|
|
Другие названия и синонимы
Abacavir+Lamivudine.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
J05AR02 Ламивудин и абакавир.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• в24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная.
• в24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Abacavir+Lamivudine+Zidovudine.
Гиперчувствительность к Тризивиру или любому активному (абакавир. ламивудин. зидовудин) или вспомогательному компоненту препарата. печеночная недостаточность. нейтропения (<0,75·109/л). снижение гемоглобина (<75 г/л или 4,65 ммоль/л). детский возраст до 12 лет.Противопоказания Abacavir+Lamivudine.
Комбинация абакавир + ламивудин противопоказана пациентам с известной гиперчувствительностью к абакавиру и/или ламивудину.Противопоказания Abacavir.
Гиперчувствительность.Противопоказания Lamivudine.
Ламивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.Противопоказания Zidovudine.
Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.Использование препарата Abacavir+Lamivudine+Zidovudine при кормлении грудью.
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (безопасность применения не установлена). ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью. Ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови. Предполагается, что абакавир также проникает в грудное молоко.Фертильность. Данных о влиянии абакавира, ламивудина, зидовудина на детородную функцию женщин нет. Зидовудин не нарушает качественный и количественный состав спермы.
Использование препарата Abacavir+Lamivudine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Беременность.
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин, и безопасность использование абакавира, ламивудина или комбинации абаковир + ламивудин при беременности человека не установлено а, следовательно, применение комбинации абаковир + ламивудин во время беременности следует рассматривать только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода.
Абакавир был включен в Реестр антиретровирусных ЛС для беременных женщин (США). Доступные данные Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов при применении абакавира по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусных беременностей включает проспективные сообщения о более чем 2000 случаях применения абакавира во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Сообщения включают более 800 случаев в течение первого триместра, более 1100 случаев во втором/третьем триместре и описывают 27 и 32 врожденных дефекта соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,1% (2, 4,4%), а во втором/третьем триместре - 2,7% (1,9, 3,9%). Среди беременных женщин в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Связи между абакавиром и общими врожденными дефектами, обнаруженными в Регистре антиретровирусных беременностей, не было.
Ламивудин был включен в Регистр антиретровирусных ЛС для беременных женщин. Доступные данные из Регистра антиретровирусных беременностей не показывают повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым уровнем. Регистр антиретровирусной беременности включает сообщения о более чем 11000 случаев применения ламивудина во время беременности и рождения у этих женщин живого ребенка. Они включают более 4200 случаев в течение первого триместра, более 6900 случаев во втором/третьем триместре и описывают 135 и 198 врожденных дефектов соответственно. Распространенность (95% ДИ) дефектов в первом триместре составила 3,2% (2,6, 3,7%), а во втором/третьем триместре - 2,8% (2,4, 3,2%). Среди беременных в контрольной группе фоновый уровень врожденных дефектов составляет 2,7%. Реестр антиретровирусных беременностей не показывает повышенного риска серьезных врожденных дефектов для ламивудина по сравнению с фоновым показателем.
Нет данных о воздействии на животных комбинацией абакавира и ламивудина. В репродуктивных исследованиях на животных было показано, что абакавир и ламивудин проникают через плаценту.
Исследования на беременных крысах показали, что абакавир передается плоду через плаценту. Токсичность для развития (пониженная масса тела плода и уменьшенная длина макушки-крупа) и повышенная частота анасарки плода и пороков развития скелета наблюдались, когда крыс лечили абакавиром в дозах 648 мг/кг во время органогенеза (примерно в 35 раз больше, чем у человека при рекомендованных дозах, основанных на AUC). В исследовании фертильности доказательства токсичности для развивающегося эмбриона и плода (увеличение резорбции, снижение массы тела плода) наблюдались только при дозе 427 мг/кг в день. У потомства самок крыс, получавших абакавир в дозе 427 мг/кг (начиная с имплантации эмбриона и заканчивая отлучением от груди), на протяжении всей жизни наблюдалось увеличение случаев мертворождения и снижения массы тела. У кроликов не было доказательств токсичности для развития, связанной с ЛС, и не было увеличения пороков развития плода при дозах до 453 мг/кг (в 8,5 раза больше, чем воздействие на человека в рекомендуемой дозе, на основе AUC).
