Другие названия и синонимы
Pemetrexed J.Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L01BA04 Пеметрексед.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Лиофилизированная пористая масса от белого до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. Допускается комкование.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг.
По 100 мг или 500 мг в пересчете на пеметрексед в бесцветные прозрачные стеклянные флаконы, вместимостью 10 мл (100 мг) или 50 мл (500 мг) (гидролитическая устойчивость - класс I), закрытые бромбутиловыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с защитными пластиковыми крышками контроля первого вскрытия. На каждый флакон наклеивают этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Лиофилизированная пористая масса от белого до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. Допускается комкование.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг.
По 100 мг или 500 мг в пересчете на пеметрексед в бесцветные прозрачные стеклянные флаконы, вместимостью 10 мл (100 мг) или 50 мл (500 мг) (гидролитическая устойчивость - класс I), закрытые бромбутиловыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с защитными пластиковыми крышками контроля первого вскрытия. На каждый флакон наклеивают этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Состав
На 1 флакон:
| Компонент | Количество, мг | |
| 100 мг | 500 мг | |
| Действующее вещество: | ||
| Пеметрекседа динатрия гептагидрат в пересчете на пеметрексед | 142,7 100,0 | 713,5 500,0 |
| Вспомогательные вещества: | ||
| Маннитол | 100,0 | 500,0 |
| Натрия гидроксида раствор 1 М или хлористоводородной кислоты раствор 1 М | до pH 6,8-7,2 | |
Фармакокинетика
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м2. Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Нарушение функции почек разной степени тяжести не оказывало заметного влияния на связывание пеметрекседа с белками плазмы. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется OAT3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.
Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина в12 внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.
Пеметрексед в основном выводится почками, при этом от 70 до 90% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед активно секретируется OAT3 (переносчиком органических анионов 3). У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) общий системный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа. Межпациентная вариабельность клиренса умеренная, составляет 19,3%. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальная плазменная концентрация пеметрекседа увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа остается неизменной в течение нескольких циклов терапии.
Одновременное введение цисплатина не оказывает влияние на фармакокинетические свойства пеметрекседа. Применение фолиевой кислоты перорально и витамина в12 внутримышечно не влияло на фармакокинетику пеметрекседа.
Фармакодинамика
Пеметрексед является многоцелевым противоопухолевым антифолатом, который оказывает свое действие путем нарушения ключевых фолат‑зависимых метаболических процессов, крайне важных для репликации клеток.
Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат‑зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолат‑связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT.
Полиглутаминирование - это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Исследования in vitro показали, что пеметрексед ведет себя как многоцелевой антифолат, ингибируя тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат‑зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и мембранных белковых фолат‑связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT.
Полиглутаминирование - это зависимый от времени и концентрации процесс, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. У метаболитов, полученных в процессе полиглутаминирования, увеличен внутриклеточный период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Показания к применению
Немелкоклеточный рак легкого.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы. Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы. У пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
Злокачественная мезотелиома плевры.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в комбинации с цисплатином показан для первой линии терапии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы. Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в качестве монотерапии показан для поддерживающей терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы. У пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в качестве монотерапии показан для второй линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Кроме преимущественно плоскоклеточной гистологической формы.
Злокачественная мезотелиома плевры.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к пеметрекседу и к другим компонентам препарата;
- Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов менее 100000/мкл);
- Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 45 мл/мин);
- Беременность, период грудного вскармливания;
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.
С осторожностью.
При нарушениях функции печени, при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.
- Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов менее 100000/мкл);
- Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 45 мл/мин);
- Беременность, период грудного вскармливания;
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.
С осторожностью.
При нарушениях функции печени, при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.
|
|
При беременности и кормлении грудью
Контрацепция у мужчин и женщин.
Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными методами контрацепции в ходе терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздерживаться от половой жизни.
Беременность.
Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. Пеметрексед не следует применять во время беременности ( см раздел «Противопоказания»).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить ( см раздел «Противопоказания»).
Фертильность.
Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.
