Другие названия и синонимы
Antimetabolites.Описание
Антиметаболитами называют вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста.
Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 1960-х гг. Оказалось, что метотрексат, являющийся антиметаболитом фолиевой кислоты, эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Позднее в медицинской практике появились и другие антиметаболиты - аналоги пурина и пиримидина.
К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин ), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин ).
Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами - они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла.
Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной формы - тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная ) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря.
Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин ) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот - аденозин−5 -монофосфата (АМФ) и гуанозин−5 -монофосфата (ГМФ).
Меркаптопурин - первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину.
Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин−5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу - первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.
Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.
Флударабин - фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в тч В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности).
Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин ) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.
Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов - тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид ), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид ), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.
Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. В процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор−2 -дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила. Во-первых, 5-фтор−2 -дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N5-10метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата - предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.
Вводят фторурацил внутривенно, он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в тч язвенный стоматит, энтерит ). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин ) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы.
Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.
Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина - капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ). Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
Механизм противоопухолевого действия тегафура и капецитабина, таким образом, обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.
Цитарабин после активации в тканях образует цитарабин−5 -трифосфат, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу (фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК из предшественников - дезоксирибонуклеозид−5 -трифосфатов), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Кроме того, цитарабин незначительно влияет на синтез РНК (может встраиваться в ДНК и РНК). Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени - гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.
Гидроксикарбамид был синтезирован в 1869 г., но его противоопухолевая активность в клинических исследованиях была доказана только в 1980-х гг. Цитотоксическое действие гидроксикарбамида обусловлено ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, в результате нарушается синтез ДНК при отсутствии эффекта на синтез РНК и белка.
К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза принадлежат гемцитабин и ралтитрексид.
Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря.
Ралтитрексид специфически ингибирует тимидилатсинтетазу - ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.
В целом, антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Некоторые из них обладают иммуносупрессивными свойствами (метотрексат, цитарабин ). В настоящее время уточняются клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведется направленный поиск новых соединений этой группы.
Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 1960-х гг. Оказалось, что метотрексат, являющийся антиметаболитом фолиевой кислоты, эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Позднее в медицинской практике появились и другие антиметаболиты - аналоги пурина и пиримидина.
К антиметаболитам, применяемым в качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин ), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин ).
Цитостатическое действие всех этих соединений связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами - они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла.
Антагонистом фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной формы - тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная ) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря.
Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин ) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот - аденозин−5 -монофосфата (АМФ) и гуанозин−5 -монофосфата (ГМФ).
Меркаптопурин - первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину.
Цитотоксическая активность проявляется после активации в тканях и обусловлена конкуренцией с гипоксантином и гуанином за фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба они угнетают глутамин−5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу - первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез нуклеиновых кислот (более выражено ингибирование синтеза ДНК, чем РНК), нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках опухолей и костного мозга.
Наибольшее применение антагонисты пурина нашли при лейкозах.
Флударабин - фторированный аналог аденина (фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-арабинофуранозиладенина, который захватывается клетками. Внутри клетки фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу и блокирует синтез ДНК. Кроме того, противоопухолеый эффект частично обусловлен связыванием РНК-полимеразы II и торможением синтеза белка. Широко применяется для лечения лимфопролиферативных заболеваний (в тч В-клеточный хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности).
Структурные аналоги пиримидина (фторурацил, тегафур, цитарабин ) являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов.
Противоопухолевое действие аналогов пиримидинов обусловлено их превращением в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов - тимидилатсинтетазы (фторурацил и его аналоги, ралтитрексид ), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид ), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.
Фторурацил (антиметаболит урацила) был создан в 1962 г. Активность фторурацила обусловлена его биотрансформацией в тканях в активные формы. В процессе внутриклеточных превращений 5-фторурацила (5-ФУ) образуются цитостатически активные метаболиты (5-фтор−2 -дезоксиуридин монофосфат и 5-фторуридина трифосфат). Возможны два механизма повреждения клеток под действием активных метаболитов 5-фторурацила. Во-первых, 5-фтор−2 -дезоксиуридин монофосфат и фолатный кофактор N5-10метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием единого комплекса, что приводит к подавлению образования тимидилата - предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифосфат вместо уридина трифосфата, что приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка.
Вводят фторурацил внутривенно, он плохо всасывается из ЖКТ. Он имеет высокую токсичность, проявляющуюся миелосупрессией, язвенным поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта (в тч язвенный стоматит, энтерит ). По спектру противоопухолевого действия фторурацил отличается от аналогов фолиевой кислоты (метотрексат) и пуринов (меркаптопурин ) и проявляет наибольшую активность при лечении колоректального рака, злокачественных опухолей молочной железы, желудка, поджелудочной железы.
Аналогичными фторурацилу свойствами обладает тегафур (пролекарство), фтористое производное пиримидина, который в организме гидролизуется с образованием фторурацила. По сравнению с фторурацилом тегафур является менее токсичным соединением.
Новой модификацией фторурацила является еще одно производное фторпиримидина - капецитабин, который, в отличие от фторурацила, применяется как пероральный цитостатик. В организме под влиянием тимидинфосфорилазы капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ). Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие его концентрации в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
Механизм противоопухолевого действия тегафура и капецитабина, таким образом, обусловлен образованием фторурацила и его последующей биотрансформацией.
Цитарабин после активации в тканях образует цитарабин−5 -трифосфат, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу (фермент, катализирующий реакцию синтеза ДНК из предшественников - дезоксирибонуклеозид−5 -трифосфатов), что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Кроме того, цитарабин незначительно влияет на синтез РНК (может встраиваться в ДНК и РНК). Цитарабин обладает противолейкозной активностью. Особенно активен в отношении миелобластов, лимфобластов, лимфоцитов, в меньшей степени - гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.
Гидроксикарбамид был синтезирован в 1869 г., но его противоопухолевая активность в клинических исследованиях была доказана только в 1980-х гг. Цитотоксическое действие гидроксикарбамида обусловлено ингибированием фермента рибонуклеотидредуктазы, в результате нарушается синтез ДНК при отсутствии эффекта на синтез РНК и белка.
К новым структурным аналогам антиметаболитов, полученным путем направленного химического синтеза принадлежат гемцитабин и ралтитрексид.
Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря.
Ралтитрексид специфически ингибирует тимидилатсинтетазу - ключевой фермент в синтезе тимидинтрифосфата (необходим для синтеза ДНК), вызывает фрагментацию ДНК и гибель клетки. Применяется при раке толстой кишки.
В целом, антиметаболиты обладают выраженным противоопухолевым действием и эффективны при ряде злокачественных новообразований. Некоторые из них обладают иммуносупрессивными свойствами (метотрексат, цитарабин ). В настоящее время уточняются клеточные механизмы действия известных антиметаболитов и ведется направленный поиск новых соединений этой группы.