Другие названия и синонимы
Baraclude.Действующие вещества
- Энтекавир (0.5 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 3590-8278₽ ≈100% Энтекавир Сандоз
- 5360₽ ≈100% Энтекавир ШТАДА
- 6892₽ ≈100% Элгравир
- — ≈100% Энтекавир
- — ≈100% Энтекавир Сан
- 81% — Вирфотен [Тенофовир]
- 77% — Тенофовир-Эдвансд [Тенофовир]
- 77% — ТЕНОФ [Тенофовир]
- 77% — Тенофовир ВМ [Тенофовир]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
J05AF10 Энтекавир.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| энтекавир | 0,5 мг |
| 1 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 120,5/241 мг МКЦ - 65/130 мг, кросповидон - 8/16 мг, повидон - 5/10 мг, магния стеарат - 1/2 мг, краситель Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза 6сР, гипромеллоза 3сР, макрогол 400, полисорбат 80) - таблетки 0,5 мг или краситель Opadry розовый (гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, краситель железа оксид красный) - таблетки 1,0 мг |
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг. Треугольные, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «BMS» - на одной стороне и «1611» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг. Треугольные, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «BMS» - на одной стороне и «1612» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1 мг. По 10 табл. в блистере Al/Al. По 3 блистера помещают в пачку картонную.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг. Треугольные, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «BMS» - на одной стороне и «1612» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1 мг. По 10 табл. в блистере Al/Al. По 3 блистера помещают в пачку картонную.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противовирусное.
Противовирусное.
Фармакодинамика
Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с выраженной и селективной активностью в отношении HBV-полимеразы. Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный 1/2T1/2 15 Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом - деоксигуанозин-ТФ - энтекавир-ТФ ингибирует все 3 функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити ДНК HBV. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α-, β- δ- с константой ингибирования (Ki) 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТР и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.
Фармакокинетика
Абсорбция. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и maxCmax в плазме определяется через 0,5-1,5 При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение Сmах и AUC. Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Сmах и Сmin в плазме в равновесном состоянии составляли соответственно 4,2 и 0,3 нг/мл при приеме 0,5 мг; и 8,2 и 0,5 нг/мл - при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира как с пищей с высоким содержанием жира, так и с низким отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч - при приеме с пищей и 0,75 ч - при приеме натощак), снижение Сmах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.
Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro >in vitro.
Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы сYP450. После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.
После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом 1/2T1/2 составлял 128-149 При приеме 1 раз в день происходило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный 1/2T1/2 составил примерно 24.
Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.
Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro >in vitro.
Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы сYP450. После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.
После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом 1/2T1/2 составлял 128-149 При приеме 1 раз в день происходило увеличение концентрации препарата в 2 раза (кумуляция), то есть эффективный 1/2T1/2 составил примерно 24.
Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.
Показания к применению
Хронический гепатит В у взрослых с:
- компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
- декомпенсированным поражением печени.
- компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
- декомпенсированным поражением печени.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;
Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Детский возраст до 18 лет.
Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Детский возраст до 18 лет.
При беременности и кормлении грудью
Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Бараклюд может приниматься во время беременности, если потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода.
Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.
Бараклюд может приниматься во время беременности, если потенциальная польза от применения превышает потенциальный риск для плода.
Данных о проникновении энтекавира в женское молоко нет. Кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Внутрь, натощак ( не менее чем через 2 ч после еды и не позднее чем за 2 ч до следующего приема пищи).
Рекомендуемая доза энтекавира составляет 0,5 мг 1 раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам ( пациентам с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином в анамнезе или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира 1 раз в день.
Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.
Пациенты с почечной недостаточностью. Клиренс энтекавира уменьшается при снижении сl креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с сl креатинина <50 мл/мин, в тч находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице.
Таблица.
Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью.
* энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.
Рекомендуемая доза энтекавира составляет 0,5 мг 1 раз в день. Резистентным к ламивудину пациентам ( пациентам с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином в анамнезе или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира 1 раз в день.
Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.
Пациенты с почечной недостаточностью. Клиренс энтекавира уменьшается при снижении сl креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с сl креатинина <50 мл/мин, в тч находящимся на гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно таблице.
