|
|
Другие названия и синонимы
Tenofovir.
Фармакологическая группа
Латинское название
Tenofovirum ( Tenofoviri).
Химическое название
(([(2R)-1-(6-Амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-ил]окси)метил)фосфоновая кислота (в виде дизопропил фумарата).
Используется в лечении
Код CAS
147127-20-6.
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Характеристика вещества
Аналог нуклеозидмонофосфата.
Тенофовира дизопропил фумарат-кристаллический порошок от белого цвета до цвета «белой ночи» с растворимостью 13,4 мг/мл в дистиллированной воде при 25 °C.
Тенофовира дизопропил фумарат-кристаллический порошок от белого цвета до цвета «белой ночи» с растворимостью 13,4 мг/мл в дистиллированной воде при 25 °C.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Тенофовира дизопроксила фумарат после всасывания преобразуется в активное вещество - тенофовир. Затем тенофовир превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный 1/2T1/2 10 ч в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 ч в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции с природным субстратом дезоксирибонуклеотида за прямое связывание с активным участком фермента и обрыва цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro >in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ in vitro.
Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС50 - 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1/IIIB дикого типа, составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ/BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro >in vitro против ВИЧ-2 с ЕС50 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.
Активность против ВГВ in vitro.
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro >in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность ВИЧ.
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro >in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ-активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию.
Резистентность ВГВ.
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовиру. В клеточных моделях варианты ВГВ-экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру, в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза бóльшую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtА181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз бóльшую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtА181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.
Механизм действия.
Тенофовира дизопроксила фумарат после всасывания преобразуется в активное вещество - тенофовир. Затем тенофовир превращается в активный метаболит - тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный 1/2T1/2 10 ч в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 ч в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции с природным субстратом дезоксирибонуклеотида за прямое связывание с активным участком фермента и обрыва цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro >in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или продукцию молочной кислоты.
Активность против ВИЧ in vitro.
Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС50 - 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1/IIIB дикого типа, составляет 1-6 мкмоль/л в линии лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧ/BaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro >in vitro против ВИЧ-2 с ЕС50 4,9 мкмоль/л в клетках линии МТ-4.
Активность против ВГВ in vitro.
Антивирусную активность тенофовира против ВГВ in vitro >in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.
Резистентность ВИЧ.
Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и заменой K65R в гене обратной транскриптазы были выделены in vitro >in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат мутацию K65R.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ-активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, продемонстрировали сниженный ответ на терапию.
Резистентность ВГВ.
Не было обнаружено мутаций в полимеразе ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовиру. В клеточных моделях варианты ВГВ-экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру, в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.
Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза бóльшую, чем вирус дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замещения rtА181V и rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, продемонстрировали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз бóльшую, чем вирус дикого типа. Вирусы, содержащие замену rtА181Т, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь ВИЧ-инфицированными пациентами тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводило к средним (коэффициент вариации (CV), %) значениям для тенофовира maxCmax, AUC и Сmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. maxCmax тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 ч после приема натощак и в пределах 2 ч при его приеме с пищей. При приеме натощак биодоступность тенофовира составляла приблизительно 25%. Прием с богатой жирами пищей повышал биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Сmах - приблизительно на 14%. После первой дозы, полученной с богатой жирами пищей, медианное значение Сmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако прием с низкокалорийной пищей не оказывал существенное влияние на фармакокинетику тенофовира.
Распределение. После в/в применения ssCss тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема внутрь тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм. Исследования in vitro >in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов сYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) что наблюдаются in vivo >in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro >in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ сYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, сYP2D6, сYP2C9, сYP2E1 или сYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ сYP450 за исключением сYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата сYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовиром и ЛС, метаболизм которых опосредован сYP450.
Выведение. Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает СКФ. Это указывает на то, что канальцевая секреция играет важную роль в выведении тенофовира. После приема внутрь окончательный 1/2T1/2 тенофовира составляет от 12 до 18.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).
