Другие названия и синонимы
Trizivir.Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 68% — Абакавир+Зидовудин+Ламивудин [Абакавир + Зидовудин + Ламивудин и ещё 3Абакавир, Зидовудин, Ламивудин]
- 68% — Зидолам-АБ [Абакавир + Зидовудин + Ламивудин и ещё 3Абакавир, Зидовудин, Ламивудин]
- 68% — Акимасол [Абакавир + Зидовудин + Ламивудин и ещё 3Абакавир, Зидовудин, Ламивудин]
- 61% — Азидотимидин [Зидовудин]
- Показать все
ATX код
J05AR04 Зидовудин, ламивудин и абакавир.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые оболочкой | 1 табл. |
| абакавира сульфат | 300 мг |
| ламивудин | 150 мг |
| зидовудин | 300 мг |
| вспомогательные вещества: МКЦ; гликолат-крахмал натрия тип А; магния стеарат; Opadry зеленый |
В блистере 10 шт., в пачке картонной 6 блистеров или во флаконах 60 шт., в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Голубовато-зеленые таблетки, покрытые оболочкой, капсулообразной формы, на одной стороне которых выдавлена надпись «GX LL1».
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ.
Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 -трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro >in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.
In vitro получены штаммы ВИЧ−1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение 50IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.
Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.
Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.
Ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ.
Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 -трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro >in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.
In vitro получены штаммы ВИЧ−1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение 50IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.
Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.
Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.
Характеристика вещества
Аналоги нуклеозидов ламивудин, зидовудин и абакавир являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ−1 и ВИЧ−2.
Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 -трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro >in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.
In vitro получены штаммы ВИЧ−1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение 50IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.
Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.
Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.
Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 -трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro >in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.
In vitro получены штаммы ВИЧ−1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение 50IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.
Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.
Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.
Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.
Фармакокинетика
После приема внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ, абсолютная биодоступность у взрослых составляет около 80-85, 83 и 60-70% соответственно. Фармакокинетические параметры ламивудина, абакавира и зидовудина не отличались, когда Тризивир назначался в режиме монотерапии или в сочетании с Комбивиром и Зиагеном. По показателям AUC и maxCmax Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном применении. Прием пищи уменьшает абсорбцию Тризивира (Cmax снижается в среднем на 18-32%) и увеличивает maxTmax (приблизительно на 1 ч), но не влияет на величину абсорбции. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может применяться независимо от приема пищи.
Средний объем распределения для ламивудина, абакавира и зидовудина составляет 1,3; 0,8; 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связывание с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38%, а абакавира - приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия с ЛС путем вытеснения их из мест связывания с белками невысока. Ламивудин, абакавир и зидовудин проходят через ГЭБ и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости (СМЖ). Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч после приема внутрь в СМЖ и сыворотке составляла 0,12 и 0,5 соответственно. Отношение концентрации абакавира в СМЖ и плазме (AUC) составляет 30-44%. Средняя концентрация абакавира в СМЖ через 1,5 ч после приема дозы 300 мг была 0,14 мкг/мл, после приема дозы 600 мг через 0,5-1 ч она составляла 0,13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастала до 0,74 мкг/мл.
Ламивудин выводится из организма почками в неизмененном виде. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы. 50-80% принятой дозы зидовудина экскретируется почками в виде 5 -глюкуронида. Абакавир первично метаболизируется в печени при участии алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты - 5 -карболовая кислота и 5 -глюкуроновая кислота, составляющие 66% дозы препарата, которая выводится с мочой, менее 2% абакавира выводится с мочой в неизмененном виде.
T1/2 ламивудина - 5-7 Преобладает почечный клиренс (>70%), элиминация осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов, а средний системный клиренс приблизительно равен 0,32 л/ч/кг. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому при сl креатинина ≤50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата.
При в/в введении зидовудина 1/2T1/2, системный и почечный клиренс составляли 1,1 1,6 и 0,34 л/ч/кг соответственно. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности.
Средний 1/2T1/2 абакавира составляет приблизительно 1,5 При многократном приеме по 300 мг 2 раза в сутки значительной кумуляции абакавира не наблюдается. Абакавир метаболизируется в печени, последующая элиминация метаболитов осуществляется почками. Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83% полученной дозы, остальная часть выводится с фекалиями.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности. Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается среднее возрастание AUC в 1,89 раза, а T1/2 - в 1,58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, при среднетяжелой и тяжелой - применение абакавира противопоказано.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина и нарушается его элиминация. При сl креатинина <50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности. Абакавир метаболизируется в печени и менее 2% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинакова при конечной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек. Когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (Cl креатинина <50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.