Женщины в детородном возрасте должны пользоваться эффективными методами контрацепции в ходе терапии пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется пользоваться эффективными методами контрацепции или воздерживаться от половой жизни.
Беременность.
Данные по применению пеметрекседа у беременных женщин отсутствуют, но предполагается, что он, как и другие антиметаболиты, может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. Пеметрексед не следует применять во время беременности ( см раздел «Противопоказания»).
Грудное вскармливание.
Неизвестно, выделяется ли пеметрексед в грудное молоко, так что нельзя исключить нежелательных реакций у грудного ребенка. Кормление грудью во время терапии пеметрекседом следует прекратить ( см раздел «Противопоказания»).
Фертильность.
Вследствие того, что терапия пеметрекседом может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.
Способ применения и дозы
Терапия препаратом ПЕМЕТРЕКСЕД Дж может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в комбинации с цисплатином.
Рекомендованная доза препарата ПЕМЕТРЕКСЕД Дж составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21‑дневного цикла.
Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21‑дневного цикла. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует обратиться к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).
ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в качестве монотерапии.
Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии рекомендованная доза препарата ПЕМЕТРЕКСЕД Дж составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21‑дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения препарата ПЕМЕТРЕКСЕД Дж.
Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день ( см раздел «Особые указания»). Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7‑дневный период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию витамина в12 (1000 мкг), далее - по одной инъекции каждые три цикла. Последующие инъекции витамина в12 могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа.
Наблюдение.
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определение числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500 клеток/мм3; число тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть в ≤1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть в ≤3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, АСТ и АЛТ в ≤5 раз от ВГН допустим при наличии метастазов в печени.
Рекомендации по коррекции дозы.
Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателях или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
а Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2 степени в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI сTC).
При развитии негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню менее или равному уровню у пациента до начала лечения.
Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
а Согласно критериям NCI сTC.
б За исключением нейротоксичности.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию необходимо прекратить.
Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
а Согласно критериям NCI сTC.
Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента наблюдается гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
Дети.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж не предназначен для применения у детей.
Пациенты с нарушением функции почек.
Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками. При показателях клиренса креатинина >45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам, у которых клиренс креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов ( см раздел «Особые указания» и «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени.
Не было установлено взаимосвязи между показателями АСТ, АЛТ или общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от ВГН, и (или) повышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3,0 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5,0 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.
1. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.
2. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Неблагоприятного воздействия на качество препарата при этом не оказывается. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дальнейшее разведение.
3. Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкции выше, совместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
Необходимо дополнительное разведение.
4. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.
5. Перед введением раствор пеметрекседа необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
6. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Меры предосторожности при приготовлении и введении.
Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не существует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались исследователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.
ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в комбинации с цисплатином.
Рекомендованная доза препарата ПЕМЕТРЕКСЕД Дж составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение не менее 10 минут в первый день каждого 21‑дневного цикла.
Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21‑дневного цикла. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после введения цисплатина (также следует обратиться к инструкции по медицинскому применению цисплатина с целью получения специфических рекомендаций относительно дозирования).
ПЕМЕТРЕКСЕД Дж в качестве монотерапии.
Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии рекомендованная доза препарата ПЕМЕТРЕКСЕД Дж составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21‑дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения препарата ПЕМЕТРЕКСЕД Дж.
Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день ( см раздел «Особые указания»). Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7‑дневный период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию витамина в12 (1000 мкг), далее - по одной инъекции каждые три цикла. Последующие инъекции витамина в12 могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа.
Наблюдение.
Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить мониторинг всех пациентов, который включает в себя общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определение числа тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени перед каждым введением пеметрекседа необходимо выполнить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии у пациентов должны наблюдаться следующие показатели: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500 клеток/мм3; число тромбоцитов ≥100000 клеток/мм3. Клиренс креатинина должен составлять ≥45 мл/мин. Концентрация общего билирубина должна быть в ≤1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) должен быть в ≤3 раза от ВГН. Уровень ЩФ, АСТ и АЛТ в ≤5 раз от ВГН допустим при наличии метастазов в печени.
Рекомендации по коррекции дозы.
Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателях или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отложено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления терапию следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
| Гематологическая токсичность | Коррекция дозы (мг/м2) |
| Минимальное абсолютное число нейтрофилов <500/мм3 и минимальное число тромбоцитов ≥50000/мм3 | 75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) |
| Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3, независимо от минимального абсолютного числа нейтрофилов | |
| Минимальное число тромбоцитов <50000/мм3 с кровотечениема, независимо от минимального абсолютного числа нейтрофилов | 50% от предыдущей дозы |
а Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2 степени в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI сTC).
При развитии негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню менее или равному уровню у пациента до начала лечения.
Далее терапию необходимо возобновить в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
| Негематологическая токсичностьа, б | Коррекция дозы пеметрекседа (мг/м2) | Коррекция дозы цисплатина (мг/м2) |
| Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки | ||
| Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3 или 4 степени | ||
| Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени | 100% от предыдущей дозы |
а Согласно критериям NCI сTC.
б За исключением нейротоксичности.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию необходимо прекратить.
Таблица 3. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина.
| Степень нейротоксичностиа | ||
| 0-1 | ||
| 2 |
а Согласно критериям NCI сTC.
Терапию пеметрекседом следует отменить, если у пациента наблюдается гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений дозы. Терапию следует немедленно прекратить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты.
При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития нежелательных явлений у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
Дети.
Препарат ПЕМЕТРЕКСЕД Дж не предназначен для применения у детей.
Пациенты с нарушением функции почек.
Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками. При показателях клиренса креатинина >45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам, у которых клиренс креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов ( см раздел «Особые указания» и «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени.
Не было установлено взаимосвязи между показателями АСТ, АЛТ или общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от ВГН, и (или) повышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3,0 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или больше, чем в 5,0 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.
1. В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида.
2. Для препарата дозировкой 100 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл (приблизительно). Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Неблагоприятного воздействия на качество препарата при этом не оказывается. pH восстановленного раствора составляет от 6,6 до 7,8. Требуется дальнейшее разведение.
3. Для препарата дозировкой 500 мг: для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. Растворы пеметрекседа, приготовленные согласно инструкции выше, совместимы с системами для инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.
Необходимо дополнительное разведение.
4. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида.
5. Перед введением раствор пеметрекседа необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
6. Раствор для введения необходимо использовать немедленно или в течение 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °C. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Меры предосторожности при приготовлении и введении.
Как и при обращении с другими потенциально токсичными противоопухолевыми препаратами, следует проявлять осторожность при обращении и приготовлении раствора для инфузии пеметрекседа. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует тщательно промыть ее водой. Пеметрексед не оказывает кожно-нарывного действия. При повреждении сосуда не существует специального антидота. Зафиксировано незначительное число случаев повреждения сосуда при введении пеметрекседа, которые не оценивались исследователем как серьезные. При повреждении сосуда необходимо следовать локальным стандартам лечения.
|
|
Побочные эффекты
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с терапией пеметрекседом (в качестве монотерапии или в комбинированной терапии), являются: подавление функции костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении, тромбоцитопении; желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запора, фарингита, воспаления слизистой оболочки и стоматита. Другие нежелательные явления включают нефротоксичность, повышенный уровень аминотрансфераз, алопецию, усталость, обезвоживание, сыпь, инфекцию/сепсис и нейропатию. Редко наблюдаются такие явления, как синдром Стивенса‑Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе системы органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000).
Нежелательные явления, наблюдались в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее проходивших химиотерапию, с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия;
Часто. Тромбоцитопения.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия;
Часто. Запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Сыпь/шелушение;
Часто. Зуд, алопеция.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость;
Часто. Лихорадка.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенный уровень креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают наджелудочковую аритмию.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто. Сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея;
Часто. Диспепсия/изжога.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Алопеция;
Часто. Сыпь/шелушение.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень часто. Повышение уровня креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость.
Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.
Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у <1% пациентов, включают повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию.
