|
|
Другие названия и синонимы
Pyrimidine analogues.Описание
Аналоги пиримидина - это противоопухолевые препараты, которые являются антиметаболитами таких пиримидиновых оснований, как тиамин (5-фторурацил, тегафур) и цитидин (гемцитабин, капецитабин, цитарабин). Механизм их противоопухолевого действия различен.
ATX код
L01BC.
Фармакологическое действие
Механизм их противоопухолевого действия различен. Тегафур и 5-фторурацил тормозят процесс образования тимидинмонофосфата (предшественника тимидинтрифосфата - нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК), который катализируется ферментом тимидилатсинтазой.
Особенности метаболизма капецитабина позволяют этому препарату превращаться в опухолевых тканях в 5-фторурацил под действием фермента тимидинфосфорилазы, который содержится в максимальных количествах именно в этих тканях.
Основной мишенью для гемцитабина и цитарабина является молекула ДНК, в которую эти препараты способны встраиваться, блокируя тем самым клеточный цикл.
Результатом указанных эффектов становится прекращение деления опухолевых клеток.
Препараты этой группы являются антиметаболитами таких пиримидиновых оснований, как тиамин (5-фторурацил, тегафур) и цитидин (гемцитабин, капецитабин, цитарабин).
Образование тимидинтрифосфата в клетке происходит в два этапа. На первом этапе тимидилатсинтаза катализирует превращение дезоксируидинмонофосфата в тимидинмонофосфат (тимидилат), который представляет собой единственный источник синтеза тимидинтрифосфата, необходимого для репликации ДНК. Эта реакция происходит при обязательном участии фолатного кофактора - 5,10-метилентетрагидрофолата, который, образуя комплекс с тимилатсинтазой, выступает в роли «донора» углерода, необходимого для этой реакции.
В дальнейшем тимидинмонофосфат в ходе процессов фосфорилирования превращается в тимидинтрифосфат, который участвует в построении молекулы ДНК.
Первый антиметаболит тиамина был получен в 1957 году. Им стал препарат 5-фторурацил, который и в настоящее время применяется при широком спектре злокачественных новообразований (опухолей ЖКТ, головы и шеи, рака молочной железы, яичников и ).
Мишенью действия 5-фторурацила является фермент тимидилатсинтаза. Однако 5-фторурацил прямо не взаимодействует в тимидилатсинтазой, а только препятствует ее участию в реакции превращения дезоксиуридинмонофосфата в тимидиндимонофосфат, путем. 5-фторурацил вступает в цепь биохимических реакций синтеза тимидинмонофосфата после превращения в активный метаболит 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат, который образует временный комплекс с тимидилсинтазой и фолатным кофактором.
Активность 5-фторурацила в тканях-мишенях может существенно снижаться. В первую очередь - в результате его инактивации ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой с образованием неактивных продуктов.
Дигидропиримидиндегидрогеназа обнаруживается в неизмененных тканях слизистой оболочки ЖКТ, в поджелудочной железе, мононуклеарных клетках периферической крови, а также в опухолях. Уровни экспрессии этого фермента у разных людей могут быть различными. В тканях опухоли содержание дигидропиримидиндегидрогеназы в каждом конкретном случае также может варьировать. Поэтому и чувствительность пациентов к 5-фторурацилу, и переносимость препарата больными могут быть различными. Случаи же резкого усиления токсичности 5-фторурацила связывают с низким уровнем дигидропиримидиндегидрогеназы в организме.
Поэтому для преодоления влияния дигидропиримидиндегидрогеназы и усиления противоопухолевого эффекта 5-фторурацила, были предприняты попытки разработки новых препаратов.
В 1967 году был синтезирован тегафур, представлявший собой транспортную систему 5-фторурацила, применение которого должно было привести к созданию более высоких концентраций 5-фторурацила и его метаболитов (5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата) в тканях-мишенях.
В дальнейшем было установлено, что одновременное применение тегафура и урацила приводит к значительному повышению содержания 5-фторурацила в опухолевой ткани по сравнению с плазмой, и сопровождается усилением его противоопухолевого действия.
Механизм этого феномена был связан с ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой. В норме его основной функцией является катаболизм двух эндогенных пиримидинов - тиамина и урацила. Поэтому при одновременном приеме с тегафуром урацил начинает конкурировать с ним за этот фермент, то есть выступает в качестве обратимого ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы и модулятора скорости и степени дезактивации 5-фторурацила.