Средний объем распределения для ламивудина, абакавира и зидовудина составляет 1,3; 0,8; 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связывание с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38%, а абакавира - приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия с ЛС путем вытеснения их из мест связывания с белками невысока. Ламивудин, абакавир и зидовудин проходят через ГЭБ и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости (СМЖ). Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч после приема внутрь в СМЖ и сыворотке составляла 0,12 и 0,5 соответственно. Отношение концентрации абакавира в СМЖ и плазме (AUC) составляет 30-44%. Средняя концентрация абакавира в СМЖ через 1,5 ч после приема дозы 300 мг была 0,14 мкг/мл, после приема дозы 600 мг через 0,5-1 ч она составляла 0,13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастала до 0,74 мкг/мл.
Ламивудин выводится из организма почками в неизмененном виде. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы. 50-80% принятой дозы зидовудина экскретируется почками в виде 5 -глюкуронида. Абакавир первично метаболизируется в печени при участии алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты - 5 -карболовая кислота и 5 -глюкуроновая кислота, составляющие 66% дозы препарата, которая выводится с мочой, менее 2% абакавира выводится с мочой в неизмененном виде.
T1/2 ламивудина - 5-7 Преобладает почечный клиренс (>70%), элиминация осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов, а средний системный клиренс приблизительно равен 0,32 л/ч/кг. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому при сl креатинина ≤50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата.
При в/в введении зидовудина 1/2T1/2, системный и почечный клиренс составляли 1,1 1,6 и 0,34 л/ч/кг соответственно. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности.
Средний 1/2T1/2 абакавира составляет приблизительно 1,5 При многократном приеме по 300 мг 2 раза в сутки значительной кумуляции абакавира не наблюдается. Абакавир метаболизируется в печени, последующая элиминация метаболитов осуществляется почками. Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83% полученной дозы, остальная часть выводится с фекалиями.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности. Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается среднее возрастание AUC в 1,89 раза, а T1/2 - в 1,58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, при среднетяжелой и тяжелой - применение абакавира противопоказано.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина и нарушается его элиминация. При сl креатинина <50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности. Абакавир метаболизируется в печени и менее 2% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинакова при конечной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек. Когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (Cl креатинина <50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 12 лет.
Противопоказания
Гиперчувствительность к Тризивиру или любому активному (абакавир. Ламивудин. Зидовудин) или вспомогательному компоненту препарата. Печеночная недостаточность. Нейтропения (<0,75·109/л). Снижение гемоглобина (<75 г/л или 4,65 ммоль/л). Детский возраст до 12 лет.
При беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (безопасность применения не установлена). ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью. Ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови. Предполагается, что абакавир также проникает в грудное молоко.
Фертильность. Данных о влиянии абакавира, ламивудина, зидовудина на детородную функцию женщин нет. Зидовудин не нарушает качественный и количественный состав спермы.
Фертильность. Данных о влиянии абакавира, ламивудина, зидовудина на детородную функцию женщин нет. Зидовудин не нарушает качественный и количественный состав спермы.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, взрослым и детям старше 12 лет - по 1 табл. 2 раза в сутки. Тризивир не следует назначать пациентам с массой тела менее 40 кг, таблетку нельзя делить на части.
При почечной недостаточности (Cl креатинина <50 мл/мин) предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.
При назначении Тризивира пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови.
При развитии на фоне лечения побочных реакций со стороны системы кроветворения требуется корректировка дозы зидовудина. При содержании гемоглобина <90 г/л (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов <1000/мкл абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно.
При почечной недостаточности (Cl креатинина <50 мл/мин) предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.
При назначении Тризивира пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови.
При развитии на фоне лечения побочных реакций со стороны системы кроветворения требуется корректировка дозы зидовудина. При содержании гемоглобина <90 г/л (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов <1000/мкл абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно.
Побочные эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.
Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином. Анемия (которая требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) и у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием сD4 клеток менее 100/мм3. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В12.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм.
Со стороны крови. Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), сывороточной амилазы, билирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны обмена веществ и эндокринной системы. Молочно-кислый ацидоз.
Со стороны костно-мышечной системы. Поражение мышц, редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.
Со стороны нервной системы/психические. Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления.
Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.
Со стороны кожи. Сыпь без системных симптомов, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие. Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.
Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином. Анемия (которая требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) и у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием сD4 клеток менее 100/мм3. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В12.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм.
Со стороны крови. Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), сывороточной амилазы, билирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны обмена веществ и эндокринной системы. Молочно-кислый ацидоз.