Ламивудин вызывал увеличение ранней гибели эмбрионов у кроликов при экспозиции (на основе maxCmax и AUC) меньше максимального ожидаемого клинического воздействия. Ламивудин не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов при экспозиции (на основе сmax) в 40 и 36 раз больше соответственно, чем наблюдаемой у людей при клинической дозировке.
Сообщалось о легком, временном повышении уровня лактата в сыворотке, которое может быть связано с дисфункцией митохондрий, у новорожденных и младенцев, подвергшихся внутриутробному или перинатальному воздействию НИОТ. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке неизвестна. Также были очень редкие сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими событиями и воздействием НИОТ в утробе или перинатальном периоде не установлена. Эти результаты не влияют на текущие рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Кормление грудью.
Не проводилось исследований для определения эффектов комбинации абакавир + ламивудин у кормящих животных.
Абакавир и его метаболиты выделяются с молоком кормящих крыс. Исследование на кормящих крысах показало, что концентрация ламивудина в молоке более чем в четыре раза выше, чем в материнской плазме крови.
В клинических исследованиях сообщалось о выделении абакавира и ламивудина с грудным молоком, что привело к субтерапевтическим уровням в плазме крови детенышей.
Нет данных о безопасности абакавира и/или ламивудина для детей младше трех месяцев.
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможности передачи ВИЧ от матери ребенку и потенциального риска развития побочных эффектов из-за выделения антиретровирусных ЛС с грудным молоком.
Использование препарата Abacavir при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Использование препарата Lamivudine при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. с.Беременность.
Реестр беременных.
В США существует реестр воздействия различных ЛС при беременности, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в тч ламивудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов в Реестре антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR).
Обзор рисков.
Имеющиеся данные APR не показывают различий в общем риске развития врожденных дефектов при применении ламивудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов города Атланты (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program - MACDP) ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для изучения врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает женщин и младенцев из ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15% до 20%. Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
В исследованиях репродукции животных пероральное введение ламивудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при системной экспозиции (AUC), близкой к МРДЧ; тем не менее при пероральном введении ламивудина беременным крысам во время органогенеза при maxCmax в плазме крови, в 35 раз превышающей таковую при МРДЧ, побочных эффектов развития не наблюдалось ( см «Применение при беремености и кормлении грудью», Данные).
Результаты.
Результаты, полученные при проведении исследований применения ламивудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 11000 случаях применения ламивудина во время беременности, приведшей к живорождению (в тч более 4500 случаев применения ламивудина в первом триместре), не было выявлено различий между общим риском развития врожденных дефектов при приеме ламивудина и фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции США MACDP. Распространенность дефектов у живорожденных составила 3,1% (95% ДИ: от 2,6 до 3,6%) после применения схем, содержащих ламивудин, в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,3%) после применения во втором/третьем триместре схем, содержащим ламивудин.
Фармакокинетика ламивудина изучалась у беременных женщин в ходе 2 клинических исследований, проведенных в Южной Африке. В испытаниях оценивали фармакокинетику у 16 женщин на сроке беременности 36 нед, принимавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, применявших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день вместе с зидовудином, и у 10 женщин на сроке беременности 38 нед, принимавших ламивудин в дозе 300 мг дважды в день ежедневно без других антиретровирусных ЛС. Эти испытания не были разработаны или рассчитаны на получение информации об эффективности. Концентрации ламивудина в образцах материнской, неонатальной и пуповинной сыворотки крови в целом были одинаковыми. У части пациенток образцы амниотической жидкости были собраны после естественного разрыва плодных оболочек и подтвердили, что ламивудин проникает через плаценту у людей. На основании ограниченных данных при родах медиана концентрации ламивудина в амниотической жидкости была в 3,9 (от 1,2 до 12,8) раза выше по сравнению с концентрацией в материнской сыворотке крови (n=8).
