|
|
Другие названия и синонимы
Abacavir/Lamivudine-Teva.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
J05AR02 Ламивудин и абакавир.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• в24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная.
• в24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Abacavir+Lamivudine.
Комбинация абакавир + ламивудин противопоказана пациентам с известной гиперчувствительностью к абакавиру и/или ламивудину.Противопоказания Abacavir.
Гиперчувствительность.Противопоказания Lamivudine.
Ламивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.Использование препарата Abacavir+Lamivudine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Беременность.
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, и безопасность использование абакавира, ламивудина или комбинации абаковир + ламивудин при беременности человека не установлено а, следовательно, применение комбинации абаковир + ламивудин во время беременности следует рассматривать только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода.
Абакавир был включен в Реестр антиретровирусных ЛС для беременных женщин (США). Доступные данные Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов при применении абакавира по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусных беременностей включает проспективные сообщения о более чем 2000 случаях применения абакавира во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Сообщения включают более 800 случаев в течение первого триместра, более 1100 случаев во втором/третьем триместре и описывают 27 и 32 врожденных дефекта соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,1% (2, 4,4%), а во втором/третьем триместре - 2,7% (1,9, 3,9%). Среди беременных женщин в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Связи между абакавиром и общими врожденными дефектами, обнаруженными в Регистре антиретровирусных беременностей, не было.
Ламивудин был включен в Регистр антиретровирусных ЛС для беременных женщин. Доступные данные из Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусной беременности включает сообщения о более чем 11000 случаев применения ламивудина во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Они включают более 4200 случаев в течение первого триместра, более 6900 случаев во втором/третьем триместре и описывают 135 и 198 врожденных дефектов соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,2% (2,6, 3,7%), а во втором/третьем триместре - 2,8% (2,4, 3,2%). Среди беременных в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Реестр антиретровирусных беременностей не показывает повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым показателем.
Нет данных о воздействии на животных комбинацией абакавира и ламивудина. В репродуктивных исследованиях на животных было показано, что абакавир и ламивудин проникают через плаценту.
Исследования на беременных крысах показали, что абакавир передается плоду через плаценту. Токсичность для развития (пониженная масса тела плода и уменьшенная длина макушки-крупа) и повышенная частота анасарки плода и пороков развития скелета наблюдались, когда крыс лечили абакавиром в дозах 648 мг/кг во время органогенеза (примерно в 35 раз больше, чем у человека при рекомендованных дозах, основанных на AUC). В исследовании фертильности доказательства токсичности для развивающегося эмбриона и плода (увеличение резорбции, снижение массы тела плода) наблюдались только при дозе 427 мг/кг в день. У потомства самок крыс, получавших абакавир в дозе 427 мг/кг (начиная с имплантации эмбриона и заканчивая отлучением от груди), на протяжении всей жизни наблюдалось увеличение случаев мертворождения и снижения массы тела. У кроликов не было доказательств токсичности для развития, связанной с ЛС, и не было увеличения пороков развития плода при дозах до 453 мг/кг (в 8,5 раза больше, чем воздействие на человека в рекомендуемой дозе, на основе AUC).
Ламивудин вызывал увеличение ранней гибели эмбрионов у кроликов при экспозиции (на основе maxCmax и AUC) меньше максимального ожидаемого клинического воздействия. Ламивудин не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов при экспозиции (на основе сmax) в 40 и 36 раз больше соответственно, чем наблюдаемой у людей при клинической дозировке.
Сообщалось о легком, временном повышении уровня лактата в сыворотке, которое может быть связано с дисфункцией митохондрий, у новорожденных и младенцев, подвергшихся внутриутробному или перинатальному воздействию НИОТ. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке неизвестна. Также были очень редкие сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими событиями и воздействием НИОТ в утробе или перинатальном периоде не установлена. Эти результаты не влияют на текущие рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Кормление грудью.
Не проводилось исследований для определения эффектов комбинации абакавир + ламивудин у кормящих животных.
Абакавир и его метаболиты выделяются с молоком кормящих крыс. Исследование на кормящих крысах показало, что концентрация ламивудина в молоке более чем в четыре раза выше, чем в материнской плазме крови.
В клинических исследованиях сообщалось о выделении абакавира и ламивудина с грудным молоком, что привело к субтерапевтическим уровням в плазме крови детенышей.
Нет данных о безопасности абакавира и/или ламивудина для детей младше трех месяцев.
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможности передачи ВИЧ от матери ребенку и потенциального риска развития побочных эффектов из-за выделения антиретровирусных ЛС с грудным молоком.
Использование препарата Abacavir при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Использование препарата Lamivudine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Беременность.
Реестр беременных.
В США существует реестр воздействия различных ЛС при беременности, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в тч ламивудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов в Реестре антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR).
Обзор рисков.