Таблица.
Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью.
| сl креатинина, мл/мин | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные препараты | Резистентные к ламивудину пациенты и пациенты с декомпенсированным поражением печени |
| ?50 | 0,5 мг 1 раз в день | 1 мг 1 раз в день |
| 30-<50 | 0,5 мг каждые 48 ч | 1 мг каждые 48 ч |
| 10-<30 | 0,5 мг каждые 72 ч | 1 мг каждые 72 ч |
| <10 Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ | 0,5 мг каждые 5-7 дней | 1 мг каждые 5-7 дней |
* энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.
У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.
Побочные эффекты
Со стороны пищеварительной системы. Редко (≥1/1000, <1/100) - диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Со стороны ЦНС. Часто (≥1/100, <1/10) - головная боль, утомляемость; редко (≥1/1000, <1/100) - бессонница, головокружение, сонливость.
Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена).
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидная реакция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, сыпь.
Со стороны печени. Повышение активности трансаминаз.
Со стороны обмена веществ. Лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.
Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: часто - снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм3; редко - почечная недостаточность.
Со стороны ЦНС. Часто (≥1/100, <1/10) - головная боль, утомляемость; редко (≥1/1000, <1/100) - бессонница, головокружение, сонливость.
Постмаркетинговые данные (частота не может быть определена).
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидная реакция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, сыпь.
Со стороны печени. Повышение активности трансаминаз.
Со стороны обмена веществ. Лактоацидоз (общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость), особенно у пациентов с декомпенсированным поражением печени.
Кроме этого, у пациентов с декомпенсированным поражением печени отмечались дополнительно следующие побочные эффекты: часто - снижение концентрации бикарбоната в крови, повышение активности АЛТ и концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН, концентрация альбумина менее 2,5 г/дл, возрастание активности липазы более чем в 3 раза по сравнению с нормой, концентрация тромбоцитов ниже 50000/мм3; редко - почечная недостаточность.
Взаимодействие
Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном введении энтекавира и лекарств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации в сыворотке энтекавира или этих лекарств. При одновременном назначении энтекавира с ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. За пациентами должно проводиться тщательное медицинское наблюдение при одновременном назначении энтекавира с такими препаратами.
Передозировка
Имеются единичные сообщения о случаях передозировки энтекавира у больных. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших до 20 мг препарата в день в течение 14 дней или однократные дозы до 40 мг, не было зарегистрировано никаких неожиданных побочных явлений. В случае передозировки за пациентом должно проводиться тщательное медицинское наблюдение и при необходимости - стандартная поддерживающая терапия.
Особые указания
При лечении аналогами нуклеозидов в виде монотерапии и в комбинации с антиретровирусными препаратами описаны случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, иногда приводившие к смерти пациента.
Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость.
Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтвеждения лактоацидоза следует прекратить лечение препаратом.
Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в тч энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в тч фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.
Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией. Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для подобного использования.
Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией. Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет.
Пациенты с декомпенсированным поражением печени. Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности, у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).
Ламивудинрезистентные пациенты. Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудинрезистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости.
Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.
Общая информация для пациентов. Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.
Каждая таблетка препарата содержит 120,5 мг (таблетки 0,5 мг) или 241 мг (таблетки 1 мг) лактозы. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не рекомендуется прием препарата.
Симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза: общая усталость, тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное снижение массы тела, одышка, учащенное дыхание, мышечная слабость.
Факторами риска являются женский пол, ожирение, длительное использование нуклеозидных аналогов, гепатомегалия. При появлении указанных симптомов или получении лабораторного подтвеждения лактоацидоза следует прекратить лечение препаратом.
Описаны случаи обострения гепатита после отмены противовирусной терапии, в тч энтекавира. Большинство таких случаев проходили без лечения. Однако могут развиваться тяжелые обострения, в тч фатальные. Причинная связь этих обострений с отменой терапии неизвестна. После прекращения лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. При необходимости противовирусная терапия может быть возобновлена.
Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ инфекцией. Следует учитывать, что при назначении энтекавира пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ, не получающим антиретровирусную терапию, возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ. Энтекавир не был изучен для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендуется для подобного использования.