Данные, полученные при проведении исследований применения ламивудина у животных. Ламивудин вводили перорально беременным крысам (по 90, 600 и 4000 мг/кг в сутки) и кроликам (по 90, 300 и 1000 мг/кг в сутки и по 15, 40 и 90 мг/кг в сутки) во время органогенеза (с 7-го по 16-й день беременности - крыса, и с 8-го по 20-й день - кролик). Никаких признаков пороков развития плода, вызванных ламивудином, не наблюдалось у крыс и кроликов при дозах, обеспечивающих концентрацию в плазме крови (Cmax), примерно в 35 раз превышающую воздействие на человека при МРДЧ. Доказательства ранней эмбриолетальности наблюдались у кроликов при системной экспозиции (AUC), аналогичной наблюдаемому у людей, но не было признаков этого эффекта у крыс при концентрациях в плазме (Cmax), в 35 раз превышающих воздействие на человека при МРДЧ. Исследования на беременных крысах показали, что ламивудин передается плоду через плаценту. В исследовании фертильности/пренатального и постнатального развития крыс ламивудин вводили перорально в дозах 180, 900 и 4000 мг/кг в сутки (с момента до спаривания до 20-го дня после рождения). В исследовании на развитие потомства, в тч на фертильность и репродуктивную функцию, получение ламивудина матерью не влияло.
Кормление грудью.
Обзор рисков.
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Ламивудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии ламивудина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии ЛС, содержащих ламивудин, на выработку молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных детей) и (3) побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинструктировать матерей не кормить грудью. если они принимают ламивудин.
Использование препарата Zidovudine при кормлении грудью.
Беременность.Реестр беременных.
В США существует Реестр антиретровирусных ЛС для беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR), в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию в тч зидовудина во время беременности. Медицинским работникам рекомендуется регистрировать своих пациенток в APR.
Обзор рисков.
Доступные данные из APR не показывают различий в количестве случаев развития врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой развития врожденных дефектов 2,7% в референтной популяции Программы врожденных дефектов Атланты (Metropolitan Atlanta сongenital Defects Program - MACDP) ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Данные). APR использует MACDP в качестве эталонной популяции США для врожденных дефектов среди населения в целом. MACDP оценивает данные о женщинах и младенцах ограниченного географического района и не включает исходы для родов, произошедших при сроке беременности менее 20 нед. О частоте выкидышей в APR не сообщается. Расчетная фоновая частота выкидышей при клинически распознанных беременностях в общей популяции США составляет от 15 до 20%. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
Сообщалось о гиперлактатемии, которая может быть связана с митохондриальной дисфункцией, у детей раннего возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Эти события были преходящими и бессимптомными в большинстве случаев. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).
В исследовании репродукции у животных пероральное введение зидовудина самкам крыс до спаривания и на протяжении всей беременности приводило к эмбриотоксичности в дозах, которые вызывали системное воздействие (AUC) примерно в 33 раза выше, чем воздействие в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась после перорального введения зидовудина беременным крысам во время органогенеза в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Пероральное введение зидовудина беременным кроликам во время органогенеза приводило к эмбриотоксичности в дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 108 раз выше, чем экспозиция в рекомендуемой клинической дозе у беременных пациенток. Однако эмбриотоксичность не наблюдалась при дозах, вызывающих системное воздействие (AUC) примерно в 23 раза выше, чем воздействие при рекомендуемой клинической дозе ( см «Применение при беременности и кормлении грудью», Результаты).
Результаты.
Результаты, полученные при проведении исследований применения зидовудина у человека. Основываясь на проспективных отчетах APR о более чем 13000 случаев применения зидовудина во время беременности, закончившейся живорождением (в тч более 4000 случаев применения в первом триместре), не было никакой разницы между количеством случаев врожденных дефектов при применении зидовудина по сравнению с фоновой частотой врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции MACDP. Распространенность врожденных дефектов у живорожденных составила 3,2% (95% ДИ: от 2,7 до 3,8%) после применения зидовудинсодержащих схем в первом триместре и 2,8% (95% ДИ: от 2,5 до 3,2%) после второго/третьего триместра применения зидовудинсодержащих схем.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. Лечение зидовудином во время беременности снизило уровень передачи ВИЧ-1 от матери к плоду с 24,9% для детей, матери которых получали плацебо, до 7,8% для детей, матери которых принимали зидовудин. Различий в нежелательных явлениях, связанных с беременностью, между группами лечения не было. Из 363 обследованных новорожденных врожденные аномалии встречались с одинаковой частотой у новорожденных, матери которых применяли зидовудин или плацебо. Наблюдаемые аномалии включали проблемы в эмбриогенезе (до 14 нед беременности) или были обнаружены на УЗИ до или сразу после начала приема исследуемого ЛС.