Со стороны костно-мышечной системы. Поражение мышц, редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.
Со стороны нервной системы/психические. Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления.
Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.
Со стороны кожи. Сыпь без системных симптомов, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие. Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.
Взаимодействие
Клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдалось. Поскольку в состав Тризивира входят 3 вещества, то лекарственные взаимодействия, которые встречаются у каждого из них, сохраняются у Тризивира.
Взаимодействие абакавира.
Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с изоферментами сYP3A4, сYP2C9, сYP2D6 цитохрома Р450 и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и ЛС, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450 невелика.
С этанолом. Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом, что сопровождается увеличением AUC на 41% (клинического значения не имеет). Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
С метадоном: при одновременном применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона maxCmax абакавира снижалась на 35%, а maxTmax увеличивалось на 1 показатель AUC не изменялся (данные клинического значения не имеют). Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22%, поэтому иногда может потребоваться повторная коррекция дозы метадона.
С ретиноидами. Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, взаимодействие с абакавиром возможно.
Взаимодействие ламивудина.
С триметопримом. Применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. При нормальной функции почек корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.
С залцитабином. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина. Тризивир не рекомендуется применять вместе с залцитабином.
Взаимодействие зидовудина.
С ламивудином: сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению экспозиции зидовудина на 13% и повышению его maxCmax в плазме на 28%, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не требует корректировки дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
С фенитоином. Концентрация фенитоина в крови пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому при сочетании фенитоина с Тризивиром необходимо контролировать уровень фенитоина.
С препаратами, блокирующими канальцевую секрецию: эти ЛС увеличивают средний 1/2T1/2 и показатель AUC зидовудина за счет снижения глюкуронизации, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается.
С рибавирином. Поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов.
С рифампицином. При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается на 48±34% (клиническая значимость этого изменения неизвестна).
Со ставудином. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с Тризивиром.
Сочетание Тризивира с потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными ЛС (такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин в, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при необходимости дозы препаратов следует уменьшить.
Взаимодействие абакавира.
Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с изоферментами сYP3A4, сYP2C9, сYP2D6 цитохрома Р450 и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и ЛС, которые метаболизируются с участием изоферментов системы цитохрома Р450 невелика.
С этанолом. Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом, что сопровождается увеличением AUC на 41% (клинического значения не имеет). Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
С метадоном: при одновременном применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона maxCmax абакавира снижалась на 35%, а maxTmax увеличивалось на 1 показатель AUC не изменялся (данные клинического значения не имеют). Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22%, поэтому иногда может потребоваться повторная коррекция дозы метадона.
С ретиноидами. Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, взаимодействие с абакавиром возможно.
Взаимодействие ламивудина.
С триметопримом. Применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. При нормальной функции почек корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.
С залцитабином. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина. Тризивир не рекомендуется применять вместе с залцитабином.
Взаимодействие зидовудина.
С ламивудином: сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению экспозиции зидовудина на 13% и повышению его maxCmax в плазме на 28%, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не требует корректировки дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
С фенитоином. Концентрация фенитоина в крови пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому при сочетании фенитоина с Тризивиром необходимо контролировать уровень фенитоина.
С препаратами, блокирующими канальцевую секрецию: эти ЛС увеличивают средний 1/2T1/2 и показатель AUC зидовудина за счет снижения глюкуронизации, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается.
С рибавирином. Поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов.
С рифампицином. При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается на 48±34% (клиническая значимость этого изменения неизвестна).
Со ставудином. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с Тризивиром.
Сочетание Тризивира с потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными ЛС (такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин в, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при необходимости дозы препаратов следует уменьшить.
Передозировка
Острая передозировка зидовудина или ламивудина не сопровождалась какими-либо специфическими симптомами, отличными от указанных в «Побочных действиях» и закончилась выздоровлением пациентов. Известно, что абакавир назначался в разовой дозе 1200 мг и суточной дозе до 1800 мг без побочных эффектов.
Лечение. Пациент должен находиться под наблюдением врача, при необходимости - поддерживающая терапия, возможен длительный гемодиализ (поскольку ламивудин выводится из организма с помощью гемодиализа). Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита - глюкуронида - усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для выведения абакавира неизвестна.
Лечение. Пациент должен находиться под наблюдением врача, при необходимости - поддерживающая терапия, возможен длительный гемодиализ (поскольку ламивудин выводится из организма с помощью гемодиализа). Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита - глюкуронида - усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для выведения абакавира неизвестна.
Меры предосторожности применения
Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов. В случаях, когда требуется отмена Тризивира или снижение его дозы, могут применяться абакавир (Зиаген), ламивудин (Эпивир), зидовудин (Ретровир).