Пациенты с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекцией. Данных об эффективности энтекавира у пациентов с сочетанной гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями нет.
Пациенты с декомпенсированным поражением печени. Отмечен высокий риск развития серьезных побочных эффектов со стороны печени, в частности, у пациентов с декомпенсированным поражением печени класса С по классификации Чайлд-Пью. Также эти пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза и таких специфических побочных эффектов со стороны почек, как гепаторенальный синдром. В связи с этим следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления клинических признаков лактоацидоза и нарушения функции почек, а также проводить соответствующие лабораторные анализы у данной группы пациентов (активность печеночных ферментов, концентрация молочной кислоты в крови, концентрация креатинина в сыворотке крови).
Ламивудинрезистентные пациенты. Наличие мутаций устойчивости у вируса гепатита В к ламивудину повышает риск развития резистентности к энтекавиру. В связи с этим у ламивудинрезистентных пациентов требуется проведение частого мониторинга вирусной нагрузки и при необходимости соответствующее обследование на выявление мутаций устойчивости.
Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек перед и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени, и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.
Общая информация для пациентов. Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В и поэтому соответствующие меры предосторожности должны быть предприняты.
Каждая таблетка препарата содержит 120,5 мг (таблетки 0,5 мг) или 241 мг (таблетки 1 мг) лактозы. В связи с этим пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не рекомендуется прием препарата.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре 15-25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Entecavir.
Нет.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Entecavir.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе.- Обострения гепатита после прекращения лечения ( см «Меры предосторожности»).
- Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
Опыт клинических испытаний у взрослых.
Компенсированное поражение печени.
Оценка побочных реакций основана на четырех исследованиях (AI463014. AI463022. AI463026 и AI463027). в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом в и компенсированным заболеванием печени получали двойную слепую терапию энтекавиром 0,5 мг/сут (n=679). энтекавиром 1 мг/сут (n=183) или ламивудином (n=858) в период до 2 лет. Медиана продолжительности терапии составила 69 нед для пациентов. получавших энтекавир. и 63 нед для пациентов. получавших ламивудин. в исследованиях AI463022 и AI463027 и 73 нед для пациентов. получавших энтекавир. и 51 нед для пациентов. получавших ламивудин. в исследованиях AI463026 и AI463014. Профили безопасности энтекавира и ламивудина в этих исследованиях были сопоставимы.
Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (≥3%). по крайней мере. возможно. связанными с исследуемым ЛС. у пациентов. получавших энтекавир. были головная боль. утомляемость. головокружение и тошнота. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ламивудин, были головная боль, утомляемость и головокружение. Один процент пациентов, получавших энтекавир, в этих четырех исследованиях по сравнению с 4% пациентов, получавших ламивудин, прекратили лечение из-за побочных эффектов или аномальных результатов лабораторных тестов.
Клинические побочные реакции средней-тяжелой степени выраженности. которые по крайней мере. возможно. были связаны с лечением во время терапии в четырех клинических исследованиях. в которых энтекавир сравнивали с ламивудином. представлены в таблице 9.
Таблица 9.
Клинические побочные реакции средней-тяжелой интенсивности (степени 2-4), зарегистрированные в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет.
| Система организма/побочная реакция | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы1 | Пациенты, резистентные к ламивудину2 | ||
| Энтекавир 0,5 мг (n=679), % | Ламивудин 100 мг (n=668), % | Энтекавир 1 мг (n=183), % | Ламивудин 100 мг (n=190), % | |
| Любая побочная реакция 2-4-й степени3 | 15 | 18 | 22 | 23 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | <1 | 0 | 1 | 0 |
| Диспепсия | <1 | <1 | 1 | 0 |
| Тошнота | <1 | <1 | <1 | 2 |
| Рвота | <1 | <1 | <1 | 0 |
| Общие | ||||
| Усталость | 1 | 1 | 3 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 2 | 2 | 4 | 1 |
| Головокружение | <1 | <1 | 0 | 1 |
| Сонливость | <1 | <1 | 0 | 0 |
| Нарушение психики | ||||
| Инсомния | <1 | <1 | 0 | <1 |
1 Исследования AI463022 и AI463027.