Было показано, что зидовудин проникает через плаценту, и концентрации в неонатальной плазме крови при рождении были практически равны таковым в материнской плазме крови при родах ( см «Фармакология»). Имеются сообщения о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которое может быть связано с митохондриальной дисфункцией, у новорожденных и младенцев, подвергавшихся внутриутробному или перинатальному воздействию зидовудинсодержащих ЛС. Сообщалось о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинно-следственная связь между этими явлениями и воздействием зидовудинсодержащих ЛС во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена. Клиническая значимость преходящего повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестна.
Результаты, полученные в исследованиях у животных. Применение зидовудина у беременных крыс (50, 150 или 450 мг/кг в день, начиная с 26-го дня до спаривания и до 21-го дня после рождения) показало увеличение резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC), примерно в 33 раза превышающую экспозицию при рекомендуемой суточной дозе для человека (300 мг два раза в день). Однако в исследовании при пероральном применении зидовудина при развитии эмбриона/плода у крыс (при дозах 125, 250 или 500 мг/кг в день с 6-го по 15-й дни беременности) не наблюдалось резорбции плода при дозах, вызывающих системную экспозицию (AUC) примерно в 117 раз более высокую, чем при рекомендуемой суточной дозе для человека. При пероральном применении зидовудина исследование эмбрионально-плодового развития у кроликов (при дозе 75, 150 или 500 мг/кг в сутки на 6-18 день беременности) показало усиление резорбции плода при дозе 500 мг/кг в сутки, что приводило к системной экспозиции (AUC), примерно в 108 раз более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека; однако не было отмечено резорбции плода при дозах до 150 мг/кг в сутки, что соответствует системной экспозиции (AUC), примерно в 23 раза более высокой, чем экспозиция при рекомендуемой суточной дозе для человека. Эти пероральные исследования развития эмбриона и плода у крыс и кроликов не выявили признаков пороков развития плода при применении зидовудина. В другом исследовании токсичности беременные крысы (при дозе 3000 мг/кг в день с 6 по 15 день беременности) показали выраженную материнскую токсичность и повышенную частоту пороков развития плода при экспозиции, превышающей рекомендуемую суточную дозу для человека более чем в 300 раз на основе AUC. Однако при дозах до 600 мг/кг/сут признаков пороков развития плода не наблюдалось.
Кормление грудью.
Обзор рисков.
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям в Соединенных Штатах не кормить своих детей грудью, чтобы избежать риска постнатальной передачи инфекции ВИЧ-1. Зидовудин присутствует в материнском молоке. Нет информации о влиянии зидовудина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии этого ДВ на выработку молока. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 (у ВИЧ-отрицательных младенцев), развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-положительных младенцев) и побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери советуют не кормить грудью, если она принимает зидовудин.
Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Abacavir+Lamivudine+Zidovudine.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином. Анемия (которая требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) и у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием сD4 клеток менее 100/мм3. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В12.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм.
Со стороны крови. Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), сывороточной амилазы, билирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны обмена веществ и эндокринной системы. Молочно-кислый ацидоз.
Со стороны костно-мышечной системы. Поражение мышц, редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.
Со стороны нервной системы/психические. Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления.
Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.
Со стороны кожи. Сыпь без системных симптомов, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие. Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.
Побочные эффекты Abacavir+Lamivudine.
Комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток. покрытых пленочной оболочкой. содержат абакавир и ламивудин. поэтому можно ожидать. что побочные действия будут аналогичны тем. которые испытывают пациенты при применении отдельных ламивудина и абакавира. Для многих из перечисленных побочных эффектов неясно. связаны ли они с конкретными антиретровирусными ЛС или с широким спектром других ЛС. принимаемых ВИЧ-инфицированными пациентами. или являются результатом основного процесса заболевания.Описание отдельных побочных эффектов.
Реакция гиперчувствительности на абакавир ( см «Меры предосторожности»). Реакция гиперчувствительности (РГЧ) на абакавир была определена как частая побочная реакция при терапии абакавиром. Признаки и симптомы этой РГЧ перечислены ниже. Они были выявлены либо в результате клинических исследований, либо в результате постмаркетингового наблюдения. Звездочкой (*) отмечены те побочные реакции, о которых сообщалось не менее чем у 10% пациентов с РГЧ.
Почти у всех пациентов, у которых развиваются РГЧ, наблюдается лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или крапивница) как часть синдрома. Другие ключевые побочные действия включают желудочно-кишечные, респираторные или конституциональные симптомы, такие как вялость и недомогание.