Гиперчувствительность к абакавиру. Симптомы гиперчувствительности к абакавиру могут появиться в любое время, но чаще это происходит в первые 6 нед лечения. Симптомы усугубляются при продолжении терапии и могут представлять угрозу для жизни пациента, при отмене абакавира они исчезают. Нередко у пациентов с синдромом гиперчувствительности длительное время диагностируют другие заболевания или подозревают реакцию на другие препараты и продолжают лечение абакавиром, что может привести к развитию тяжелой аллергической реакции и к летальному исходу. При развитии у пациента реакции на Тризивир, связанной с гиперчувствительностью к абакавиру, препарат должен быть отменен немедленно. Тризивир следует отменить во всех случаях, когда реакция гиперчувствительности не может быть полностью исключена и даже тогда, когда симптомы, возможно, обусловлены другим заболеванием (респираторное, гриппоподобное, гастроэнтерит или реакции на другие препараты). У больных с развившейся реакцией гиперчувствительности лечение Тризивиром или другим препаратом, содержащим абакавир, никогда не должно проводиться в будущем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться угрожающие жизни симптомы (вплоть до угрожающего жизни снижения АД и смерти).
Если Тризивир был отменен, при обсуждении возможности возобновления терапии необходимо убедиться, что отмена препарата не была обусловлена развитием реакции гиперчувствительности. При невозможности исключить гиперчувствительность к Тризивиру или другому препарату, содержащему абакавир, терапию им возобновлять не следует.
В случаях, когда отмена Тризивира была связана с развитием только одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание/усталость, желудочно-кишечные и респираторные симптомы), возобновление терапии при необходимости возможно под тщательным наблюдением врача.
Гиперчувствительность к абакавиру. Симптомы гиперчувствительности к абакавиру могут появиться в любое время, но чаще это происходит в первые 6 нед лечения. Симптомы усугубляются при продолжении терапии и могут представлять угрозу для жизни пациента, при отмене абакавира они исчезают. Нередко у пациентов с синдромом гиперчувствительности длительное время диагностируют другие заболевания или подозревают реакцию на другие препараты и продолжают лечение абакавиром, что может привести к развитию тяжелой аллергической реакции и к летальному исходу. При развитии у пациента реакции на Тризивир, связанной с гиперчувствительностью к абакавиру, препарат должен быть отменен немедленно. Тризивир следует отменить во всех случаях, когда реакция гиперчувствительности не может быть полностью исключена и даже тогда, когда симптомы, возможно, обусловлены другим заболеванием (респираторное, гриппоподобное, гастроэнтерит или реакции на другие препараты). У больных с развившейся реакцией гиперчувствительности лечение Тризивиром или другим препаратом, содержащим абакавир, никогда не должно проводиться в будущем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться угрожающие жизни симптомы (вплоть до угрожающего жизни снижения АД и смерти).
Если Тризивир был отменен, при обсуждении возможности возобновления терапии необходимо убедиться, что отмена препарата не была обусловлена развитием реакции гиперчувствительности. При невозможности исключить гиперчувствительность к Тризивиру или другому препарату, содержащему абакавир, терапию им возобновлять не следует.
В случаях, когда отмена Тризивира была связана с развитием только одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание/усталость, желудочно-кишечные и респираторные симптомы), возобновление терапии при необходимости возможно под тщательным наблюдением врача.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Abacavir+Lamivudine+Zidovudine.
Гиперчувствительность к Тризивиру или любому активному (абакавир. ламивудин. зидовудин) или вспомогательному компоненту препарата. печеночная недостаточность. нейтропения (<0,75·109/л). снижение гемоглобина (<75 г/л или 4,65 ммоль/л). детский возраст до 12 лет.Противопоказания Abacavir.
Гиперчувствительность.Противопоказания Lamivudine.
Ламивудин противопоказан пациентам с реакцией гиперчувствительности на это ДВ в анамнезе.Противопоказания Zidovudine.
Потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона) к этому ДВ в анамнезе.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Abacavir+Lamivudine+Zidovudine.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином. Анемия (которая требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) и у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием сD4 клеток менее 100/мм3. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В12.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм.
Со стороны крови. Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), сывороточной амилазы, билирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны обмена веществ и эндокринной системы. Молочно-кислый ацидоз.
Со стороны костно-мышечной системы. Поражение мышц, редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.
Со стороны нервной системы/психические. Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления.
Со стороны дыхательной системы. Кашель, одышка.
Со стороны кожи. Сыпь без системных симптомов, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие. Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.