Линейность. Фармакокинетические параметры тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол. Ограниченные данные у женщин указывают на отсутствие значительного влияния пола на фармакокинетику тенофовира.
Раса. Не проводились специальные исследования фармакокинетики у различных этнических групп.
Дети.
ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (±SD) значения Сmах и AUCτ составляли (0,38±0,13) мкг/мл и (3,39±1,22) мкг·ч/мл соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых при той же суточной дозе.
Хронический гепатит В. Равновесная экспозиция тенофовира у детей (от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали перорально тенофовир в суточной дозе 300 мг (в виде тенофовира дизопроксила фумарата), была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали ту же дозу в режиме 1 раз в сутки.
У детей младше 12 лет и детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики тенофовира не проводились.
Нарушение функции почек. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которое определялось по исходному значению клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если сl креатинина >80 мл/мин, легкое нарушение - сl креатинина составляет 50-79 мл/мин, умеренное нарушение - сl креатинина 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - сl креатинина 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек, средняя (CV, %) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 нг·ч/мл (12%) у лиц с сl креатинина >80 мл/мин до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл соответственно у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням сmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 достигая среднего значения Сmах 1032 нг/мл и AUC0-48 - 42857 нг·ч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовира был изменен у взрослых пациентов с сl креатинина <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с сl креатинина <10 мл/мин и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.
Нарушение функции печени. Разовую дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата получали пациенты, не инфицированные ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (CV, %) значения Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) у лиц без нарушения функции печени, 289 нг/мл (46%) и 2310 нг·ч/мл (43,5%) у лиц с умеренным нарушением функции печени и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44%) у лиц с тяжелым нарушением функции печени соответственно.
Внутриклеточная фармакокинетика. Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека 1/2T1/2 тенофовира дифосфата составляет примерно 50 тогда как в мононуклеарных клетках периферической крови, стимулированных фитогемагглютинином, - примерно 10.
Распределение. После в/в применения ssCss тенофовира оценивалась приблизительно в 800 мл/кг. После приема внутрь тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и эпителии кишечника в разных его участках (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм. Исследования in vitro >in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов сYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) что наблюдаются in vivo >in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro >in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ сYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, сYP2D6, сYP2C9, сYP2E1 или сYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ сYP450 за исключением сYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата сYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовиром и ЛС, метаболизм которых опосредован сYP450.
Выведение. Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после в/в введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает СКФ. Это указывает на то, что канальцевая секреция играет важную роль в выведении тенофовира. После приема внутрь окончательный 1/2T1/2 тенофовира составляет от 12 до 18.
Исследованиями было установлено, что активная канальцевая транспортная система секреции включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выведение его в мочу с помощью белка-маркера мультилекарственной резистентности 4 (MRP 4).
Линейность. Фармакокинетические параметры тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не изменялись при повторном введении при любом уровне доз.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Фармакокинетика тенофовира у пожилых пациентов (старше 65 лет) не изучалась.
Пол. Ограниченные данные у женщин указывают на отсутствие значительного влияния пола на фармакокинетику тенофовира.
Раса. Не проводились специальные исследования фармакокинетики у различных этнических групп.
Дети.
ВИЧ-1. Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 детей (от 12 до 18 лет) с массой тела >35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (±SD) значения Сmах и AUCτ составляли (0,38±0,13) мкг/мл и (3,39±1,22) мкг·ч/мл соответственно. Экспозиция тенофовира, которая была достигнута у подростков, получавших суточные дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарат внутрь, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых при той же суточной дозе.
Хронический гепатит В. Равновесная экспозиция тенофовира у детей (от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали перорально тенофовир в суточной дозе 300 мг (в виде тенофовира дизопроксила фумарата), была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали ту же дозу в режиме 1 раз в сутки.
У детей младше 12 лет и детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики тенофовира не проводились.