При определенных дозовых соотношениях в лекарственной форме тегафур-урацил (максимальный эффект достигается в соотношении 1:4) последний почти полностью связывает дигидропиримидиндегидрогеназу, значительно снижая дезактивацию 5-фторурацила, что приводит к длительному повышению содержания этого препарата в опухолевых тканях.
Первым антиметаболитом цитидина был цитарабин (Цитозар), синтезированный в 1961 году.
Одним из механизмов действия цитарабина является встраивание его активного метаболита цитозин-арабинозида трифосфата в концевое звено молекулы ДНК во время ее синтеза в ходе репликации, что приводит к нарушению этого процесса и к гибели клетки.
Кроме того, препарат ингибирует активность фермента ε-ДНК-полимеразы, что также тормозит репликацию ДНК.
Позднее, в 1988 году был создан гемцитабин.
Мишенью гемцитабина, так же как и цитарабина является ДНК. Однако гемцитабин, в отличие от цитарабина, встраивается не в конечное, а в предпоследнее звено нити ДНК. Это изменение маскируется включением в молекулу ДНК дополнительного нормального нуклеотидного звена после модифицированного нуклеотида. Данный феномен получил название «замаскированное окончание спирали».
В результате не реализуется действие фермента ε-ДНК-полимеразы, ответственного за распознавание и удаление поврежденного конечного звена ДНК с последующей его репарацией, что наблюдается, например, при действии цитозин-арабинозида, который встраивается именно в концевое звено молекулы ДНК («немедленное окончание цепи»).
Это отличие по механизму действия гемцитабина и цитарабина определяет различия в противоопухолевых свойствах препаратов: первый применяется для лечения солидных опухолей, второй - в основном при лейкозах.
В 1995 году был разработан еще один антиметаболит цитидина - капецитабин.
История его создания связана с тем, что в первой половине 1990-х годов в опухолевых тканях было выявлено повышенное содержание фермента тимидинфосфорилазы. Так, например, в первичной колоректальной карциноме активность тимидинфосфорилазы в 4 раза превышает таковую в неизмененных тканях, окружающих опухоль.
Поэтому для усиления терапевтической активности противоопухолевых препаратов было решено добиваться создания в тканях с повышенным содержанием тимидинфосфорилазы максимальных концентраций этих препаратов. В результате был синтезирован капецитабин.
Особенность препарата заключалась в том, что на последнем этапе своего метаболизма капецитабин превращался в активный 5-фторурацил. И эта реакция происходила в основном в тканях тех опухолей, в которых активность фермента тимидинфосфорилазы была максимальной. Пероральный прием препарата позволяет длительно поддерживать высокую концентрацию 5-фторурацила в опухолевых тканях.
Такой метаболизм с образованием активного вещества преимущественно в ткани-мишени получил название селективная активация. А препараты с этим механизмом активации являются тумор-активируемыми.
Позднее было обнаружено, что тимидинфосфорилаза по структуре и функции идентична опухоль-асоциированному тромбоцитарному фактору роста эндотелия, то есть обладает ангиогенной активностью. Известно, что экспрессия этого фактора является показателем прогрессирования опухоли, а уровень его активности в опухоли прямо коррелирует с выраженностью опухолевой инвазии и неблагоприятным прогнозом. Следовательно, и увеличение содержания тимдинфосфорилазы в опухоли сопровождается усилением процессов неоангиогенеза и ускорением злокачественного роста. Поэтому эффективность капецитабина наибольшая при опухолях, отличающихся агрессивным течением.
Особенности метаболизма капецитабина позволяют этому препарату превращаться в опухолевых тканях в 5-фторурацил под действием фермента тимидинфосфорилазы, который содержится в максимальных количествах именно в этих тканях.
Основной мишенью для гемцитабина и цитарабина является молекула ДНК, в которую эти препараты способны встраиваться, блокируя тем самым клеточный цикл.
Результатом указанных эффектов становится прекращение деления опухолевых клеток.
Препараты этой группы являются антиметаболитами таких пиримидиновых оснований, как тиамин (5-фторурацил, тегафур) и цитидин (гемцитабин, капецитабин, цитарабин).
Антиметаболиты тиамина.
Основной мишенью для антиметаболитов тиамина является фолатзависимый фермент тимидилсинтаза, который катализирует реакцию образования de novo тимидинмонофосфата, предшественника тимидинтрифосфата - нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК.Образование тимидинтрифосфата в клетке происходит в два этапа. На первом этапе тимидилатсинтаза катализирует превращение дезоксируидинмонофосфата в тимидинмонофосфат (тимидилат), который представляет собой единственный источник синтеза тимидинтрифосфата, необходимого для репликации ДНК. Эта реакция происходит при обязательном участии фолатного кофактора - 5,10-метилентетрагидрофолата, который, образуя комплекс с тимилатсинтазой, выступает в роли «донора» углерода, необходимого для этой реакции.
В дальнейшем тимидинмонофосфат в ходе процессов фосфорилирования превращается в тимидинтрифосфат, который участвует в построении молекулы ДНК.
Первый антиметаболит тиамина был получен в 1957 году. Им стал препарат 5-фторурацил, который и в настоящее время применяется при широком спектре злокачественных новообразований (опухолей ЖКТ, головы и шеи, рака молочной железы, яичников и ).
Мишенью действия 5-фторурацила является фермент тимидилатсинтаза. Однако 5-фторурацил прямо не взаимодействует в тимидилатсинтазой, а только препятствует ее участию в реакции превращения дезоксиуридинмонофосфата в тимидиндимонофосфат, путем. 5-фторурацил вступает в цепь биохимических реакций синтеза тимидинмонофосфата после превращения в активный метаболит 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат, который образует временный комплекс с тимидилсинтазой и фолатным кофактором.
Активность 5-фторурацила в тканях-мишенях может существенно снижаться. В первую очередь - в результате его инактивации ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой с образованием неактивных продуктов.
Дигидропиримидиндегидрогеназа обнаруживается в неизмененных тканях слизистой оболочки ЖКТ, в поджелудочной железе, мононуклеарных клетках периферической крови, а также в опухолях. Уровни экспрессии этого фермента у разных людей могут быть различными. В тканях опухоли содержание дигидропиримидиндегидрогеназы в каждом конкретном случае также может варьировать. Поэтому и чувствительность пациентов к 5-фторурацилу, и переносимость препарата больными могут быть различными. Случаи же резкого усиления токсичности 5-фторурацила связывают с низким уровнем дигидропиримидиндегидрогеназы в организме.
Поэтому для преодоления влияния дигидропиримидиндегидрогеназы и усиления противоопухолевого эффекта 5-фторурацила, были предприняты попытки разработки новых препаратов.
В 1967 году был синтезирован тегафур, представлявший собой транспортную систему 5-фторурацила, применение которого должно было привести к созданию более высоких концентраций 5-фторурацила и его метаболитов (5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата) в тканях-мишенях.
В дальнейшем было установлено, что одновременное применение тегафура и урацила приводит к значительному повышению содержания 5-фторурацила в опухолевой ткани по сравнению с плазмой, и сопровождается усилением его противоопухолевого действия.
Механизм этого феномена был связан с ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой. В норме его основной функцией является катаболизм двух эндогенных пиримидинов - тиамина и урацила. Поэтому при одновременном приеме с тегафуром урацил начинает конкурировать с ним за этот фермент, то есть выступает в качестве обратимого ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы и модулятора скорости и степени дезактивации 5-фторурацила.
При определенных дозовых соотношениях в лекарственной форме тегафур-урацил (максимальный эффект достигается в соотношении 1:4) последний почти полностью связывает дигидропиримидиндегидрогеназу, значительно снижая дезактивацию 5-фторурацила, что приводит к длительному повышению содержания этого препарата в опухолевых тканях.
Антиметаболиты цитидина.
В группу аналогов пиримидинов, помимо антиметаболитов тиамина, входят также антиметаболиты цитидина (цитарабин, капецитабин, гемцитабин).Первым антиметаболитом цитидина был цитарабин (Цитозар), синтезированный в 1961 году.
Одним из механизмов действия цитарабина является встраивание его активного метаболита цитозин-арабинозида трифосфата в концевое звено молекулы ДНК во время ее синтеза в ходе репликации, что приводит к нарушению этого процесса и к гибели клетки.
Кроме того, препарат ингибирует активность фермента ε-ДНК-полимеразы, что также тормозит репликацию ДНК.
Позднее, в 1988 году был создан гемцитабин.