2 Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014. многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2. в котором применяли три дозы энтекавира (0,1. 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов. у которых отмечалась рецидивирующая виремия при терапии ламивудином.
3 Включает события возможной, вероятной, определенной или неизвестной связи с режимом лечения.
Отклонения лабораторных тестов.
Частота отдельных возникших в связи с лечением отклонений лабораторных показателей, выявленных во время терапии в четырех клинических испытаниях энтекавира по сравнению с терапией ламивудином, показана в таблице 10.
Таблица 10.
Отклонения некоторых лабораторных показателей, появившиеся при лечении, о которых сообщалось в четырех клинических испытаниях энтекавира в течение 2 лет.
| Тест | Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы1 | Пациенты, резистентные к ламивудину2 | ||
| Энтекавир 0,5 мг (n=679), % | Ламивудин 100 мг (n=668), % | Энтекавир 1 мг (n=183), % | Ламивудин 100 мг (n=190), % | |
| Любое отклонение лабораторных показателей 3-4-й степени3 | 35 | 36 | 37 | 45 |
| АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня | 2 | 4 | 2 | 11 |
| АЛТ >5 ВГН | 11 | 16 | 12 | 24 |
| Альбумин <2,5 г/дл | <1 | <1 | 0 | 2 |
| Общий билирубин ≥2,5 ВГН | 2 | 2 | 3 | 2 |
| Липаза >2,1 ВГН | 7 | 6 | 7 | 7 |
| Креатинин >3 ВГН | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Подтвержденное повышение креатинина ≥0,5 мг/дл | 1 | 1 | 2 | 1 |
| Гипергликемия натощак >250 мг/дл | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Глюкозурия4 | 4 | 3 | 4 | 6 |
| Гематурия5 | 9 | 10 | 9 | 6 |
| Тромбоциты <50000/мм3 | <1 | <1 | <1 | <1 |
1 Исследования AI463022 и AI463027.
2 Включает исследование AI463026 и группы лечения энтекавиром 1 мг и ламивудином в исследовании AI463014. многонациональном рандомизированном двойном слепом исследования фазы 2. в котором применяли три дозы энтекавира (0,1. 0,5 и 1 мг) 1 раз в день в сравнении с продолжением приема ламивудина 100 мг 1 раз в день в течение периода до 52 нед у пациентов с рецидивирующей виремией при терапии ламивудином.
3 Включает гематологию, стандартные биохимические анализы, функциональные тесты почек и печени, ферменты поджелудочной железы и общий анализ мочи.
4 Степень 3 = 3+. значительная. ≥500 мг/дл. степень 4 = 4+. выраженная. тяжелая.
5 Степень 3 = 3+. значительная. степень 4 = ≥4+. выраженная. тяжелая. большинство.
Значение во время лечения ухудшилось по сравнению с исходным уровнем до степени 3 или 4 по всем параметрам. кроме альбумина (любое значение во время лечения <2,5 г/дл). подтвержденного повышения креатинина ≥0,5 мг/дл и АЛТ >10 ВГН и >2 от исходного уровня.
Среди пациентов, получавших энтекавир в этих исследованиях, повышение уровня АЛТ во время лечения более чем в 10 раз выше ВГН и более чем в 2 раза больше исходного уровня, как правило, разрешалось при продолжении лечения. Большинство этих обострений было ассоциировано со снижением вирусной нагрузки в ≥2 log10/мл, которое предшествовало повышению уровня АЛТ или совпадало с ним. Во время лечения рекомендуется периодический мониторинг функции печени.
Обострения гепатита после прекращения лечения.
Обострение гепатита или скачок АЛТ определялось как АЛТ. более чем в 10 раз превышающее ВГН и более чем в 2 раза превышающее референсный уровень у пациента (минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования). Для всех пациентов, которые прекратили лечение (независимо от причины), в таблице 11 представлена доля пациентов в каждом исследовании, у которых после лечения наблюдался скачок АЛТ. В этих исследованиях подгруппе пациентов было разрешено прекратить лечение на 52 неделе или позже, если они достигли ответа на терапию, определенного протоколом. Если отменить энтекавир без учета реакции на лечение, частота обострений после лечения может быть выше ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 11.