Клинически значимые случаи токсичности были схожими у пациентов мужского и женского пола.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Анемия;
Часто. Лейкопения, нейтропения.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто. Сенсорная нейропатия.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Тошнота, анорексия;
Часто. Рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Сыпь/шелушение.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость;
Часто. Боль, отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Нарушения со стороны почек, а именно, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают фебрильную нейтропению, инфекцию, пониженный уровень тромбоцитов, запор, алопецию, зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии, с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Сенсорная нейропатия;
Часто. Нарушение вкуса.
Нарушения со стороны органов зрения.
Часто. Конъюнктивит.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор;
Часто. Диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень часто. Повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенный уровень АСТ, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.
Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Также в ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях: панцитопении; эзофагита/лучевого эзофагита; колита (в том числе кишечного и ректального кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорации кишечника, некроза кишечника и тифлита); интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом; отеков.
В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени.
Часто наблюдалось развитие сепсиса, иногда с летальным исходом.
Постмаркетинговые данные.
Нечасто. Острая почечная недостаточность (при применении пеметрекседа в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами), лучевой пневмонит (у пациентов, получавших радиотерапию до, во время или после применения пеметрекседа), периферическая ишемия, в некоторых случаях с развитием некроза конечности.
Редко. У пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии ( см раздел «Особые указания»); также были зарегистрированы случаи буллезного состояния, включающие синдром Стивенса‑Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.
С неустановленной частотой сообщалось о случаях эритематозного отека, в основном нижних конечностей, а также о случаях нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев.
Нежелательные явления приведены в соответствии с классами систем органов, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В каждом классе системы органов нежелательные явления распределены и представлены по частоте развития (начиная с самых частых) и степени тяжести (в порядке убывания степени тяжести): очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000).
Нежелательные явления, наблюдались в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее проходивших химиотерапию, с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия;
Часто. Тромбоцитопения.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия;
Часто. Запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Сыпь/шелушение;
Часто. Зуд, алопеция.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость;
Часто. Лихорадка.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергическую реакцию/гиперчувствительность, повышенный уровень креатинина, моторную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают наджелудочковую аритмию.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в качестве терапии первой линии с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто. Сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Тошнота, рвота, анорексия, запор, стоматит/фарингит, диарея;
Часто. Диспепсия/изжога.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Алопеция;
Часто. Сыпь/шелушение.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень часто. Повышение уровня креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость.
Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, пирексию, обезвоживание, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.
Клинически значимые случаи токсичности, зарегистрированные у <1% пациентов, включают повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), боль в груди, аритмию и моторную нейропатию.
Клинически значимые случаи токсичности были схожими у пациентов мужского и женского пола.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у >5% пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе препаратов платины с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Анемия;
Часто. Лейкопения, нейтропения.
Нарушения со стороны нервной системы.
Часто. Сенсорная нейропатия.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Тошнота, анорексия;
Часто. Рвота, воспаление слизистой оболочки/стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Сыпь/шелушение.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость;
Часто. Боль, отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Нарушения со стороны почек, а именно, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, почечная недостаточность и прочие нарушения со стороны почек/мочеполовой системы.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают фебрильную нейтропению, инфекцию, пониженный уровень тромбоцитов, запор, алопецию, зуд, лихорадку (при отсутствии нейтропении), заболевания поверхностных тканей глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезоотделение, головокружение и моторную нейропатию.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аллергическую реакцию/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином у >5% пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не проходивших курс химиотерапии, с добавлением фолиевой кислоты и витамина в12:
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто. Нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Часто. Обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто. Сенсорная нейропатия;
Часто. Нарушение вкуса.
Нарушения со стороны органов зрения.
Часто. Конъюнктивит.
Желудочно-кишечные нарушения.
Очень часто. Диарея, рвота, стоматит/фарингит, тошнота, анорексия, запор;
Часто. Диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто. Сыпь, алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень часто. Повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто. Повышенная утомляемость.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включают: почечную недостаточность, инфекцию, пирексию, фебрильную нейтропению, повышенный уровень АСТ, АЛТ и ГГТ, крапивницу и боль в груди.