Побочные эффекты Abacavir.
Реакции гиперчувствительности замедленного типа (иногда - угрожающие жизни): лихорадка. недомогание. утомляемость. расстройства ЖКТ (сухость во рту. тошнота. рвота. диарея. боль в животе). кашель. одышка. понижение АД. припухание и боли в суставах. головная боль. слабость. нарушения сна. снижение аппетита. гепатомегалия. стеатоз печени. панкреатит. молочный ацидоз. сыпь.Побочные эффекты Lamivudine.
Следующие побочные реакции ламивудина обсуждаются в других разделах данного описания:- обострение гепатита В ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- декомпенсированные патологии печени (цирроз) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»);
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- синдром восстановления иммунитета ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний у взрослых пациентов.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Профиль безопасности ламивудина у взрослых в первую очередь основан на данных, полученных при лечении этим ДВ у 3568 ВИЧ-1-инфицированных пациентов в 7 клинических испытаниях.
Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль. тошнота. недомогание. утомляемость. назальные признаки и симптомы. диарея и кашель.
В таблице 9 перечислены отдельные клинические нежелательные реакции, возникшие у ≥5% взрослых пациентов во время терапии ламивудином в дозе 150 мг два раза в день плюс зидовудин в дозе 200 мг 3 раза в день в течении до 24 нед.
Таблица 9.
Отдельные клинические побочные реакции (частота их развития ≥5%) в четырех контролируемых клинических испытаниях (NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001, NUCB3002).
| Побочное действие | Ламивудин 150 мг два раза в день + зидовудин (n=251) | Зидовудин1 (n=230) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 35% | 27% |
| Недомогание и усталость | 27% | 23% |
| Лихорадка или озноб | 10% | 12% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 33% | 29% |
| Диарея | 18% | 22% |
| Тошнота и рвота | 13% | 12% |
| Анорексия или снижение аппетита | 10% | 7% |
| Боль в животе | 9% | 11% |
| Спазмы в животе | 6% | 3% |
| Диспепсия | 5% | 5% |
| Со стороны нерной системы | ||
| Нейропатия | 12% | 10% |
| Бессонница и другие нарушения сна | 11% | 7% |
| Головокружение | 10% | 4% |
| Депрессивные расстройства | 9% | 4% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Назальные признаки и симптомы | 20% | 11% |
| Кашель | 18% | 13% |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Кожные высыпания | 9% | 6% |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата | ||
| Скелетно-мышечная боль | 12% | 10% |
| Миалгия | 8% | 6% |
| Артралгия | 5% | 5% |
1Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
Панкреатит. Панкреатит наблюдался у 9 из 2613 взрослых пациентов (0,3%). принимавших ламивудин в контролируемых клинических исследованиях EPV20001. NUCA3001. NUCB3001. NUCA3002. NUCB3002 и NUCB3007 ( см «Меры предосторожности»).
Ламивудин 300 мг один раз в день. Типы и частота клинических побочных реакций, о которых сообщалось у пациентов, принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или 150 мг два раза в сутки (в схемах из 3 ЛС в EPV20001 и EPV40001) в течение 48 нед, были схожими.
Отдельные лабораторные отклонения, наблюдаемые во время терапии ламивудином, обобщены в таблице 10.
Таблица 10.
Частота отдельных отклонений лабораторных показателей 3-4-й степени у взрослых пациентов в четырех 24-недельных исследованиях суррогатных конечных точек (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001. NUCB3002) и исследовании клинической конечной точки (NUCB3007).
| Тест (пороговый уровень) | 24-недельные испытания суррогатной конечной точки1 | Испытание клинической конечной точки | ||
| Ламивудин + зидовудин | Зидовудин2 | Ламивудин + текущая терапия3 | Плацебо + текущая терапия3 | |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<750 клеток/мм3) | 7,2% | 5,4% | 15% | 13% |
| Hb (<8 г/дл) | 2,9% | 1,8% | 2,2% | 3,4% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 0,4% | 1,3% | 2,8% | 3,8% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3,7% | 3,6% | 3,8% | 1,9% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1,7% | 1,8% | 4% | 2,1% |
| Билирубин (>2,5×ВГН) | 0,8% | 0,4% | НД | НД |
| Амилаза (>2×ВГН) | 4,2% | 1,5% | 2,2% | 1,1% |
1Средняя продолжительность исследования составила 12 мес.
2Монотерапия зидовудином или лечение зидовудином в комбинации с залцитабином.
3Текущая терапия включала либо зидовудин, либо зидовудин + диданозин, либо зидовудин + залцитабин.
НД - нет данных.
