Веро-Флударабин

• Флударабин (50 мг)

Антиметаболиты || Аналоги пурина

 L01BB05 Флударабин.

• C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
• C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
• C83 Диффузная неходжкинская лимфома
• C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения	1 фл.
флударабина фосфат	50 мг
вспомогательные вещества: маннит; фосфатный буферный раствор

 Во флаконах по 50 мг; в пачке картонной 1 или 5 флаконов или в коробках картонных по 25, 35 и 50 флаконов.

 Пористая масса почти белого цвета.

 Противоопухолевое.

 Веро-Флударабин содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента - видарабина - 9-бета-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
 В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2 фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа-, дельта- и ипсилон-), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

 Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита дозозависима.
 Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А) и в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови - незначительная.
 После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стандартной дозы препарата в течение 30 мин с_max 2-фтор-ара-А в плазме, равная 3,5-3,7 мкМ, достигается к окончанию инфузии. После 5 введений препарата выявляется умеренное повышение с_max до 4,4-4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T₁/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20.
 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в/в дозы). У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы.
 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ отмечается в среднем к 4 ч и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках. T₁/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23.

 • В-клеточный ХЛЛ;
 • неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

 В/в. Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. Каждый мл приготовленного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.
 Требуемую дозу (рассчитанную, исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в/в струйно или в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.
 Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.
 Больным ХЛЛ Веро-Флударабин должен назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.
 У больных НХЛ НЗ лечение Веро-Флударабином рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения 2 циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.
 Эффективность и безопасность применения препарата у детей не изучены.
 При сl креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. При сl креатинина менее 30 мл/мин препарат противопоказан.

 Использование Веро-Флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому, применение Веро-Флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется. Терапевтическая эффективность Веро-Флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина. В редких случаях у пациентов, получавших Веро-Флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии Веро-флударабином МДС не наблюдался. Раствор Веро-Флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.

 Симптомы. При введении в высоких дозах развиваются необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
 Лечение. Прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфические антидоты неизвестны.

 Следует назначать с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность применения препарата у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больным старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата).

 Пациенты, получающие лечение Веро-Флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет своевременного выявления симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина.
 Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Веро-Флударабина экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.
 Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Веро-Флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствия этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Веро-Флударабином, следует переливать только облученную кровь.
 Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Веро-Флударабином.
 Так как Веро-Флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
 Больные, получающие лечение Веро-Флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Веро-Флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.
 Фертильные женщины и мужчины должны использовать противозачаточные средства во время и не менее 6 мес после окончания терапии.
 Во время и после лечения Веро-Флударабином следует избегать прививки живыми вакцинами.
 Беременным женщинам работать с Веро-Флударабином запрещено.
 Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения цитостатических средств. Рассыпанный или неиспользованный препарат может быть утилизирован сожжением.
 Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки. Следует избегать вдыхания препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

 В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.