - 0,4 и 0,3%. маниакальные реакции - 0,1 и 0%. Кроме этого. с частотой более 2% у пациентов. леченных эфавирензом. и в контрольной группе встречались: депрессия - 15,8 и 13,1%. тревога - 11,1 и 7,6%. нервозность - 6,3 и 2%.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота (10,4%), диарея (6,8%), редко - диспепсия, абдоминальная боль.
Со стороны кожных покровов. Сыпь (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний. которые появлялись в течение первых 2 нед после начала лечения. у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 мес. в клинических испытаниях на больных. получавших по 600 мг эфавиренза. тяжелая сыпь развилась у 0,7% больных. у 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено). многоформная эритема или синдром Стивенса - Джонсона (0,14% среди более чем 2000 больных).