Частота возникновения отдельных отклонений лабораторных показателей. о которых сообщалось у пациентов. принимавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки или ламивудин в дозе 150 мг два раза в сутки (в режимах комбинации из 3 ЛС в исследованиях EPV20001 и EPV40001). была одинаковой.
Результаты клинических испытаний в педиатрии.
Раствор ламивудина для перорального применения был изучен у 638 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет в 3 клинических испытаниях.
Отдельные клинические нежелательные реакции и физикальные изменения. возникающие с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в дозе 4 мг/кг два раза в день плюс зидовудин в дозе 160 мг/м2 3 раза в день у педиатрических пациентов. ранее не получавших антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии). перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Отдельные клинические побочные реакции и физикальные данные (частота возникновения ≥5%) у педиатрических пациентов в клиническом исследовании ACTG300.
| Побочное действие | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Тошнота и рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки дыхания/хрипы | 7% | 9% |
| Со стороны органов чувств | ||
| Признаки или симптомы со стороны органа слуха1 | 7% | 6% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 11% |
| Другое | ||
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
1Включают боль, выделения, эритему или отек уха.
Панкреатит. Панкреатит, который в некоторых случаях приводил к летальному исходу, наблюдался у детей, получавших антиретровирусные нуклеозиды, в тч ламивудин отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. В открытом исследовании с повышением дозы (NUCA2002) у 14 педиатрических пациентов (14%) развился панкреатит при монотерапии ламивудином. Трое из этих пациентов умерли от осложнений панкреатита. Во втором открытом исследовании (NUCA2005) у 12 педиатрических пациентов (18%) развился панкреатит. В исследовании ACTG300 панкреатит не наблюдался у 236 пациентов, рандомизированных в группу ламивудин + зидовудин. Панкреатит наблюдался у 1 субъекта в этом исследовании, который получал ламивудин открытым способом в комбинации с зидовудином и ритонавиром после прекращения монотерапии диданозином ( см «Меры предосторожности»).
Парестезии и периферические нейропатии. Парестезии и периферические нейропатии были зарегистрированы у 15 педиатрических пациентов (15%) в исследовании NUCA2002, у 6 педиатрических пациентов (9%) в исследовании NUCA2005 и у 2 пациентов (менее 1%) в исследовании ACTG300.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дням антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Частота отдельных отклонений 3-4-й степени лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG300.
| Тест (пороговый уровень) | Ламивудин + зидовудин | Диданозин |
| Абсолютное количество нейтрофилов (<400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Hb (<7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоциты (<50000 клеток/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Общая амилаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
Педиатрические пациенты с дозировкой ламивудина один раз в день по сравнению с дозировкой два раза в день (исследование сOL105677). Безопасность однократного приема ламивудина в день по сравнению с двукратным приемом в день оценивалась в исследовании ARROW. Первичная оценка безопасности в исследовании ARROW основывалась на нежелательных явлениях 3-й и 4-й степени тяжести. Частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была одинаковой среди пациентов, рандомизированных для приема ламивудина один раз в день, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема два раза в день. Один случай гепатита 4-й степени в когорте один раз в день был расценен исследователем как неопределенная причинно-следственная связь. а все другие нежелательные явления 3-й или 4-й степени были сочтены исследователем не связанными с кратностью приема.
Новорожденные. Ограниченная информация о безопасности краткосрочного применения ламивудина доступна из 2 небольших неконтролируемых исследований в Южной Африке у новорожденных. получавших ламивудин с зидовудином или без него в течение первой недели жизни после лечения матери. начиная с 38-й или 36-й нед беременности ( см «Фармакология»). Отдельные побочные реакции. о которых сообщалось у этих новорожденных. включали повышение значений функциональных проб печени. анемию. диарею. электролитные нарушения. гипогликемию. желтуху и гепатомегалию. сыпь. респираторные инфекции и сепсис. умерли 3 новорожденных (1 от гастроэнтерита с ацидозом и судорогами. 1 от травматического повреждения и 1 от неустановленных причин). Сообщалось о двух других несмертельных случаях гастроэнтерита или диареи, в тч 1 с судорогами; у 1 ребенка была транзиторная почечная недостаточность, связанная с обезвоживанием. Отсутствие контрольных групп ограничивает оценку причинно-следственной связи. но следует предположить. что у младенцев. подвергшихся перинатальному воздействию ламивудином. может быть риск развития побочных реакций. сравнимый с таковым у детей и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов. получавших комбинированные схемы. содержащие ламивудин. Долгосрочные эффекты воздействия ламивудина на внутриутробное развитие и на младенцев неизвестны.