Нарушение функции почек. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 40 взрослым пациентам, не имеющим инфекции ВИЧ и ВГВ с нарушением функции почек различной степени, которое определялось по исходному значению клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если сl креатинина >80 мл/мин, легкое нарушение - сl креатинина составляет 50-79 мл/мин, умеренное нарушение - сl креатинина 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - сl креатинина 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек, средняя (CV, %) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 нг·ч/мл (12%) у лиц с сl креатинина >80 мл/мин до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл соответственно у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням сmin у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 достигая среднего значения Сmах 1032 нг/мл и AUC0-48 - 42857 нг·ч/мл.
Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовира был изменен у взрослых пациентов с сl креатинина <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих терминальную стадию почечной недостаточности и нуждающихся в диализе. Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с сl креатинина <10 мл/мин и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Данные по рекомендациям в отношении дозирования отсутствуют.
Нарушение функции печени. Разовую дозу 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата получали пациенты, не инфицированные ВИЧ и ВГВ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (CV, %) значения Сmах и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) у лиц без нарушения функции печени, 289 нг/мл (46%) и 2310 нг·ч/мл (43,5%) у лиц с умеренным нарушением функции печени и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44%) у лиц с тяжелым нарушением функции печени соответственно.
Внутриклеточная фармакокинетика. Было обнаружено, что в неделящихся мононуклеарных клетках периферической крови человека 1/2T1/2 тенофовира дифосфата составляет примерно 50 тогда как в мононуклеарных клетках периферической крови, стимулированных фитогемагглютинином, - примерно 10.
Показания к применению
|
|
Хронический гепатит В у взрослых:
- с компенсированным заболеванием печени. признаками активной репликации вируса. постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
- с доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
- с декомпенсированным заболеванием печени.
Хронический гепатит В у детей от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса. что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность. почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность. требующая проведения гемодиализа (безопасность не установлена). одновременный прием с другими ЛС. содержащими тенофовир. и с адефовиром ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»). период лактации. возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены). возраст от 12 до 18 лет при нарушении функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
Ограничения к использованию
Сахарный диабет; нарушение функции почек ( см «Меры предосторожности»); одновременный прием других ЛС, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, ИЛ-2, цидофовир), такролимуса, НПВС, ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных ритонавиром или кобицистатом ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); заболевание печени в анамнезе, включая гепатит ( см «Меры предосторожности»); пожилой возраст.
Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован ( см «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. в.
Данные, полученные у беременных на выборке среднего объема (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.
Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи заболевания ребенку.
Фертильность. Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.
Данные, полученные у беременных на выборке среднего объема (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.
Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.
В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи заболевания ребенку.
Фертильность. Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.
Побочные эффекты
Краткие данные о профиле безопасности.
ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек. почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в тч синдром Фанкони). которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам) у пациентов. принимавших тенофовир. Для пациентов, получающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными ЛС могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны ЖКТ от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны ЖКТ.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактатацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия ( см «Меры предосторожности»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В. Побочные реакции при приеме тенофовира, в основном незначительные, могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Краткие сведения о побочных реакциях.
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.
Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований ВИЧ-1. основывается на результатах двух исследований. в рамках которых 653 пациента. ранее получавшие лечение. принимали тенофовир (N=443) или плацебо (N=210) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС в течение 24 нед. а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования. в рамках которого 600 пациентов. ранее не получавших лечение. принимали тенофовир (N=299) или ставудин (N=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 нед.
Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований гепатита В. главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований. в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированной функцией печени получал тенофовир ежедневно (N= 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (N=215) в течение 48 нед. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288 нед беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании. в котором взрослые пациенты в течение 48 нед получали тенофовир (N=45). комбинацию эмтрицитабин + тенофовир (N=45) или энтекавир (N=22).
В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями. 9% пациентов на протяжении 48 нед имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл. статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 нед у 16% (7 из 45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6 из 45) пациентов из группы тенофовира. 13% (6 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2 из 22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата <2 мг/дл.