Обострения гепатита во время последующего наблюдения без лечения у участников исследований AI463022, AI463027 и AI463026.
| Пациенты с повышением АЛТ >10 ВГН и better 2 раза превышающее референсный уровень1 | ||
| Энтекавир | Ламивудин | |
| Пациенты, ранее не получавшие нуклеозидные ингибиторы | ||
| HBeAg-позитивные | − | − |
| HBeAg-негативные | 24/302 (8%) | 30/270 (11%) |
| Ламивудинрезистентные | 6/52 (12%) | 0/16 |
1 Референсный уровень - минимум исходного уровня или последнее измерение в конце дозирования. Медиана времени без лечения до обострения составила 23 нед для пациентов, получавших энтекавир, и 10 нед для пациентов, получавших ламивудин.
Декомпенсированное заболевание печени.
Исследование AI463048 представляло собой рандомизированное открытое исследование энтекавира в дозе 1 мг 1 раз в день в сравнении с адефовира дипивоксилом в дозе 10 мг 1 раз в день в течение периода до 48 нед у взрослых пациентов с хронической инфекцией ВГВ и доказательством печеночной декомпенсации.определенном как оценка 7 или выше по шкале ЧТП ( см Клинические исследования). Среди 102 пациентов. получавших энтекавир. наиболее частыми нежелательными явлениями. возникшими в ходе лечения. любой степени тяжести. независимо от причинной связи. развившимися в течение 48 нед. были периферические отеки (16%). асцит (15%). пирексия (14%). печеночная энцефалопатия (10%) и инфекции верхних дыхательных путей (10%). Клинические побочные реакции, не указанные в таблице 9, которые наблюдались в течение периода 48 нед, включали снижение уровня бикарбоната в крови (2%) и почечную недостаточность (<1%).
Восемнадцать из 102 (18%) пациентов, получавших энтекавир, и 18/89 (20%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, умерли в течение первых 48 нед терапии. Большинство смертей (11 в группе энтекавира и 16 в группе адефовира дипивоксила) были вызваны причинами. связанными с поражением печени. таким как печеночная недостаточность. печеночная энцефалопатия. гепаторенальный синдром и кровотечение из верхних отделов ЖКТ. Частота гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 48 нед составила 6% (6/102) у пациентов, получавших энтекавир, и 8% (7/89) у пациентов, получавших адефовира дипивоксил. Пять процентов пациентов в любой группе лечения прекратили терапию из-за развития нежелательного явления в течение 48 нед.
Ни у одного из пациентов в обеих группах лечения не наблюдалось обострения печеночной недостаточности (АЛТ >2 от исходного уровня и >10 ВГН) в течение 48 нед. Одиннадцать из 102 (11%) пациентов, получавших энтекавир, и 11/89 (13%) пациентов, получавших адефовира дипивоксил, имели подтвержденное повышение креатинина сыворотки на 0,5 мг/дл в течение 48 нед.
Коинфекция ВИЧ /гепатит В.
Профиль безопасности энтекавира в дозе 1 мг (n=51) у пациентов с коинфекцией ВИЧ/гепатит В. включенных в исследование AI463038. был сходен с профилем безопасности в группе плацебо (n=17) в течение 24 нед слепого лечения и сходен с профилем. наблюдаемым у пациентов. не инфицированных ВИЧ ( см «Меры предосторожности»).
Реципиенты с трансплантатом печени.
Среди 65 пациентов. получавших энтекавир. частота и характер нежелательных явлений соответствовали тем. которые ожидались у пациентов. перенесших трансплантацию печени. и известному профилю безопасности энтекавира.
Опыт клинических испытаний в педиатрии.
Безопасность энтекавира у педиатрических пациентов от 2 до 18 лет основана на результатах двух клинических испытаний с участием пациентов с хронической инфекцией ВГВ (одно фармакокинетическое исследование фазы 2 (AI463028) и одно исследование фазы 3 (AI463189). Эти испытания предоставили опыт с участием 168 HBeAg-положительных пациентов, получавших энтекавир с медианой продолжительности 72 нед. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение энтекавиром, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях энтекавира у взрослых. Неблагоприятные реакции. о которых сообщалось более чем у 1% педиатрических пациентов. включали боль в животе. случаи сыпи. плохие вкусовые характеристики («ненормальный вкус продукта»). тошноту. диарею и рвоту.