Постмаркетинговые наблюдения.
Во время пострегистрационного применения ламивудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно и из популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ламивудина. Эти реакции были выбраны для включения в перечень из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений о них или потенциальной причинно-следственной связи с применением ламивудина.
Со стороны организма в целом. Перераспределение/накопление жира в организме, слабость.
Со стороны эндокринной системы и метаболизма. Гипергликемия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Снижение количества эритроцитов и лимфоцитов (в тч чистая эритроцитарная аплазия и тяжелые анемии, прогрессирующие при проведении терапии).
Со стороны печени и поджелудочной желзы. Лактат-ацидоз, стеатоз печени ( см «Меры предосторожности»), постлечебные обострения гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность. Анафилаксия, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, повышение активности КФК, рабдомиолиз.
Со стороны кожи и пдкожных тканей. Алопеция, зуд.
Побочные эффекты Zidovudine.
Следующие побочные действия зидовудина более подробно приводятся в других разделах данного описания:- гематологическая токсичность, включая нейтропению и анемию ( см «Меры предосторожности»);
- симптоматическая миопатия ( см «Меры предосторожности»);
- лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом ( см «Меры предосторожности»);
- печеночная недостаточность у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и гепатитом С ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Взрослые пациенты.
Частота и тяжесть побочных реакций, связанных с применением зидовудина, выше у пациентов с более выраженным инфицированием на момент начала терапии.
В таблице 6 приведены побочные реакции, о которых сообщалось со статистически значимо большей частотой у пациентов, получавших зидовудин перорально в исследовании монотерапии.
Таблица 6.
Процент (%) пациентов с побочными реакциями (частота развития выше или равна 5%) при бессимптомной инфекции ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Побочное действие | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Организм в целом | ||
| Астения | 9%1 | 6% |
| Головная боль | 63% | 53% |
| Общее недомогание | 53% | 45% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Анорексия | 20% | 11% |
| Запор | 6%1 | 4% |
| Тошнота | 51% | 30% |
| Рвота | 17% | 10% |
1Не является статистически значимо отличным от плацебо.
В дополнение к побочным реакциям. перечисленным в таблице 6. побочные реакции. наблюдаемые с частотой более или равной 5% в любой группе лечения в клинических испытаниях (NUCA3001. NUCA3002. NUCB3001 и NUCB3002). включали спазмы в животе. боль в животе. артралгию. озноб. диспепсию. утомляемость. бессонницу. скелетно-мышечную боль. миалгию и невропатию. Кроме того, в этих исследованиях сообщалось о гипербилирубинемии с частотой, менее или равной 0,8%.
Отдельные отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся во время клинических испытаний монотерапии зидовудином для перорального применения, показаны в таблице 7.
Таблица 7.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений (%) лабораторных показателей у пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ-1 (исследование ACTG 019).
| Тест (аномальный уровень) | Зидовудин 500 мг/день (n=453) | Плацебо (n=428) |
| Анемия (Hb <8 г/дл) | 1% | <1% |
| Гранулоцитопения (гранулоциты <750 клеток/мм3) | 2% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000 клеток/мм3) | 0% | 1% |
| АЛТ (>5×ВГН) | 3% | 3% |
| АСТ (>5×ВГН) | 1% | 2% |
Побочные реакции, о которых сообщалось при в/в введении зидовудина, аналогичны тем, о которых сообщалось при пероральном применении; наиболее часто сообщалось о нейтропении и анемии. Длительное в/в введение зидовудина в течение более 2-4 нед у взрослых не изучалось и может усилить гематологические побочные реакции. Местные реакции, боль и легкое раздражение при в/в введении возникают нечасто.
Педиатрические пациенты.
Клинические нежелательные реакции, о которых сообщалось у взрослых, принимавших зидовудин, также могут возникать у детей.
Исследование ACTG 300.
Выбранные клинические нежелательные реакции и данные физикального обследования. возникающие у педиатрических пациентов с частотой. превышающей или равной 5%. во время терапии ламивудином в виде суспензии для перорального применения в дозе 4 мг/кг два раза в сутки плюс зидовудин в дозе 160 мг три раза в сутки по сравнению с диданозином у педиатрических пациентов. ранее не получавших терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии) перечислены в таблице 8.
Таблица 8.