Со стороны кожи. Сыпь* (обычно макулопапулезная или крапивница).
Со стороны ЖКТ. Тошнота*, рвота*, диарея*, боль в животе*, изъязвление слизистой рта.
Со стороны легких и дыхательных путей. Одышка*, кашель*, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.
Разное. Лихорадка*. утомляемость*. недомогание*. отек. лимфаденопатия. гипотензия. конъюнктивит. анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психики. Головная боль*, парестезия.
Со стороны крови. Лимфопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Повышенные функциональные пробы печени*, печеночная недостаточность.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Миалгия*, редко миолиз, артралгия, повышение уровня активности КФК.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Повышение уровня креатинина в крови, почечная недостаточность.
Повторный прием абакавира после РГЧ на это ДВ приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Этот рецидив РГЧ обычно более серьезен, чем при первоначальном проявлении, и может включать опасную для жизни гипотензию и смерть. Реакции также нечасто возникали после возобновления приема абакавира у пациентов. у которых был только один из ключевых симптомов гиперчувствительности ( см выше) до прекращения приема абакавира. и в очень редких случаях также наблюдались у пациентов. которые возобновили терапию без предшествующих симптомов РГЧ ( у пациентов. ранее считавшихся толерантными к абакавиру). Для получения подробной информации о клиническом ведении пациентов в случае подозрения на РГЧ к абакавиру см «Меры предосторожности».
Данные клинических испытаний.
В таблице 2 перечислены наиболее частые побочные действия. встречающиеся с частотой 5% и более. о которых сообщалось в контролируемом базовом клиническом исследовании сNA30021. независимо от оценки исследователем возможной связи с исследуемым ЛС.
Многие из перечисленных побочных эффектов (тошнота. рвота. диарея. лихорадка. летаргия. сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать на предмет наличия РГЧ. Если прием комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток. покрытых пленочной оболочкой. был прекращен у пациентов из-за появления любого из этих симптомов и принято решение о возобновлении приема абакавира. это следует делать только под непосредственным медицинским наблюдением ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 2.
Наиболее частые (≥5%) нежелательные явления 2-4-й степени (безопасная популяция - сNA30021).
| Побочное действие | Абакавир один раз в день, N=384, n (%) | Абакавир два раза в день, N=386, n (%) |
| Пациенты с любой степенью побочного действия от 2-й до 4-й | 267 (70) | 276 (72) |
| Гиперчувствительность к абакавиру | 35 (9) | 27 (7) |
| Бессонница | 26 (7) | 36 (9) |
| Депрессия | 25 (7) | 26 (7) |
| Диарея | 21 (5) | 25 (6) |
| Тошнота | 21 (5) | 25 (6) |
| Головная боль | 21 (5) | 21 (5) |
| Сыпь | 21 (5) | 19 (5) |
| Усталость | 20 (5) | 29 (8) |
| Головокружение | 19 (5) | 19 (5) |
| Пирексия | 19 (5) | 13 (3) |
| Аномальные сны | 15 (4) | 19 (5) |
| Беспокойство | 12 (3) | 20 (5) |
Таблица 3.
Отклонения данных лабораторных исследований 3-4-й степени, возникающие при неотложном лечении (группа безопасности - сNA30021).
| Отклонения лабораторных показателей 3-4-й степени | Абакавир один раз в день, N=384, n (%) | Абакавир два раза в день, N=386, n (%) | ||||
| 3-я степень | 4-я степень | 3-4-я степени | 3-я степень | 4-я степень | 3-4-я степени | |
| Клиническая (био)химия | ||||||
| Повышение активности АЛТ | 14 (4%) | 9 (2%) | 23 (6%) | 18 (5%) | 6 (2%) | 24 (6%) |
| Повышение активности АСТ | 10 (3%) | 13 (3%) | 23 (6%) | 9 (2%) | 5 (1%) | 14 (4%) |
| ЩФ | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Амилаза | 13 (3%) | 2 (<1%) | 15 (4%) | 12 (3%) | 0 | 2 (<1%) |
| Билирубин | 0 | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 2 (<1%) |
| Креатинкиназа | 13 (3%) | 31 (8%) | 44 (12%) | 13 (3%) | 22 (6%) | 35 (9%) |
| Креатинин | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Глюкоза | 4 (1%) | 1 (<1%) | 5 (<1%) | 5 (1%) | 0 | 5 (1%) |
| Ионы натрия | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Триглицериды | 13 (3%) | 5 (1%) | 18 (5%) | 13 (3%) | 8 (2%) | 21 (6%) |
| Гематология | ||||||
| Hb | 0 | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | 0 | 0 |
| Абсолютное количество нейтрофилов | 6 (2%) | 3 (<1%) | 9 (2%) | 4 (1%) | 1 (<1%) | % (1%) |
| Тромбоциты | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| Лейкоциты | 0 | 0 | 0 | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
Постмаркетинговые данные.