Постмаркетинговый опыт.
Данные долгосрочного наблюдательного исследования.
Исследование AI463080 было рандомизированным всемирным наблюдательным открытым исследованием фазы 4 для оценки долгосрочных рисков и преимуществ лечения энтекавиром (0,5 или 1 мг/сут) по сравнению с другим стандартным лечением нуклеотидными/нуклеозидными аналогами у пациентов с хронической ВГВ-инфекцией.
В общей сложности 12378 пациентов получали лечение энтекавиром (n=6216) или другое лечение гепатита В с использованием нуклеоз(т)идов (не-энтекавир (ETV) (n=6162). Пациентов оценивали на начальном этапе, а затем каждые 6 мес в течение 10 лет. Основными клиническими исходами. оцененными в ходе исследования. были злокачественные новообразования в целом. прогрессирование гепатита в. ГЦК. злокачественные новообразования. не связанные с ГЦК. и смерть. Исследование показало. что прием энтекавира не был значимо связан с повышением риска злокачественных новообразований по сравнению с другим стандартным лечением гепатита В нуклеоз(т)идами. что оценивалось либо по совокупной конечной точке злокачественных новообразований в целом. либо по индивидуальной конечной точке злокачественных новообразований без ГЦК. Наиболее частым злокачественным новообразованием как в группе энтекавира, так и в группе не-ETV была ГЦК, за которой следовали злокачественные новообразования ЖКТ. Данные также показали. что длительное применение энтекавира не было ассоциировано с более низкой частотой прогрессирования ВГВ-заболевания или более низким уровнем смертности в целом по сравнению с другими ВГВ-нуклеоз(т)идами.Основные оценки клинических исходов событий представлены в таблице 12.
Таблица 12.
Основной анализ сроков до установленных событий - рандомизированные леченые пациенты.
| Конечная точка1 | Число пациентов с событием | ||
| Энтекавир (n=6216) | Не-ETV (n=6162) | Отношение рисков энтекавир: не-ETV (ДИ2) | |
| Первичные конечные точки | |||
| Злокачественные новообразования в целом | 331 | 337 | 0,93 (0,8; 1,084) |
| Прогрессирование гепатита в, связанное с поражением печени | 350 | 375 | 0,89 (0,769; 1,03) |
| Смерть | 238 | 264 | 0,85 (0,713; 1,012) |
| Вторичные конечные точки | |||
| Злокачественные новообразования без ГЦК | 95 | 81 | 1,1 (0,817; 1,478) |
| ГЦК | 2403 | 263 | 0,87 (0,727; 1,032) |
Анализы были стратифицированы по географическому региону и предшествующему опыту с нуклео(т)идами ВГВ.
N=общее количество пациентов.
1 Злокачественные новообразования в целом - это комбинация событий ГЦК или злокачественного новообразования, отличного от ГЦК. Прогрессирование гепатита В, связанное с поражением печени, представляет собой комбинацию событий смерти, связанной с поражением печени, ГЦК или прогрессированием гепатита В без ГЦК.
2 95,03% ДИ для злокачественных новообразований в целом, смерти и прогрессирования гепатита В, связанного с поражением печени ВГВ; 95% ДИ для злокачественных новообразований без ГЦК и ГЦК.
3 У одного пациента до лечения был случай ГЦК, и он был исключен из анализа.
Ограничения исследования включали популяционные изменения в течение длительного периода наблюдения и более частые изменения лечения после рандомизации в группе не-ETV. Кроме того. исследование было недостаточно мощным. чтобы продемонстрировать разницу в частоте злокачественных новообразований. не связанных с ГЦК. из-за более низкой. чем ожидалось. фоновой частоты.
Неблагоприятные реакции из постмаркетинговых спонтанных отчетов.
Сообщалось о следующих побочных реакциях во время постмаркетингового применения энтекавира. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием энтекавира.
Со стороны иммунной системы. Анафилактоидная реакция.
Со стороны метаболизма и нарушения питания. Лактат-ацидоз.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, сыпь.