Киберис использует Cookie для хранения данных и без них работать не может. Продолжая работу с сайтом, вы разрешаете использование сookies и соглашаетесь с политикой конфиденциальности.
.,о.,р..и.:г,.и.,н.;н.,а;,л.. .,н.:а,.х.,о.,д.;и.,т..с.:я,, ..н.;а., .,k;,i..b.:e,;r.,i.,s.,.;.r.:u,
/ Фарм. группы /

Аналоги пиримидина

Препараты фармгруппы

Вещество Препараты
Азацитидин
Гемцитабин | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
Децитабин | |
Капецитабин | | | | | | | | |
Тегафур
Фторурацил | | | | | | | | |
Цитарабин | | | | |
Действующее вещество не описано

Дерево фармакологических групп

    Содержание

  1. Описание
  2. ATX код
  3. Фармакологическое действие
  4. Используется в лечении

Описание

 Аналоги пиримидина - это противоопухолевые препараты, которые являются антиметаболитами таких пиримидиновых оснований, как тиамин (5-фторурацил, тегафур) и цитидин (гемцитабин, капецитабин, цитарабин). Механизм их противоопухолевого действия различен.

ATX код

 L01BC.

Фармакологическое действие

 Механизм их противоопухолевого действия различен. Тегафур и 5-фторурацил тормозят процесс образования тимидинмонофосфата (предшественника тимидинтрифосфата – нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК), который катализируется ферментом тимидилатсинтазой.
 Особенности метаболизма капецитабина позволяют этому препарату превращаться в опухолевых тканях в 5-фторурацил под действием фермента тимидинфосфорилазы, который содержится в максимальных количествах именно в этих тканях.
 Основной мишенью для гемцитабина и цитарабина является молекула ДНК, в которую эти препараты способны встраиваться, блокируя тем самым клеточный цикл.
 Результатом указанных эффектов становится прекращение деления опухолевых клеток.
 Препараты этой группы являются антиметаболитами таких пиримидиновых оснований, как тиамин (5-фторурацил, тегафур) и цитидин (гемцитабин, капецитабин, цитарабин).

Антиметаболиты тиамина.

 Основной мишенью для антиметаболитов тиамина является фолатзависимый фермент тимидилсинтаза, который катализирует реакцию образования de novo тимидинмонофосфата, предшественника тимидинтрифосфата – нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК.
 Образование тимидинтрифосфата в клетке происходит в два этапа. На первом этапе тимидилатсинтаза катализирует превращение дезоксируидинмонофосфата в тимидинмонофосфат (тимидилат), который представляет собой единственный источник синтеза тимидинтрифосфата, необходимого для репликации ДНК. Эта реакция происходит при обязательном участии фолатного кофактора – 5,10-метилентетрагидрофолата, который, образуя комплекс с тимилатсинтазой, выступает в роли «донора» углерода, необходимого для этой реакции.
 В дальнейшем тимидинмонофосфат в ходе процессов фосфорилирования превращается в тимидинтрифосфат, который участвует в построении молекулы ДНК.
 Первый антиметаболит тиамина был получен в 1957 году. Им стал препарат 5-фторурацил, который и в настоящее время применяется при широком спектре злокачественных новообразований (опухолей ЖКТ, головы и шеи, рака молочной железы, яичников и ).
 Мишенью действия 5-фторурацила является фермент тимидилатсинтаза. Однако 5-фторурацил прямо не взаимодействует в тимидилатсинтазой, а только препятствует ее участию в реакции превращения дезоксиуридинмонофосфата в тимидиндимонофосфат, путем. 5-фторурацил вступает в цепь биохимических реакций синтеза тимидинмонофосфата после превращения в активный метаболит 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат, который образует временный комплекс с тимидилсинтазой и фолатным кофактором.
 Активность 5-фторурацила в тканях-мишенях может существенно снижаться. В первую очередь – в результате его инактивации ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой с образованием неактивных продуктов.
 Дигидропиримидиндегидрогеназа обнаруживается в неизмененных тканях слизистой оболочки ЖКТ, в поджелудочной железе, мононуклеарных клетках периферической крови, а также в опухолях. Уровни экспрессии этого фермента у разных людей могут быть различными. В тканях опухоли содержание дигидропиримидиндегидрогеназы в каждом конкретном случае также может варьировать. Поэтому и чувствительность пациентов к 5-фторурацилу, и переносимость препарата больными могут быть различными. Случаи же резкого усиления токсичности 5-фторурацила связывают с низким уровнем дигидропиримидиндегидрогеназы в организме.
 Поэтому для преодоления влияния дигидропиримидиндегидрогеназы и усиления противоопухолевого эффекта 5-фторурацила, были предприняты попытки разработки новых препаратов.
 В 1967 году был синтезирован тегафур, представлявший собой транспортную систему 5-фторурацила, применение которого должно было привести к созданию более высоких концентраций 5-фторурацила и его метаболитов (5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата) в тканях-мишенях.
 В дальнейшем было установлено, что одновременное применение тегафура и урацила приводит к значительному повышению содержания 5-фторурацила в опухолевой ткани по сравнению с плазмой, и сопровождается усилением его противоопухолевого действия.
 Механизм этого феномена был связан с ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой. В норме его основной функцией является катаболизм двух эндогенных пиримидинов – тиамина и урацила. Поэтому при одновременном приеме с тегафуром урацил начинает конкурировать с ним за этот фермент, то есть выступает в качестве обратимого ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы и модулятора скорости и степени дезактивации 5-фторурацила.
 При определенных дозовых соотношениях в лекарственной форме тегафур-урацил (максимальный эффект достигается в соотношении 1:4) последний почти полностью связывает дигидропиримидиндегидрогеназу, значительно снижая дезактивацию 5-фторурацила, что приводит к длительному повышению содержания этого препарата в опухолевых тканях.