На 168-й нед в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6 из 45) в группе тенофовира. 11% (5 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8 из 45) в группе тенофовира, 7% (3 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9 из 22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по шкале Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину. В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудинрезистентных пациентов в течение 96 нед получали тенофовир (N=141) или эмтрицитабин + тенофовир (N=139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или как минимум возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто - гипофосфатемия1; нечасто - гипокалиемия1; редко - лактатацидоз2.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение; часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. рвота. тошнота. часто - боль в животе. вздутие. метеоризм. нечасто - панкреатит2.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; редко - жировая дистрофия печени2, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - рабдомиолиз1. мышечная слабость. редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3. миопатия1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина. редко - острая почечная недостаточность. почечная недостаточность. острый тубулярный некроз. проксимальная почечная тубулопатия (в тч синдром Фанкони). нефрит (в тч острый интерстициальний)3. нефрогенный несахарный диабет.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения; часто - усталость.
1Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2Дополнительная информация представлена ниже.
3Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования. но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов. принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (N=7319).
Описание отдельных побочных реакций.
ВИЧ-1 и гепатит В.
Нарушение функции почек. Поскольку применение тенофовира может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например исходный риск почечной недостаточности. сопутствующая ВИЧ-инфекция. сопутствующая терапия нефротоксичными ЛС) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек. несмотря на отмену тенофовира ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1.
Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%. что может увеличить риск возникновения побочных реакций. связанных с диданозином ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия). включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице. увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира. гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области (горб буйвола).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов. ранее не лечившихся антиретровирусными средствами. которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом. было замечено. что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше. чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня Хс, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна ( см «Меры предосторожности»).
Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактатацидоза. прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В.
Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований среди пациентов. которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги. повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением ВГН более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов. получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 нед, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки >2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения. У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема ЛС, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Хронический гепатит В. Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В. которые получали тенофовир (N=52) или плацебо (N=54) в течение 72 нед. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение МПКТ наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПКТ. наблюдаемый у пациентов. которые получали тенофовир. был ниже. чем таковой у пациентов. которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Нарушение функции почек. Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек.
ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек. почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (в тч синдром Фанкони). которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам) у пациентов. принимавших тенофовир. Для пациентов, получающих тенофовир, рекомендуется наблюдение за функцией почек ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными ЛС могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны ЖКТ от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны ЖКТ.
С приемом тенофовира связаны такие явления, как лактатацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией и липодистрофия ( см «Меры предосторожности»).
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В. Побочные реакции при приеме тенофовира, в основном незначительные, могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4%).
Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В ( см «Меры предосторожности»).
Краткие сведения о побочных реакциях.
Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа.
Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований ВИЧ-1. основывается на результатах двух исследований. в рамках которых 653 пациента. ранее получавшие лечение. принимали тенофовир (N=443) или плацебо (N=210) в сочетании с другими антиретровирусными ЛС в течение 24 нед. а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования. в рамках которого 600 пациентов. ранее не получавших лечение. принимали тенофовир (N=299) или ставудин (N=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 нед.
Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций. по данным клинических исследований гепатита В. главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований. в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированной функцией печени получал тенофовир ежедневно (N= 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (N=215) в течение 48 нед. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 288 нед беспрерывного лечения, соответствовали известному профилю безопасности тенофовира.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании. в котором взрослые пациенты в течение 48 нед получали тенофовир (N=45). комбинацию эмтрицитабин + тенофовир (N=45) или энтекавир (N=22).
В группе тенофовира 7% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями. 9% пациентов на протяжении 48 нед имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл. статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 нед у 16% (7 из 45) пациентов из группы тенофовира, 4% (2 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6 из 45) пациентов из группы тенофовира. 13% (6 из 45) из группы эмтрицитабин + тенофовир и 9% (2 из 22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин >0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата <2 мг/дл.