В дополнение к побочным действиям. включенным в данные клинических испытаний. во время применения абакавира и ламивудина после регистрации этой комбинации были выявлены следующие побочные действия. перечисленные в таблице 4 ниже. Эти события были выбраны для включения из-за потенциальной причинной связи с абакавиром и/или ламивудином.
Таблица 4.
Выявленные нежелательные явления в пострегистрационных исследеованиях комбинации абакавир + ламивудин.
| Система организма | Абакавир | Ламивудин |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Очень редко - парциальная красноклеточная аплазия костного мозга | |
| Со строны обмена веществ и питания | Часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз1 | Часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз1 |
| Со стороны нервной системы | Очень редко - сообщалось о парестезиях, периферической невропатии, хотя причинно-следственная связь с лечением неясна | |
| Со стороны ЖКТ | Редко - панкреатит, но причинно-следственная связь с абакавиром не установлена | Редко - повышение уровня амилазы в сыворотке, панкреатит, хотя причинно-следственная связь с ламивудином неясна |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | Часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - полиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз | Часто - алопеция |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Часто - артралгия, мышечные расстройства; редко - рабдомиолиз |
1 раздел «Меры предосторожности».
Побочные эффекты Abacavir.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (иногда - угрожающие жизни): лихорадка. недомогание. утомляемость. расстройства ЖКТ (сухость во рту. тошнота. рвота. диарея. боль в животе). кашель. одышка. понижение АД. припухание и боли в суставах. головная боль. слабость. нарушения сна. снижение аппетита. гепатомегалия. стеатоз печени. панкреатит. молочный ацидоз. сыпь.Побочные эффекты Lamivudine.
Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:- обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль. тошнота. недомогание. утомляемость. назальные признаки и симптомы. диарея и кашель.
В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
Таблица 9.
Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002).
| Побочное действие | Ламивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251) | Зидовудин1 (n=230) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 35% | 27% |
| Недомогание и усталость | 27% | 23% |
| Лихорадка или озноб | 10% | 12% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 33% | 29% |
| Диарея | 18% | 22% |
| Тошнота и рвота | 13% | 12% |
| Анорексия или снижение аппетита | 10% | 7% |
| Боль в животе | 9% | 11% |
| Спазмы в животе | 6% | 3% |
| Диспепсия | 5% | 5% |
| Со стороны нерной системы | ||
| Нейропатия | 12% | 10% |
| Бессонница и другие нарушения сна | 11% | 7% |
| Головокружение | 10% | 4% |
| Депрессивные расстройства | 9% | 4% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Назальные признаки и симптомы | 20% | 11% |
| Кашель | 18% | 13% |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Кожные высыпания | 9% | 6% |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||
| Скелетно-мышечная боль | 12% | 10% |
| Миалгия | 8% | 6% |
| Артралгия | 5% | 5% |
1Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%). принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001. NUCA3001. NUCB3001. NUCA3002. NUCB3002 и NUCB3007 ( см «Меры предосторожности»).
Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.
Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.
Таблица 10.
Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3-4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001. NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007).
| Тест (пороговый уровень) | 24-недельные испытания суррогатной конечной точки1 | Испытание клинической конечной точки | ||
| Ламивудин + зидовудин | Зидовудин2 | Ламивудин + текущая терапия3 | Плацебо + текущая терапия3 | |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3) | 7,2% | 5,4% | 15% | 13% |
| Hb (<8 г/дл) | 2,9% | 1,8% | 2,2% | 3,4% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 0,4% | 1,3% | 2,8% | 3,8% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3,7% | 3,6% | 3,8% | 1,9% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1,7% | 1,8% | 4% | 2,1% |
| Билирубин (>2,5×ВГН) | 0,8% | 0,4% | НД | НД |
| Амилаза (>2×ВГН) | 4,2% | 1,5% | 2,2% | 1,1% |
1Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.
2Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
3Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.
НД - нет данных.
Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей. о которых сообщалось у пациентов. принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001). была одинаковой.
Результаты клинических испытаний в педиатрии.
Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.
Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения. возникающие с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м2 3 раза в день у педиатрических пациентов. ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии). перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300.
| Побочное действие | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Тошнота и рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки дыхания/хрипы | 7% | 9% |
| Со стороны органов чувств | ||
| Признаки или симптомы со стороны органа слуха1 | 7% | 6% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 11% |
| Другое | ||
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
1Включают боль, выделения, эритему или отек уха.
Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в тч ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином ( см «Меры предосторожности»).
Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота отдельных отклонений 3-4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300.
| Тест (пороговый уровень) | Ламивудин + зидовудин | Диданозин |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Hb (<7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Общая амилаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование сOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь. а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.
Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных. получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери. начиная с 38-й или 36-й нед беременности ( см «Фармакология»). Отдельные побочные реакции. о которых сообщалось у этих новорожденных. включали повышение значений функциональных проб печени. анемию. диарею. электролитные нарушения. гипогликемию. желтуху и гепатомегалию. сыпь. респираторные инфекции и сепсис. умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами. 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в тч 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи. но следует предположить. что у младенцев. подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином. может быть риск развития побочных реакций. сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов. получавших комбинированные схемы. содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.
Постмаркетинговые наблюдения.
Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.
Со стороны организма в целом. Перераспределение/накопление жира в организме, слабость.
Со стороны эндокринной системы и метаболизма. Гипергликемия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в тч чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).
Со стороны печени и поджелудочной желзы. Лактат-ацидоз, стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность. Анафилаксия, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.
Со стороны кожи и пдкожных тканей. Алопеция, зуд.
Побочные эффекты Zidovudine.
Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые пациенты.
Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
Таблица 6.
Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Побочное действие | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Организм в целом | ||
| Астения | 9%1 | 6% |
| Головная боль | 63% | 53% |
| Общее недомогание | 53% | 45% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Анорексия | 20% | 11% |
| Запор | 6%1 | 4% |
| Тошнота | 51% | 30% |
| Рвота | 17% | 10% |
1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
В дополнение к побочным реакциям. перечисленным в таблице 6. побочные реакции. наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). включали спазмы в животе. боль в животе. артралгию. озноб. диспепсию. утомляемость. бессонницу. скелетно-мышечную боль. миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Тест (аномальный уровень) | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Анемия (Hb <8 г/дл) | 1% | <1% |
| Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) | 2% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) | 0% | 1% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3% | 3% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1% | 2% |
Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
Педиатрические пациенты.
Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
Исследование ACTG 300.
Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. возникающие у педиатрических пациентов с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
Таблица 8.
Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
| Побочная реакция | Ламивудин+зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота/рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки при дыхании/хрипы | 7% | 9% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 14% |
| Со стороны органа слуха | ||
| Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха | 7% | 6% |
| Прочие | ||
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
Таблица 9.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
| Тест (аномальный уровень) | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Анемия (Hb <7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Амилаза общая (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. побочными реакциями. о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. были застойная сердечная недостаточность. снижение рефлексов. аномалии ЭКГ. отеки. гематурия. дилатация левого желудочка. нервозность/раздражительность и потеря веса.
Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. инфицированных ВИЧ-1. и их новорожденных. проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
Данные постмаркетинговых исследований.
Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Со стороны организма в целом. Боль в спине. боль в груди. гриппоподобный синдром. генерализованная боль. перераспределение/накопление жира в организме. реакции сенсибилизации. включая анафилаксию и ангионевротический отек. васкулит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
Со стороны системы крови. Апластическая анемия. гемолитическая анемия. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения с гипоплазией костного мозга. чистая эритроцитарная аплазия.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. повышение активности ЛДГ. гепатит. гепатомегалия со стеатозом. желтуха. лактат-ацидоз. панкреатит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
Со стороны ЦНС. Тревожность. спутанность сознания. депрессия. головокружение. светобоязнь. мания. парестезии. судороги. сонливость. головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. кожный зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. потливость. крапивница.
Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.