Мишенью гемцитабина, так же как и цитарабина является ДНК. Однако гемцитабин, в отличие от цитарабина, встраивается не в конечное, а в предпоследнее звено нити ДНК. Это изменение маскируется включением в молекулу ДНК дополнительного нормального нуклеотидного звена после модифицированного нуклеотида. Данный феномен получил название «замаскированное окончание спирали».
В результате не реализуется действие фермента ε-ДНК-полимеразы, ответственного за распознавание и удаление поврежденного конечного звена ДНК с последующей его репарацией, что наблюдается, например, при действии цитозин-арабинозида, который встраивается именно в концевое звено молекулы ДНК («немедленное окончание цепи»).
Это отличие по механизму действия гемцитабина и цитарабина определяет различия в противоопухолевых свойствах препаратов: первый применяется для лечения солидных опухолей, второй - в основном при лейкозах.
В 1995 году был разработан еще один антиметаболит цитидина - капецитабин.
История его создания связана с тем, что в первой половине 1990-х годов в опухолевых тканях было выявлено повышенное содержание фермента тимидинфосфорилазы. Так, например, в первичной колоректальной карциноме активность тимидинфосфорилазы в 4 раза превышает таковую в неизмененных тканях, окружающих опухоль.
Поэтому для усиления терапевтической активности противоопухолевых препаратов было решено добиваться создания в тканях с повышенным содержанием тимидинфосфорилазы максимальных концентраций этих препаратов. В результате был синтезирован капецитабин.
Особенность препарата заключалась в том, что на последнем этапе своего метаболизма капецитабин превращался в активный 5-фторурацил. И эта реакция происходила в основном в тканях тех опухолей, в которых активность фермента тимидинфосфорилазы была максимальной. Пероральный прием препарата позволяет длительно поддерживать высокую концентрацию 5-фторурацила в опухолевых тканях.
Такой метаболизм с образованием активного вещества преимущественно в ткани-мишени получил название селективная активация. А препараты с этим механизмом активации являются тумор-активируемыми.
Позднее было обнаружено, что тимидинфосфорилаза по структуре и функции идентична опухоль-асоциированному тромбоцитарному фактору роста эндотелия, то есть обладает ангиогенной активностью. Известно, что экспрессия этого фактора является показателем прогрессирования опухоли, а уровень его активности в опухоли прямо коррелирует с выраженностью опухолевой инвазии и неблагоприятным прогнозом. Следовательно, и увеличение содержания тимдинфосфорилазы в опухоли сопровождается усилением процессов неоангиогенеза и ускорением злокачественного роста. Поэтому эффективность капецитабина наибольшая при опухолях, отличающихся агрессивным течением.
Используется в лечении
|
|
- C15-C26 Злокачественные новообразования органов пищеварения
- C15 Злокачественное новообразование пищевода
- C16 Злокачественное новообразование желудка
- C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
- C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
- C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
- C21 Злокачественное новообразование заднего прохода [ануса] и анального канала
- C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
- C22.0 Печеночноклеточный рак
- C24 Злокачественное новообразование других и неуточненных частей желчевыводящих путей
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
- C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C44 Другие злокачественные новообразования кожи
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
- C51 Злокачественное новообразование вульвы
- C53 Злокачественное новообразование шейки матки
- C54 Злокачественное новообразование тела матки
- C55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации
- C56 Злокачественное новообразование яичника
- C60 Злокачественное новообразование полового члена
- C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
- C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок
- C66 Злокачественное новообразование мочеточника
- C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
- C68.0 Злокачественные новообразования уретры
- C74 Злокачественное новообразование надпочечника
- C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
- C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения
- C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
- C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
- C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок
- C79.1 Вторичное злокачественное новообразование мочевого пузыря, других и неуточненных мочевых органов
- C79.6 Вторичное злокачественное новообразование яичника
- C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций
- C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации
- C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
- C83 Диффузная неходжкинская лимфома
- C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы
- C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
- C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
- C91 Лимфоидный лейкоз [лимфолейкоз]
- C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
- C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
- C91.9 Лимфоидный лейкоз неуточненный
- C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]
- C92.0 Острый миелоидный лейкоз
- C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
- C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный
- D46 Миелодиспластические синдромы
- L20 Атопический дерматит
- L20.8 Другие атопические дерматиты