Клинически значимые случаи токсичности в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака, зарегистрированные у <1% пациентов, включают аритмию и моторную нейропатию.
Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нежелательные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острое нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Также в ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях: панцитопении; эзофагита/лучевого эзофагита; колита (в том числе кишечного и ректального кровотечения, иногда с летальным исходом, перфорации кишечника, некроза кишечника и тифлита); интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом; отеков.
В редких случаях отмечалось развитие гепатита, потенциально тяжелой степени.
Часто наблюдалось развитие сепсиса, иногда с летальным исходом.
Постмаркетинговые данные.
Нечасто. Острая почечная недостаточность (при применении пеметрекседа в монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами), лучевой пневмонит (у пациентов, получавших радиотерапию до, во время или после применения пеметрекседа), периферическая ишемия, в некоторых случаях с развитием некроза конечности.
Редко. У пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии ( см раздел «Особые указания»); также были зарегистрированы случаи буллезного состояния, включающие синдром Стивенса‑Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития иммуно-опосредованной гемолитической анемии, анафилактического шока.
С неустановленной частотой сообщалось о случаях эритематозного отека, в основном нижних конечностей, а также о случаях нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев.
|
|
Взаимодействие
Пеметрексед в основном выводится в неизмененном виде почками посредством канальцевой секреции и, в меньшей степени, посредством клубочковой фильтрации. Совместное применение с нефротоксичными препаратами (такими, как аминогликозиды, «петлевые» диуретики, платиносодержащие препараты, циклоспорин) может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.
Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена >1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты ≥1,3 г/сутки) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и, как следствие, повысить частоту нежелательных явлений при применении пеметрекседа. Следует с осторожностью применять НПВП в высоких дозах одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа ( см раздел «Особые указания»).
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени следует прекратить на следующий период времени: как минимум пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа ( см раздел «Особые указания»). Если требуется совместное применение НПВП и пеметрекседа, у пациентов должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые метаболизируются изоферментами сYP3A, сYP2D6, сYP2C9, сYP1A2.
Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов.
Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свертывающей системы крови в течение заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международное нормализованное отношение), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.
Противопоказано одновременное применение. Вакцина против желтой лихорадки ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом ( см раздел «Противопоказания»).
Не рекомендуется одновременное применение. Живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом. Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из‑за их фонового заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (полиомиелит) ( см раздел «Особые указания»).
Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой перорально, витамином в12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.
Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствии иных исследований совместимости пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Совместное применение препаратов, которые также выводятся посредством канальцевой секреции (например, пробенецид, пенициллин), может привести к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью применять такие препараты в комбинации с пеметрекседом, при необходимости тщательно следить за клиренсом креатинина.
У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в высоких дозах (например, ибупрофена >1600 мг/сутки или ацетилсалициловой кислоты ≥1,3 г/сутки) может привести к снижению клиренса пеметрекседа и, как следствие, повысить частоту нежелательных явлений при применении пеметрекседа. Следует с осторожностью применять НПВП в высоких дозах одновременно с пеметрекседом у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать одновременного применения пеметрекседа с НПВП в высоких дозах в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа ( см раздел «Особые указания»).
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов с пеметрекседом у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени следует прекратить на следующий период времени: как минимум пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа ( см раздел «Особые указания»). Если требуется совместное применение НПВП и пеметрекседа, у пациентов должен проводиться строгий мониторинг проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта.
Пеметрексед подвергается ограниченному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с применением микросом печени человека показали, что не ожидается клинически значимого ингибирования пеметрекседом метаболического клиренса препаратов, которые метаболизируются изоферментами сYP3A, сYP2D6, сYP2C9, сYP1A2.
Взаимодействия, общие для цитотоксических препаратов.
Из-за высокого риска тромбообразования у пациентов с онкологическими заболеваниями часто проводится антикоагуляционная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность состояния свертывающей системы крови в течение заболевания и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышенной частоты мониторинга МНО (международное нормализованное отношение), если принимается решение о лечении пациента пероральными антикоагулянтами.