Имеющиеся данные APR не показывают различий в общем риске развития врожденных дефектов при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов города Атланты (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program - MACDP) ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для изучения врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
В исследованиях репродукции животных пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системной экспозиции (AUC), близкой к МРДЧ; тем не менее при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза при maxCmax в плазме крови, в 35 раз превышающей таковую при МРДЧ, побочных эффектов развития не наблюдалось ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные).
Результаты.
Результаты, полученные при проведении исследований применения ламивудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 11000 случаях применения ламивудина во время беременности, приведшей к живорождению (в тч более 4500 случаев применения ламивудина в первом триместре), не было выявлено различий между общим риском развития врожденных дефектов при приеме ламивудина и фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции США MACDP. Распространенность дефектов у живорожденных составила 3,1% (95% ДИ: от 2,6 до 3,6%) после применения схем, содержащих ламивудин, в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,3%) после применения во втором/третьем триместре схем, содержащим ламивудин.
Фармакокинетика ламивудина изучалась у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В испытаниях оценивали фармакокинетику у 16 женщин на сроке беременности 36 нед, принимавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, применявших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, и у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, принимавших ламивудин в дозе 300 мг дважды в день ежедневно без других антиретровирусных ЛС. Эти испытания не были разработаны или рассчитаны на получение информации об эффективности. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми. У части пациенток образцы амниотической жидкости были собраны после естественного разрыва плодных оболочек и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 (от 1,2 до 12,8) раза выше по сравнению с концентрацией в материнской сыворотке крови (n=8).
Данные, полученные при проведении исследований применения ламивудина у животных. Ламивудин вводили перорально беременным крысам (по 90, 600 и 4000 мг/кг в сутки) и кроликам (по 90, 300 и 1000 мг/кг в сутки и по 15, 40 и 90 мг/кг в сутки) во время органогенеза (с 7-го по 16-й день беременности - крыса, и с 8-го по 20-й день - кролик). Никаких признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, не наблюдалось у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих концентрацию в плазме крови (Cmax), примерно в 35 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кроликов при системной экспозиции (AUC), аналогичной наблюдаемому у людей, но не было признаков этого эффекта у крыс при концентрациях в плазме (Cmax), в 35 раз превышающих воздействие на человека при МРДЧ. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности/пренатального и постнатального развития крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг в сутки (с момента до спаривания до 20-го дня после рождения). В исследовании на развитие потомства, в тч на фертильность и репродуктивную функцию, получение ламивудина матерью не влияло.
Кормление грудью.
Обзор рисков.
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Ламивудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии ламивудина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии ЛС, содержащих ламивудин, на выработку молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью. если они принимают ламивудин.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Abacavir+Lamivudine.
Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток. покрытых пленочной оболочкой. содержат абакавир и ламивудин. поэтому можно ожидать. что побочные действия будут аналогичны тем. которые испытывают пациенты при применении отдельных ламивудина и абакавира. Для многих из перечисленных побочных эффектов неясно. связаны ли они с конкретными антиретровирусными ЛС или с широким спектром других ЛС. принимаемых ВИЧ-инфицированными пациентами. или являются результатом основного процесса заболевания.Описание отдельных побочных эффектов.
Реакция гиперчувствительности на абакавир ( см «Меры предосторожности»). Реакция гиперчувствительности (РГЧ) на абакавир была определена как частая побочная реакция при терапии абакавиром. Признаки и симптомы этой РГЧ перечислены ниже. Они были выявлены либо в результате клинических исследований, либо в результате постмаркетингового наблюдения. Звездочкой (*) отмечены те побочные реакции, о которых сообщалось не менее чем у 10% пациентов с РГЧ.
Почти у всех пациентов, у которых развиваются РГЧ, наблюдается лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или крапивница) как часть синдрома. Другие ключевые побочные действия включают желудочно-кишечные, респираторные или конституциональные симптомы, такие как вялость и недомогание.
Со стороны кожи. Сыпь* (обычно макулопапулезная или крапивница).
Со стороны ЖКТ. Тошнота*, рвота*, диарея*, боль в животе*, изъязвление слизистой рта.
Со стороны легких и дыхательных путей. Одышка*, кашель*, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.
Разное. Лихорадка*. утомляемость*. недомогание*. отек. лимфаденопатия. гипотензия. конъюнктивит. анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психики. Головная боль*, парестезия.
Со стороны крови. Лимфопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Повышенные функциональные пробы печени*, печеночная недостаточность.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Миалгия*, редко миолиз, артралгия, повышение уровня активности КФК.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Повышение уровня креатинина в крови, почечная недостаточность.