Отдельные клинические побочные реакции и данные физикального обследования (частота возникновения ≥5%) у детей в исследовании ACTG 300.
| Побочная реакция | Ламивудин+зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Лихорадка | 25% | 32% |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| Гепатомегалия | 11% | 11% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота/рвота | 8% | 7% |
| Диарея | 8% | 6% |
| Стоматит | 6% | 12% |
| Со стороны респираторной системы | ||
| Кашель | 15% | 18% |
| Аномальные звуки при дыхании/хрипы | 7% | 9% |
| Выделения из носа или заложенность носа | 8% | 14% |
| Со стороны органа слуха | ||
| Признаки или симптомы нарушений среднего и/или внутреннего уха | 7% | 6% |
| Прочие | ||
| Спленомегалия | 5% | 8% |
| Кожные высыпания | 12% | 14% |
| Лимфаденопатия | 9% | 11% |
Отдельные лабораторные отклонения, которые наблюдались у педиатрических пациентов, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (≤56 дней антиретровирусной терапии), перечислены в таблице 9.
Таблица 9.
Частота отдельных (степени 3-4) отклонений лабораторных показателей у детей в исследовании ACTG 300.
| Тест (аномальный уровень) | Ламивудин + зидовудин (n=236) | Диданозин (n=235) |
| Нейтропения (нейтрофилы <400клеток/мм3) | 8% | 3% |
| Анемия (Hb <7 г/дл) | 4% | 2% |
| Тромбоцитопения (тромбоциты <50000/мм3) | 1% | 3% |
| АЛТ (>10×ВГН) | 1% | 3% |
| АСТ (>10×ВГН) | 2% | 4% |
| Липаза (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
| Амилаза общая (>2,5×ВГН) | 3% | 3% |
В ходе открытых исследований у большинства детей, принимавших зидовудин в дозе 180 мг/м2 каждые 6 сообщалось о развитии макроцитоза. Кроме того. побочными реакциями. о которых сообщалось с частотой менее 6% в этих исследованиях. были застойная сердечная недостаточность. снижение рефлексов. аномалии ЭКГ. отеки. гематурия. дилатация левого желудочка. нервозность/раздражительность и потеря веса.
Применение зидовудина для предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к плоду.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациенток. инфицированных ВИЧ-1. и их новорожденных. проведенном для определения эффективности зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к плоду. раствор зидовудина для перорального применения в дозе 2 мг/кг вводили каждые 6 ч в течение 6 нед новорожденным. начиная с 12 ч после рождения. Наиболее частыми побочными реакциями были анемия (Hb <9 г/дл) и нейтропения (<1000 клеток/мкл).
Анемия возникла у 22% новорожденных, получавших зидовудин, и у 12% новорожденных, принимавших плацебо. Средняя разница в уровнях Hb в крови составляла менее 1 г/дл у новорожденных, принимавших зидовудин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо. Ни одному новорожденному с анемией не потребовалось переливание крови, и все показатели Hb спонтанно нормализовались в течение 6 нед после завершения терапии зидовудином. О нейтропении у новорожденных сообщалось с одинаковой частотой в группе, принимавших зидовудин (21%), и в группе, получавшей плацебо (27%). Долгосрочные последствия внутриутробного и младенческого воздействия зидовудина неизвестны.
Данные постмаркетинговых исследований.
Во время пострегистрационного применения зидовудина были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота побочных реакций. наблюдаемая в этих клинических испытаниях. может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Со стороны организма в целом. Боль в спине. боль в груди. гриппоподобный синдром. генерализованная боль. перераспределение/накопление жира в организме. реакции сенсибилизации. включая анафилаксию и ангионевротический отек. васкулит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ССС. Кардиомиопатия, синкопе.
Со стороны органа зрения. Макулярный отек, амблиопия.
Со стороны ЖКТ. Запор, дисфагия, метеоризм, пигментация слизистой оболочки полости рта, язвы в полости рта.
Со стороны системы крови. Апластическая анемия. гемолитическая анемия. лейкопения. лимфаденопатия. панцитопения с гипоплазией костного мозга. чистая эритроцитарная аплазия.
Со стороны гепатобилиарной системы. Повышение активности КФК. повышение активности ЛДГ. гепатит. гепатомегалия со стеатозом. желтуха. лактат-ацидоз. панкреатит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечный спазм, миопатия и миозит с патологическими изменениями (сходными с таковыми при ВИЧ-1), рабдомиолиз, тремор.
Со стороны ЦНС. Тревожность. спутанность сознания. депрессия. головокружение. светобоязнь. мания. парестезии. судороги. сонливость. головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Гинекомастия.
Со стороны респираторной системы. Одышка, ринит, синусит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Изменения пигментации кожи и ногтей. кожный зуд. синдром Стивенса-Джонсона. токсический эпидермальный некролиз. потливость. крапивница.
Со стороны органа зрения. Снижение остроты зрения.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания.