Эпивир ТриТиСи

 Головная боль, слабость, утомляемость, лихорадка, озноб, головокружение, бессонница, депрессивные расстройства, нейропатия, тошнота, диарея, рвота, понижение аппетита, анорексия, диспепсия, боль или колики в животе, насморк, кашель, костно-мышечные боли, миалгия, артралгия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, повышение уровней АЛТ, АСТ, билирубина, амилазы, кожные высыпания; у детей - панкреатит, парестезии, периферические невропатии.

Побочные эффекты Lamivudine.

 Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:
 - обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
 - лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
 - декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
 - панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
 - синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
 Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
 Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
 Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
 Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль. тошнота. недомогание. утомляемость. назальные признаки и симптомы. диарея и кашель.
 В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
 Таблица 9.
 Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002).

Побочное действие	Ламивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251)	Зидовудин1 (n=230)
Со стороны организма в целом
Головная боль	35%	27%
Недомогание и усталость	27%	23%
Лихорадка или озноб	10%	12%
Со стороны ЖКТ
Тошнота	33%	29%
Диарея	18%	22%
Тошнота и рвота	13%	12%
Анорексия или снижение аппетита	10%	7%
Боль в животе	9%	11%
Спазмы в животе	6%	3%
Диспепсия	5%	5%
Со стороны нерной системы
Нейропатия	12%	10%
Бессонница и другие нарушения сна	11%	7%
Головокружение	10%	4%
Депрессивные расстройства	9%	4%
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Назальные признаки и симптомы	20%	11%
Кашель	18%	13%
Со стороны кожи и подкожных тканей
Кожные высыпания	9%	6%
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Скелетно-мышечная боль	12%	10%
Миалгия	8%	6%
Артралгия	5%	5%

 ^{1Монотерапия} зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
 Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%). принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001. NUCA3001. NUCB3001. NUCA3002. NUCB3002 и NUCB3007 ( см «Меры предосторожности»).
 Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.
 Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.
 Таблица 10.
 Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3-4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001. NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007).

Тест (пороговый уровень)	24-недельные испытания суррогатной конечной точки1		Испытание клинической конечной точки
	Ламивудин + зидовудин	Зидовудин2	Ламивудин + текущая терапия3	Плацебо + текущая терапия3
Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3)	7,2%	5,4%	15%	13%
Hb (<8 г/дл)	2,9%	1,8%	2,2%	3,4%
Тромбоциты (<50000 клеток/мм3)	0,4%	1,3%	2,8%	3,8%
АЛТ (>5×ВГН)	3,7%	3,6%	3,8%	1,9%
АСТ (>5×ВГН)	1,7%	1,8%	4%	2,1%
Билирубин (>2,5×ВГН)	0,8%	0,4%	НД	НД
Амилаза (>2×ВГН)	4,2%	1,5%	2,2%	1,1%

 ^{1Средняя} продолжительность исследования составила 12 мес.
 ^{2Монотерапия} зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
 ^{3Текущая} терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.
 НД - нет данных.
 Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей. о которых сообщалось у пациентов. принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001). была одинаковой.
 Результаты клинических испытаний в педиатрии.
 Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.
 Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения. возникающие с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м² 3 раза в день у педиатрических пациентов. ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии). перечислены в таблице 11.
 Таблица 11.
 Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300.

Побочное действие	Ламивудин + зидовудин (n=236)	Диданозин (n=235)
Со стороны организма в целом
Лихорадка	25%	32%
Со стороны ЖКТ
Гепатомегалия	11%	11%
Тошнота и рвота	8%	7%
Диарея	8%	6%
Стоматит	6%	12%
Спленомегалия	5%	8%
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	15%	18%
Аномальные звуки дыхания/хрипы	7%	9%
Со стороны органов чувств
Признаки или симптомы со стороны органа слуха1	7%	6%
Выделения из носа или заложенность носа	8%	11%
Другое
Кожные высыпания	12%	14%
Лимфаденопатия	9%	11%

 ^{1Включают} боль, выделения, эритему или отек уха.
 Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в тч ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином ( см «Меры предосторожности»).
 Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.
 Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.
 Таблица 12.
 Частота отдельных отклонений 3-4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300.

Тест (пороговый уровень)	Ламивудин + зидовудин	Диданозин
Абсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3)	8%	3%
Hb (<7 г/дл)	4%	2%
Тромбоциты (<50000 клеток/мм3)	1%	3%
АЛТ (>10×ВГН)	1%	3%
АСТ (>10×ВГН)	2%	4%
Липаза (>2,5×ВГН)	3%	3%
Общая амилаза (>2,5×ВГН)	3%	3%

 Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование сOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь. а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.
 Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных. получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери. начиная с 38-й или 36-й нед беременности ( см «Фармакология»). Отдельные побочные реакции. о которых сообщалось у этих новорожденных. включали повышение значений функциональных проб печени. анемию. диарею. электролитные нарушения. гипогликемию. желтуху и гепатомегалию. сыпь. респираторные инфекции и сепсис. умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами. 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в тч 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи. но следует предположить. что у младенцев. подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином. может быть риск развития побочных реакций. сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов. получавших комбинированные схемы. содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.
 Постмаркетинговые наблюдения.
 Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.
 Со стороны организма в целом. Перераспределение/накопление жира в организме, слабость.
 Со стороны эндокринной системы и метаболизма. Гипергликемия.
 Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в тч чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).
 Со стороны печени и поджелудочной желзы. Лактат-ацидоз, стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
 Гиперчувствительность. Анафилаксия, крапивница.
 Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.
 Со стороны кожи и пдкожных тканей. Алопеция, зуд.