Противопоказано одновременное применение. Вакцина против желтой лихорадки ввиду риска генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом ( см раздел «Противопоказания»).
Не рекомендуется одновременное применение. Живые аттенуированные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, с которой одновременное применение противопоказано) ввиду риска системного заболевания с возможным летальным исходом. Риск повышается у пациентов с уже имеющейся иммуносупрессией из‑за их фонового заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если таковые существуют (полиомиелит) ( см раздел «Особые указания»).
Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при применении с фолиевой кислотой перорально, витамином в12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином.
Пеметрексед несовместим с растворами, содержащими кальций, в том числе с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. В отсутствии иных исследований совместимости пеметрексед не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Передозировка
Зарегистрированные симптомы передозировки включали нейтропению, анемию, тромбоцитопению, воспаление слизистой оболочки, сенсорную полинейропатию и сыпь. Ожидаемые осложнения передозировки включают подавление функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение инфекций с лихорадкой или без лихорадки, диарея и (или) воспаление слизистой оболочки.
В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.
Лечение.
Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината.
В случае подозрения на передозировку препарата следует регулярно контролировать общий анализ крови.
Лечение.
Симптоматическое, включая немедленное применение кальция фолината.
Особые указания
Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в форме нейтропении, тромбоцитопении и анемии (или панцитопении) ( см раздел «Побочное действие»). Миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью пеметрекседа. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Пеметрексед не следует применять до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет ≥1500 клеток/мм3, а число тромбоцитов - ≥100000 клеток/мм3. Снижение дозы в начале очередного цикла основывается на наименьших значениях АЧН, числа тромбоцитов и максимальной негематологической токсичности, которые наблюдались в предыдущем цикле терапии ( см раздел «Способ применения и дозы»).
В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином в12, отмечались меньшая токсичность и снижение частоты гематологической и негематологической токсичности степени 3/4, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения, и инфекция с нейтропенией степени 3/4. Поэтому всех пациентов, принимающих терапию пеметрекседом, следует проинструктировать по поводу приема фолиевой кислоты и витамина в12 в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией ( см раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отмечались кожные реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить частоту и степень тяжести кожных реакций ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Было изучено недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин. Поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин не рекомендуется ( см раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (>1,3 г/сутки), в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, которым показана терапия пеметрекседом, применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть прекращено как минимум за пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами отмечались серьезные явления со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе обезвоживание или уже имеющиеся гипертензия или диабет. Согласно пострегистрационным данным, при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большинство случаев разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Необходим регулярный контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).
Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследований у пациентов с солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияния на плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования скопившейся жидкости перед началом терапии пеметрекседом, однако, оно может не понадобиться.
Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в комбинации с цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после терапии.
Серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления, в том числе инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний ( см раздел «Побочное действие»).
Поскольку состояние иммуносупрессии распространено у онкологических пациентов, не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами ( см разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Ввиду того, что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. Вследствие того, что пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.
Женщины в детородном возрасте должны применять надежные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.
У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.
Препарат содержит около 54 мг натрия на флакон (дозировка 500 мг) и около 11 мг натрия на флакон (дозировка 100 мг). Это следует учитывать при диете с контролируемым уровнем содержания натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
В тех случаях, когда проводилась премедикация фолиевой кислотой и витамином в12, отмечались меньшая токсичность и снижение частоты гематологической и негематологической токсичности степени 3/4, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения, и инфекция с нейтропенией степени 3/4. Поэтому всех пациентов, принимающих терапию пеметрекседом, следует проинструктировать по поводу приема фолиевой кислоты и витамина в12 в качестве профилактической меры для снижения токсичности, связанной с терапией ( см раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов, не получавших премедикацию глюкокортикостероидом, отмечались кожные реакции. Премедикация дексаметазоном (или эквивалентным препаратом) может снизить частоту и степень тяжести кожных реакций ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Было изучено недостаточное количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин. Поэтому применение пеметрекседа у пациентов с клиренсом креатинина <45 мл/мин не рекомендуется ( см раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина от 45 до 79 мл/мин) следует избегать применения НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (>1,3 г/сутки), в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение двух дней после применения пеметрекседа ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени, которым показана терапия пеметрекседом, применение НПВП с длительным периодом полувыведения должно быть прекращено как минимум за пять дней до введения пеметрекседа, в день введения и в течение как минимум двух дней после введения пеметрекседа ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При монотерапии пеметрекседом или при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами отмечались серьезные явления со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность. При этом у многих пациентов, у которых они наблюдались, были факторы риска развития явлений со стороны почек, в том числе обезвоживание или уже имеющиеся гипертензия или диабет. Согласно пострегистрационным данным, при применении пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами также отмечались случаи развития нефрогенного несахарного диабета и некроза почечных канальцев. Большинство случаев разрешались после прекращения применения пеметрекседа. Необходим регулярный контроль за состоянием пациентов на предмет развития острого тубулярного некроза, снижения функции почек и признаков и симптомов нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемии).
