|
|
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01BB06 Клофарабин.
Нозологии
(Данные взяты из действующего вещества сlofarabine).
• с91.0 Острый лимфобластный лейкоз[[x.
Тяжелая почечная недостаточность;
Тяжелая печеночная недостаточность;
Беременность;
Период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Эвольтра в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей);
Детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе).
С осторожностью. Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата. требуется коррекция дозы. см «Способ применения и дозы»); легкая или умеренно выраженная печеночная недостаточность ( см «Особые указания»); пациенты. перенесшие ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток ( см «Особые указания»).Использование препарата сlofarabine при кормлении грудью.
Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин. Клофарабин может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Эвольтра не следует применять во время беременности. Если беременность наступает во время лечения клофарабином, то пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.
Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты в грудное молоко. Однако из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Эвольтра.
Влияние на фертильность. Так как влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, то планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.[[w.
Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам. Для указания частоты их развития использовалась следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1 и < 10%); нечасто (≥0,1 и.
У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут иметься сопутствующие состояния, которые затрудняют определение причины нежелательных реакций вследствие многообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом большого количества других лекарственных препаратов.
Практически у всех пациентов (98%) отмечалась по крайней мере одна нежелательная реакция, которая была расценена как связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались - тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21%), диарея (20%), зуд (20%), лихорадка (19%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15%), повышенная утомляемость (14%), тревога (12%), воспаление слизистых оболочек (11 %) и приливы крови к кожным покровам (11%).
У 68 пациентов (59%) отмечалась по крайней мере одна серьезная нежелательная реакция, связанная с применением клофарабина.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий лишай, простой герпес, оральный кандидоз (кандидоз слизистой оболочки полости рта); частота неизвестна - колит, вызванный сlostridium difficile.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовании (включая кисты и полипы): часто - синдром лизиса опухоли.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения; часто - нейтропения.
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия, снижение аппетита, дегидратация; частота неизвестна - гипонатриемия (при пострегистрационном применении).
Нарушения психики. Очень часто - тревога; часто - ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - сонливость, периферическая нейропатия, парестезия, головокружение, тремор.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - гипоакузия (тугоухость).
Со стороны сердца. Часто - перикардиальный выпот, тахикардия.
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы крови к кожным покровам; часто - артериальная гипотензия; синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки и средостения. Часто - респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - рвота, тошнота; диарея; часто - кровоизлияния в слизистые оболочки полости рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, стоматит, боли в эпигастрии, прокталгия, язвы слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный сlostridium difficile).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ и ACT.
Общие (в тч в месте введения) нарушения. Очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; часто - полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд; часто - макулопапулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - гематурия.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - снижение массы тела.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - ушиб.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекционные и паразитарные заболевания. При применении клофарабина у 18,3% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина; при пострегистрационном применении сообщалось о летальном исходе этих инфекций. Эти инфекции могут приводить также к развитию септического шока, дыхательной недостаточности, почечной и/или полиорганной недостаточности.
Со стороны крови и лимфатической системы. Наиболее часто у пациентов, получающих терапию клофарабином, развивались анемия (83,3%), лейкопения (87,7%), лимфопения (82,3%), нейтропения (63,7%) и тромбоцитопения (80,7%). Большинство этих явлений были ≥3-й степени тяжести.
При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии пролонгированных цитопений (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения) и недостаточности функции костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также сообщалось о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные, которые могли быть летальными.
Cо стороны сердца. У 50% пациентов наблюдалось по крайней мере одно нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 были расценены как связанные с клофарабином, наиболее часто отмечалось развитие тахикардии (у 6,1% пациентов тахикардия была расценена как связанная с клофарабином).
У 9% пациентов наблюдались перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабовыраженными или клинически незначимыми признаками, обнаруживаемыми при эхокардиографическом исследовании. У 2 пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.
Cо стороны сосудов. У 55,7% пациентов наблюдалось по крайней мере одно нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов нарушения со стороны сосудов были расценены как связанные с применением клофарабина. Наиболее часто отмечались приливы крови к кожным покровам и артериальная гипотензия. Однако большинство серьезных случаев развития артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с тяжелыми сопутствующими инфекциями.
Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и синдром повышенной проницаемости капилляров. При применении клофарабина сообщалось о развитии ССВР и синдрома повышенной проницаемости капилляров ( вследствие действия клофарабина происходит быстрое уменьшение количества лейкозных клеток и высвобождение цитокинов; симптомами и признаками являются тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких) ( см «Особые указания»). При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости сосудов с летальным исходом.
Со стороны ЖКТ. Энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный сlostridium difficile), развивающиеся при применении клофарабина, могут приводить к осложнениям в виде некроза, перфорации кишечника или сепсиса и заканчиваться летально.
При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, которые могли заканчиваться летально. У пациентов, получающих клофарабин, очень часто отмечалось развитие рвоты и диареи, которые могут сопровождаться следующими симптомами: обезвоживание, головокружение, ощущение легкости в голове, обмороки и уменьшение диуреза ( см «Особые указания»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25,2% пациентов отмечалось минимум одно нежелательное явление со стороны печени и желчевыводящих путей. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное поражение печени со смертельным исходом, гипербилирубинемия. Также были получены 2 сообщения о развитии веноокклюзионной болезни у детей.
Кроме этого, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительно выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум 3-й степени тяжести по СТС NCI США); у 36 из 100 пациентов отмечалось повышение активности ACT в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и ACT наблюдалось в течение 10 дней после введения клофарабина и разрешались до 2-й степени тяжести и менее в течение 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до 2-й степени тяжести в течение 10 дней.
При пострегистрационном применении клофарабина у детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство этих пациентов получали кондиционирующие схемы лечения, включавшие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию циклофосфамида и облучение всего тела. Отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в тч с летальным исходом.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получили лечение клофарабином и другими препаратами (например аллопуринол или антибактериальные препараты), которые, как известно, могут вызывать эти синдромы. Также отмечались другие состояния, сопровождавшиеся симптомами эксфолиации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Наиболее частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов - до 3-й или 4-й степени тяжести. Поражению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли и лизис опухоли с гиперурикемией ( см «Особые указания»). Также отмечалось развитие гематурии и острой почечной недостаточности.
• с91.0 Острый лимфобластный лейкоз[[x.
Противопоказания сlofarabine.
Гиперчувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам препарата;Тяжелая почечная недостаточность;
Тяжелая печеночная недостаточность;
Беременность;
Период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Эвольтра в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей);
Детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе).
С осторожностью. Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата. требуется коррекция дозы. см «Способ применения и дозы»); легкая или умеренно выраженная печеночная недостаточность ( см «Особые указания»); пациенты. перенесшие ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток ( см «Особые указания»).Использование препарата сlofarabine при кормлении грудью.
Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин. Клофарабин может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Эвольтра не следует применять во время беременности. Если беременность наступает во время лечения клофарабином, то пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.
Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты в грудное молоко. Однако из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Эвольтра.
Влияние на фертильность. Так как влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, то планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.[[w.
Побочные эффекты сlofarabine.
Информация данного раздела основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (в возрасте 1 и ≤21 года) с ОЛЛ или с ОМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м2 ежедневно 5 дней подряд.Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам. Для указания частоты их развития использовалась следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1 и < 10%); нечасто (≥0,1 и.
У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут иметься сопутствующие состояния, которые затрудняют определение причины нежелательных реакций вследствие многообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом большого количества других лекарственных препаратов.
Практически у всех пациентов (98%) отмечалась по крайней мере одна нежелательная реакция, которая была расценена как связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались - тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21%), диарея (20%), зуд (20%), лихорадка (19%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15%), повышенная утомляемость (14%), тревога (12%), воспаление слизистых оболочек (11 %) и приливы крови к кожным покровам (11%).
У 68 пациентов (59%) отмечалась по крайней мере одна серьезная нежелательная реакция, связанная с применением клофарабина.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий лишай, простой герпес, оральный кандидоз (кандидоз слизистой оболочки полости рта); частота неизвестна - колит, вызванный сlostridium difficile.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразовании (включая кисты и полипы): часто - синдром лизиса опухоли.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - фебрильная нейтропения; часто - нейтропения.
Со стороны иммунной системы. Часто - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - анорексия, снижение аппетита, дегидратация; частота неизвестна - гипонатриемия (при пострегистрационном применении).