Повторный прием абакавира после РГЧ на это ДВ приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив РГЧ обычно более серьезен, чем при первоначальном проявлении, и может включать опасную для жизни гипотензию и смерть. Реакции также нечасто возникали после возобновления приема абакавира у пациентов. у которых был только один из ключевых симптомов гиперчувствительности ( см выше) до прекращения приема абакавира. и в очень редких случаях также наблюдались у пациентов. которые возобновили терапию без предшествующих симптомов РГЧ ( у пациентов. ранее считавшихся толерантными к абакавиру). Для получения подробной информации о клиническом ведении пациентов в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см «Меры предосторожности».
Данные клинических испытаний.
В таблице 2 перечислены наиболее частые побочные действия. встречающиеся с частотой 5% и более. о которых сообщалось в контролируемом базовом клиническом исследовании сNA30021. независимо от оценки исследователем возможной связи с исследуемым ЛС.
Многие из перечисленных побочных эффектов (тошнота. рвота. диарея. лихорадка. летаргия. сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать на предмет наличия РГЧ. Если прием комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток. покрытых пленочной оболочкой. был прекращен у пациентов из-за появления любого из этих симптомов и принято решение о возобновлении приема абакавира. это следует делать только под непосредственным медицинским наблюдением ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 2.
Наиболее частые (≥5%) нежелательные явления 2-4-й степени (безопасная популяция - сNA30021).
| Побочное действие | Абакавир один раз в день, N=384, n (%) | Абакавир два раза в день, N=386, n (%) |
| Пациенты с любой степенью побочного действия от 2-й до 4-й | 267 (70) | 276 (72) |
| Гиперчувствительность к абакавиру | 35 (9) | 27 (7) |
| Бессонница | 26 (7) | 36 (9) |
| Депрессия | 25 (7) | 26 (7) |
| Диарея | 21 (5) | 25 (6) |
| Тошнота | 21 (5) | 25 (6) |
| Головная боль | 21 (5) | 21 (5) |
| Сыпь | 21 (5) | 19 (5) |
| Усталость | 20 (5) | 29 (8) |
| Головокружение | 19 (5) | 19 (5) |
| Пирексия | 19 (5) | 13 (3) |
| Аномальные сны | 15 (4) | 19 (5) |
| Беспокойство | 12 (3) | 20 (5) |
Таблица 3.
Отклонения данных лабораторных исследований 3-4-й степени, возникающие при неотложном лечении (группа безопасности - сNA30021).
| Отклонения лабораторных показателей 3-4-й степени | Абакавир один раз в день, N=384, n (%) | Абакавир два раза в день, N=386, n (%) | ||||
| 3-я степень | 4-я степень | 3-4-я степени | 3-я степень | 4-я степень | 3-4-я степени | |
| Клиническая (био)химия | ||||||
| Повышение активности АЛТ | 14 (4%) | 9 (2%) | 23 (6%) | 18 (5%) | 6 (2%) | 24 (6%) |
| Повышение активности АСТ | 10 (3%) | 13 (3%) | 23 (6%) | 9 (2%) | 5 (1%) | 14 (4%) |
| ЩФ | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Амилаза | 13 (3%) | 2 (<1%) | 15 (4%) | 12 (3%) | 0 | 2 (<1%) |
| Билирубин | 0 | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 2 (<1%) |
| Креатинкиназа | 13 (3%) | 31 (8%) | 44 (12%) | 13 (3%) | 22 (6%) | 35 (9%) |
| Креатинин | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Глюкоза | 4 (1%) | 1 (<1%) | 5 (<1%) | 5 (1%) | 0 | 5 (1%) |
| Ионы натрия | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Триглицериды | 13 (3%) | 5 (1%) | 18 (5%) | 13 (3%) | 8 (2%) | 21 (6%) |
| Гематология | ||||||
| Hb | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | 0 | 0 |
| Абсолютное количество нейтрофилов | 6 (2%) | 3 (<1%) | 9 (2%) | 4 (1%) | 1 (<1%) | % (1%) |
| Тромбоциты | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| Лейкоциты | 0 | 0 | 0 | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
Постмаркетинговые данные.
В дополнение к побочным действиям. включенным в данные клинических испытаний. во время применения абакавира и ламивудина после регистрации этой комбинации были выявлены следующие побочные действия. перечисленные в таблице 4 ниже. Эти события были выбраны для включения из-за потенциальной причинной связи с абакавиром и/или ламивудином.
Таблица 4.
Выявленные нежелательные явления в пострегистрационных исследеованиях комбинации абакавир + ламивудин.
| Система организма | Абакавир | Ламивудин |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Очень редко - парциальная красноклеточная аплазия костного мозга | |
| Со строны обмена веществ и питания | Часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз1 | Часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз1 |
| Со стороны нервной системы | Очень редко - сообщалось о парестезиях, периферической невропатии, хотя причинно-следственная связь с лечением неясна | |
| Со стороны ЖКТ | Редко - панкреатит, но причинно-следственная связь с абакавиром не установлена | Редко - повышение уровня амилазы в сыворотке, панкреатит, хотя причинно-следственная связь с ламивудином неясна |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | Часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - полиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | Часто - алопеция |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Часто - артралгия, мышечные расстройства; редко - рабдомиолиз |
1 раздел «Меры предосторожности».