На 168-й нед в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13% (6 из 45) в группе тенофовира. 11% (5 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 14% (3 из 22) в группе энтекавира. Доля печеночноклеточного рака составила 18% (8 из 45) в группе тенофовира, 7% (3 из 45) в группе эмтрицитабин + тенофовир и 9% (9 из 22) в группе энтекавира.
Пациенты с исходно большим количеством баллов по шкале Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций ( см «Меры предосторожности»).
Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину. В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудинрезистентных пациентов в течение 96 нед получали тенофовир (N=141) или эмтрицитабин + тенофовир (N=139), новых побочных реакций выявлено не было.
Побочные реакции с потенциальной (или как минимум возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто - гипофосфатемия1; нечасто - гипокалиемия1; редко - лактатацидоз2.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головокружение; часто - головная боль.
Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея. рвота. тошнота. часто - боль в животе. вздутие. метеоризм. нечасто - панкреатит2.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; редко - жировая дистрофия печени2, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - рабдомиолиз1. мышечная слабость. редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3. миопатия1.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение уровня креатинина. редко - острая почечная недостаточность. почечная недостаточность. острый тубулярный некроз. проксимальная почечная тубулопатия (в тч синдром Фанкони). нефрит (в тч острый интерстициальний)3. нефрогенный несахарный диабет.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - астения; часто - усталость.
1Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания.
2Дополнительная информация представлена ниже.
3Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования. но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов. принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (N=7319).
Описание отдельных побочных реакций.
ВИЧ-1 и гепатит В.
Нарушение функции почек. Поскольку применение тенофовира может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня клиренса креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например исходный риск почечной недостаточности. сопутствующая ВИЧ-инфекция. сопутствующая терапия нефротоксичными ЛС) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек. несмотря на отмену тенофовира ( см «Меры предосторожности»).
ВИЧ-1.
Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%. что может увеличить риск возникновения побочных реакций. связанных с диданозином ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия). включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице. увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира. гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области (горб буйвола).
В рамках 144-недельного контролируемого клинического исследования среди пациентов. ранее не лечившихся антиретровирусными средствами. которое проводилось для сравнения тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензом. было замечено. что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был значительно меньше. чем при приеме ставудина. Группа приема тенофовира также имела значительно меньший средний показатель увеличения триглицеридов и общего уровня Хс, чем группа сравнения.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна ( см «Меры предосторожности»).
Лактатацидоз и гепатомегалия тяжелой степени с жировой дистрофией. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактемии и метаболического лактатацидоза. прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз ( см «Меры предосторожности»).
Гепатит В.
Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований среди пациентов. которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги. повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением ВГН более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 2,6% пациентов. получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 нед, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки >2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени.
Обострение гепатита после отмены лечения. У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема ЛС, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.
Хронический гепатит В. Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В. которые получали тенофовир (N=52) или плацебо (N=54) в течение 72 нед. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовир, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира у взрослых.
Уменьшение МПКТ наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПКТ. наблюдаемый у пациентов. которые получали тенофовир. был ниже. чем таковой у пациентов. которые получали плацебо.
Другие особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.
Нарушение функции почек. Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовир. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек.
Взаимодействие
|
|
На основании результатов экспериментов in vitro >in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного сYP450, при участии тенофовира и других ЛС низкая.
Одновременное применение не рекомендовано.
Тенофовир не следует применять с другими ЛС, содержащими тенофовир.
Диданозин. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется ( см «Меры предосторожности» и данные, приведенные ниже).
ЛС, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с ЛС, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например цидофовир), может повышать концентрацию тенофовира и (или) ЛС, принимаемых одновременно, в сыворотке крови . Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2) ( см «Меры предосторожности»).
Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.
Другие взаимодействия.
Ниже приведены данные о взаимодействии между тенофовиром (в виде 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки), ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы.
Ингибиторы протеазы.
Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки). Атазанавир - понижение AUC на 25%, maxCmax на 28% и сmin на 26%. Тенофовир - повышение AUC на 37%, maxCmax на 34% и сmin на 29%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметра лопинавира и ритонавира. Тенофовир - повышение AUC на 32%, maxCmax без изменений, повышение сmin на 51%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки). Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметры дарунавира и ритонавира. Тенофовир - повышение AUC на 22% и сmin на 37%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
НИОТ.
Диданозин. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток сD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает уровень фосфорилированного ( активного) диданозина. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая применяется вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.
Адефовир. Отсутствие изменений AUC и maxCmax тенофовира. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Энтекавир. Отсутствие изменений AUC и maxCmax тенофовира. Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром.
Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами.
Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестимат/этинилэстрадиол.
Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.
Передозировка
Симптомы. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности.
Лечение. При необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Лечение. При необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь, вместе с пищей, 1 раз в сутки. Рекомендованная доза - 300 мг.
Меры предосторожности применения
Общие. Перед тем, как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.
ВИЧ-1. Несмотря на то что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит В. Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими ЛС.
Тенофовир не следует применять с другими ЛС, содержащими тенофовир.
Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о панкреатите и лактатацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток сD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает уровень фосфорилированного ( активного) диданозина. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых.
Влияние на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике ( см «Побочные действия»).
Контроль функции почек. Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 нед лечения, через 3 мес лечения и далее каждые 3-6 мес у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или сl креатинина снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со снижением сl креатинина до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности. Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.
Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВС у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВС. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек ( см «Взаимодействие»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших ЛС, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир - известное нефротоксическое средство). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и частично - выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика ЛС, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение ЛС, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек ( см «Взаимодействие»).
Нарушение функции почек. Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин).
Взрослые пациенты с сl креатинина <50 мл/мин, в тч числе нуждающиеся в проведении гемодиализа. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и нуждающихся в проведении гемодиализа, противопоказано.
Воздействие на костную ткань. В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах наблюдалось небольшое снижение МПКТ в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144-й нед. Снижение МПКТ бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96-й нед. Однако через 144 нед повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.
Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек ( см «Побочные действия»).
При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет.
Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных ЛС.
Контроль функции почек. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых ( см выше).
Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови <3 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение и риск нефротоксичности. Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых ( см выше).
Нарушение функции почек. Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.
Воздействие на костную ткань. Тенофовир может стать причиной снижения МПКТ. Влияние изменения МПКТ, связанного с тенофовиром, на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.
При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Заболевания печени.
Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.
Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, декомпенсированным циррозом печени и печеночной недостаточностью со степенью >9 по шкале Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита.
Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня AЛT в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень AЛT в сыворотке крови ( см «Побочные действия»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешается без дополнительного вмешательства. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 мес после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D. Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С или D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и ВГВ. В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром.
Лактатацидоз.
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактатацидоза как эффекта влияния ЛС из класса аналогов нуклеозидов для тенофовира является низким. Но поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные ЛС и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию, вызванную вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеаз и развития липоатрофии с приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с применением ЛС, такими как длительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако данные 144-недельного исследования, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира меньше, чем при приеме ставудина, когда они используются в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения.
In vitro и in vivo >in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под внимательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета.
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, способствующая развитию тяжелых клинических состояний или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз.
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пожилой возраст.
Тенофовир не изучался у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует информировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
ВИЧ-1. Несмотря на то что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами.
Хронический гепатит В. Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Одновременное применение с другими ЛС.
Тенофовир не следует применять с другими ЛС, содержащими тенофовир.
Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений ( см «Взаимодействие»). Редко сообщалось о панкреатите и лактатацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток сD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает уровень фосфорилированного ( активного) диданозина. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции.
Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.
Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых.
Влияние на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике ( см «Побочные действия»).
Контроль функции почек. Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 нед лечения, через 3 мес лечения и далее каждые 3-6 мес у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек.
Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или сl креатинина снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со снижением сl креатинина до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности. Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек.
Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВС у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВС. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек ( см «Взаимодействие»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших ЛС, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир - известное нефротоксическое средство). Эти почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и частично - выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика ЛС, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение ЛС, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек ( см «Взаимодействие»).
Нарушение функции почек. Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин).
Взрослые пациенты с сl креатинина <50 мл/мин, в тч числе нуждающиеся в проведении гемодиализа. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и нуждающихся в проведении гемодиализа, противопоказано.
Воздействие на костную ткань. В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах наблюдалось небольшое снижение МПКТ в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144-й нед. Снижение МПКТ бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96-й нед. Однако через 144 нед повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.
Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек ( см «Побочные действия»).
При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.
Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет.
Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных ЛС.
Контроль функции почек. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых ( см выше).
Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови <3 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 нед, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.
Совместное применение и риск нефротоксичности. Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых ( см выше).
Нарушение функции почек. Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром.
Воздействие на костную ткань. Тенофовир может стать причиной снижения МПКТ. Влияние изменения МПКТ, связанного с тенофовиром, на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.
При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.
Заболевания печени.
Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны.
Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, декомпенсированным циррозом печени и печеночной недостаточностью со степенью >9 по шкале Чайлд-Пью, ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов.
Обострение гепатита.
Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня AЛT в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень AЛT в сыворотке крови ( см «Побочные действия»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения.
Обострение после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК вируса гепатита В, и большинство из них разрешается без дополнительного вмешательства. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 мес после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени.
У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом.
Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D. Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С или D отсутствуют.
Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и ВГВ. В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром.
Лактатацидоз.
При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактатацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Доклинические и клинические данные указывают на то, что риск возникновения лактатацидоза как эффекта влияния ЛС из класса аналогов нуклеозидов для тенофовира является низким. Но поскольку тенофовир структурно близок к аналогам нуклеозидов, этот риск не может быть исключен. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают легкой степени симптомы со стороны системы пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.
Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (включая определенные ЛС и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию, вызванную вирусом гепатита С, может представлять особый риск.
За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.
Липодистрофия.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеаз и развития липоатрофии с приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с применением ЛС, такими как длительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако данные 144-недельного исследования, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира меньше, чем при приеме ставудина, когда они используются в комбинации с ламивудином и эфавирензом.
Митохондриальные нарушения.
In vitro и in vivo >in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под внимательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета.
В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, способствующая развитию тяжелых клинических состояний или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.
Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз.
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.
Пожилой возраст.
Тенофовир не изучался у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.
Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует информировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 311-384₽ ТЕНОФ 300
- 459₽ Тенофовир (Космофарм )
- 485₽ Тенофовир-ТЛ (Технология лекарств )
- 7938₽ Виреад (7 фирм)
- 13970-15151₽ Трувада (7 фирм)
- 27173-27340₽ Эвиплера (3 фирмы)
- — Атрипла (6 фирм)
- — Вирфотен (Фармасинтез-Тюмень ООО )
- — Дабловир
- — Делстриго (2 фирмы)
- — Доквир
- — НОФОРЕНА (2 фирмы)
- — ТЕНОФ (2 фирмы)
- — ТЕНОФОЛЕК (Aurobindo Pharma )
- — Тенофовир ВМ (3 фирмы)
- — Тенофовир Канон (Завод имени академика В.П.Филатова ООО )
- — Тенофовир+Эмтрицитабин
- — Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ (2 фирмы)
- — Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА (KRKA )
- — Тенофовир-Эдвансд (Эдвансд Фармасьютикалс ООО (ООО 'Эдвансд Фарма') )
- — Тенофовира дизопроксил фумарат (8 фирм)
- — Тенрилтаб
- — Трактен-Н (Фармасинтез-Тюмень ООО )
- — Трустива (2 фирмы)
- — ЭЛПИДА КОМБИ (3 фирмы)
- — ЭМТЕНОЛИКС (2 фирмы)
- — Эфтенла