Нарушения психики. Очень часто - тревога; часто - ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - сонливость, периферическая нейропатия, парестезия, головокружение, тремор.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - гипоакузия (тугоухость).
Со стороны сердца. Часто - перикардиальный выпот, тахикардия.
Со стороны сосудов. Очень часто - приливы крови к кожным покровам; часто - артериальная гипотензия; синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки и средостения. Часто - респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - рвота, тошнота; диарея; часто - кровоизлияния в слизистые оболочки полости рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, стоматит, боли в эпигастрии, прокталгия, язвы слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный сlostridium difficile).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто - гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ и ACT.
Общие (в тч в месте введения) нарушения. Очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; часто - полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд; часто - макулопапулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - гематурия.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - снижение массы тела.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - ушиб.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекционные и паразитарные заболевания. При применении клофарабина у 18,3% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина; при пострегистрационном применении сообщалось о летальном исходе этих инфекций. Эти инфекции могут приводить также к развитию септического шока, дыхательной недостаточности, почечной и/или полиорганной недостаточности.
Со стороны крови и лимфатической системы. Наиболее часто у пациентов, получающих терапию клофарабином, развивались анемия (83,3%), лейкопения (87,7%), лимфопения (82,3%), нейтропения (63,7%) и тромбоцитопения (80,7%). Большинство этих явлений были ≥3-й степени тяжести.
При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии пролонгированных цитопений (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения) и недостаточности функции костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также сообщалось о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные, которые могли быть летальными.
Cо стороны сердца. У 50% пациентов наблюдалось по крайней мере одно нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 были расценены как связанные с клофарабином, наиболее часто отмечалось развитие тахикардии (у 6,1% пациентов тахикардия была расценена как связанная с клофарабином).
У 9% пациентов наблюдались перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабовыраженными или клинически незначимыми признаками, обнаруживаемыми при эхокардиографическом исследовании. У 2 пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.
Cо стороны сосудов. У 55,7% пациентов наблюдалось по крайней мере одно нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов нарушения со стороны сосудов были расценены как связанные с применением клофарабина. Наиболее часто отмечались приливы крови к кожным покровам и артериальная гипотензия. Однако большинство серьезных случаев развития артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с тяжелыми сопутствующими инфекциями.
Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и синдром повышенной проницаемости капилляров. При применении клофарабина сообщалось о развитии ССВР и синдрома повышенной проницаемости капилляров ( вследствие действия клофарабина происходит быстрое уменьшение количества лейкозных клеток и высвобождение цитокинов; симптомами и признаками являются тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких) ( см «Особые указания»). При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости сосудов с летальным исходом.
Со стороны ЖКТ. Энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный сlostridium difficile), развивающиеся при применении клофарабина, могут приводить к осложнениям в виде некроза, перфорации кишечника или сепсиса и заканчиваться летально.
При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, которые могли заканчиваться летально. У пациентов, получающих клофарабин, очень часто отмечалось развитие рвоты и диареи, которые могут сопровождаться следующими симптомами: обезвоживание, головокружение, ощущение легкости в голове, обмороки и уменьшение диуреза ( см «Особые указания»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25,2% пациентов отмечалось минимум одно нежелательное явление со стороны печени и желчевыводящих путей. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное поражение печени со смертельным исходом, гипербилирубинемия. Также были получены 2 сообщения о развитии веноокклюзионной болезни у детей.
Кроме этого, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительно выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум 3-й степени тяжести по СТС NCI США); у 36 из 100 пациентов отмечалось повышение активности ACT в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и ACT наблюдалось в течение 10 дней после введения клофарабина и разрешались до 2-й степени тяжести и менее в течение 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до 2-й степени тяжести в течение 10 дней.
При пострегистрационном применении клофарабина у детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство этих пациентов получали кондиционирующие схемы лечения, включавшие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию циклофосфамида и облучение всего тела. Отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в тч с летальным исходом.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получили лечение клофарабином и другими препаратами (например аллопуринол или антибактериальные препараты), которые, как известно, могут вызывать эти синдромы. Также отмечались другие состояния, сопровождавшиеся симптомами эксфолиации.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Наиболее частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов - до 3-й или 4-й степени тяжести. Поражению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли и лизис опухоли с гиперурикемией ( см «Особые указания»). Также отмечалось развитие гематурии и острой почечной недостаточности.