Побочные эффекты Abacavir.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (иногда - угрожающие жизни): лихорадка. недомогание. утомляемость. расстройства ЖКТ (сухость во рту. тошнота. рвота. диарея. боль в животе). кашель. одышка. понижение АД. припухание и боли в суставах. головная боль. слабость. нарушения сна. снижение аппетита. гепатомегалия. стеатоз печени. панкреатит. молочный ацидоз. сыпь.Побочные эффекты Lamivudine.
Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:- обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль. тошнота. недомогание. утомляемость. назальные признаки и симптомы. диарея и кашель.
В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
Таблица 9.
Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002).
| Побочное действие | Ламивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251) | Зидовудин1 (n=230) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 35% | 27% |
| Недомогание и усталость | 27% | 23% |
| Лихорадка или озноб | 10% | 12% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 33% | 29% |
| Диарея | 18% | 22% |
| Тошнота и рвота | 13% | 12% |
| Анорексия или снижение аппетита | 10% | 7% |
| Боль в животе | 9% | 11% |
| Спазмы в животе | 6% | 3% |
| Диспепсия | 5% | 5% |
| Со стороны нерной системы | ||
| Нейропатия | 12% | 10% |
| Бессонница и другие нарушения сна | 11% | 7% |
| Головокружение | 10% | 4% |
| Депрессивные расстройства | 9% | 4% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Назальные признаки и симптомы | 20% | 11% |
| Кашель | 18% | 13% |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Кожные высыпания | 9% | 6% |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||
| Скелетно-мышечная боль | 12% | 10% |
| Миалгия | 8% | 6% |
| Артралгия | 5% | 5% |
1Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%). принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001. NUCA3001. NUCB3001. NUCA3002. NUCB3002 и NUCB3007 ( см «Меры предосторожности»).
Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.
Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.
Таблица 10.
Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3-4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001. NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007).
| Тест (пороговый уровень) | 24-недельные испытания суррогатной конечной точки1 | Испытание клинической конечной точки | ||
| Ламивудин + зидовудин | Зидовудин2 | Ламивудин + текущая терапия3 | Плацебо + текущая терапия3 | |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3) | 7,2% | 5,4% | 15% | 13% |
| Hb (<8 г/дл) | 2,9% | 1,8% | 2,2% | 3,4% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 0,4% | 1,3% | 2,8% | 3,8% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3,7% | 3,6% | 3,8% | 1,9% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1,7% | 1,8% | 4% | 2,1% |
| Билирубин (>2,5×ВГН) | 0,8% | 0,4% | НД | НД |
| Амилаза (>2×ВГН) | 4,2% | 1,5% | 2,2% | 1,1% |
1Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.
2Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
3Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.
НД - нет данных.
Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей. о которых сообщалось у пациентов. принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001). была одинаковой.
Результаты клинических испытаний в педиатрии.
Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.
Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения. возникающие с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м2 3 раза в день у педиатрических пациентов. ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии). перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300.
| Побочное действие | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Тошнота и рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки дыхания/хрипы | 7% | 9% |
| Со стороны органов чувств | ||
| Признаки или симптомы со стороны органа слуха1 | 7% | 6% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 11% |
| Другое | ||
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
1Включают боль, выделения, эритему или отек уха.
Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в тч ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином ( см «Меры предосторожности»).
Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота отдельных отклонений 3-4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300.
| Тест (пороговый уровень) | Ламивудин + зидовудин | Диданозин |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Hb (<7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Общая амилаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование сOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь. а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.
Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных. получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери. начиная с 38-й или 36-й нед беременности ( см «Фармакология»). Отдельные побочные реакции. о которых сообщалось у этих новорожденных. включали повышение значений функциональных проб печени. анемию. диарею. электролитные нарушения. гипогликемию. желтуху и гепатомегалию. сыпь. респираторные инфекции и сепсис. умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами. 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в тч 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи. но следует предположить. что у младенцев. подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином. может быть риск развития побочных реакций. сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов. получавших комбинированные схемы. содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.
Постмаркетинговые наблюдения.
Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.
Со стороны организма в целом. Перераспределение/накопление жира в организме, слабость.
Со стороны эндокринной системы и метаболизма. Гипергликемия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в тч чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).
Со стороны печени и поджелудочной желзы. Лактат-ацидоз, стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность. Анафилаксия, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.
Со стороны кожи и пдкожных тканей. Алопеция, зуд.