Антиметаболиты цитидина.

 В группу аналогов пиримидинов, помимо антиметаболитов тиамина, входят также антиметаболиты цитидина (цитарабин, капецитабин, гемцитабин).
 Первым антиметаболитом цитидина был цитарабин (Цитозар), синтезированный в 1961 году.
 Одним из механизмов действия цитарабина является встраивание его активного метаболита цитозин-арабинозида трифосфата в концевое звено молекулы ДНК во время ее синтеза в ходе репликации, что приводит к нарушению этого процесса и к гибели клетки.
 Кроме того, препарат ингибирует активность фермента ε-ДНК-полимеразы, что также тормозит репликацию ДНК.
 Позднее, в 1988 году был создан гемцитабин.
 Мишенью гемцитабина, так же как и цитарабина является ДНК. Однако гемцитабин, в отличие от цитарабина, встраивается не в конечное, а в предпоследнее звено нити ДНК. Это изменение маскируется включением в молекулу ДНК дополнительного нормального нуклеотидного звена после модифицированного нуклеотида. Данный феномен получил название «замаскированное окончание спирали».
 В результате не реализуется действие фермента ε-ДНК-полимеразы, ответственного за распознавание и удаление поврежденного конечного звена ДНК с последующей его репарацией, что наблюдается, например, при действии цитозин-арабинозида, который встраивается именно в концевое звено молекулы ДНК («немедленное окончание цепи»).
 Это отличие по механизму действия гемцитабина и цитарабина определяет различия в противоопухолевых свойствах препаратов: первый применяется для лечения солидных опухолей, второй - в основном при лейкозах.
 В 1995 году был разработан еще один антиметаболит цитидина – капецитабин.
 История его создания связана с тем, что в первой половине 1990-х годов в опухолевых тканях было выявлено повышенное содержание фермента тимидинфосфорилазы. Так, например, в первичной колоректальной карциноме активность тимидинфосфорилазы в 4 раза превышает таковую в неизмененных тканях, окружающих опухоль.
 Поэтому для усиления терапевтической активности противоопухолевых препаратов было решено добиваться создания в тканях с повышенным содержанием тимидинфосфорилазы максимальных концентраций этих препаратов. В результате был синтезирован капецитабин.
 Особенность препарата заключалась в том, что на последнем этапе своего метаболизма капецитабин превращался в активный 5-фторурацил. И эта реакция происходила в основном в тканях тех опухолей, в которых активность фермента тимидинфосфорилазы была максимальной. Пероральный прием препарата позволяет длительно поддерживать высокую концентрацию 5-фторурацила в опухолевых тканях.
 Такой метаболизм с образованием активного вещества преимущественно в ткани-мишени получил название селективная активация. А препараты с этим механизмом активации являются тумор-активируемыми.
 Позднее было обнаружено, что тимидинфосфорилаза по структуре и функции идентична опухоль-асоциированному тромбоцитарному фактору роста эндотелия, то есть обладает ангиогенной активностью. Известно, что экспрессия этого фактора является показателем прогрессирования опухоли, а уровень его активности в опухоли прямо коррелирует с выраженностью опухолевой инвазии и неблагоприятным прогнозом. Следовательно, и увеличение содержания тимдинфосфорилазы в опухоли сопровождается усилением процессов неоангиогенеза и ускорением злокачественного роста. Поэтому эффективность капецитабина наибольшая при опухолях, отличающихся агрессивным течением.

Используется в лечении

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1
Модератор контента: Васин А.С.