Влияние тканевой жидкости, например, плеврального выпота или асцита, на действие пеметрекседа до конца не определено. В ходе клинических исследований у пациентов с солидными опухолями устойчивое скопление тканевой жидкости не оказывало влияния на плазменную концентрацию или клиренс пеметрекседа по сравнению с пациентами без скопления тканевой жидкости. Таким образом, следует рассмотреть возможность дренирования скопившейся жидкости перед началом терапии пеметрекседом, однако, оно может не понадобиться.
Ввиду желудочно-кишечной токсичности пеметрекседа, применяемого в комбинации с цисплатином, наблюдалось сильное обезвоживание. Пациентам должна быть проведена противорвотная терапия, а также обеспечена адекватная гидратация до и/или после терапии.
Серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления, в том числе инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, как правило, при применении в комбинации с другим цитотоксическим препаратом, при этом в основном у пациентов с фоновыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний ( см раздел «Побочное действие»).
Поскольку состояние иммуносупрессии распространено у онкологических пациентов, не рекомендуется сопутствующая вакцинация живыми аттенуированными вакцинами ( см разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Ввиду того, что пеметрексед может вызывать генетические нарушения, половозрелым мужчинам не рекомендуется становиться отцами на протяжении терапии пеметрекседом и до 6 месяцев после нее. Рекомендуется использовать надежные методы контрацепции или воздерживаться от половой жизни. Вследствие того, что пеметрексед может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется рассмотреть возможность сохранения спермы до начала терапии.
Женщины в детородном возрасте должны применять надежные методы контрацепции во время терапии пеметрекседом ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Отмечались случаи лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Таким пациентам должно быть уделено особое внимание; следует с осторожностью применять другие радиосенсибилизирующие препараты.
У пациентов, проходивших лучевую терапию несколько недель или лет назад, отмечались случаи рецидива побочных явлений лучевой терапии.
Препарат содержит около 54 мг натрия на флакон (дозировка 500 мг) и около 11 мг натрия на флакон (дозировка 100 мг). Это следует учитывать при диете с контролируемым уровнем содержания натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Влияние пеметрекседа на способность управлять транспортными средствами не изучено. Однако пеметрексед может вызывать повышенную утомляемость, поэтому пациентам, у которых наблюдается повышенная утомляемость, не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
|
|
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Готовый раствор. В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C - не более 1 сут.
Хранить в недоступном для детей месте.
Готовый раствор. В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C - не более 1 сут.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Не использовать по истечении срока годности.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Pemetrexed.
Пеметрексед противопоказан пациентам с тяжелой реакцией гиперчувствительности на ДВ в анамнезе ( см «Побочные действия»).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Pemetrexed.
Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- миелосупрессия;
- почечная недостаточность;
- буллезная и эксфолиативная кожная токсичность;
- интерстициальный пневмонит;
- реактивация лучевых ожогов.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
По результатам клинических испытаний, наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) при монотерапии пеметрекседом являются патологическая усталость, тошнота и анорексия. Наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином являются рвота, нейтропения, анемия, стоматит/фарингит, тромбоцитопения и запор. Наиболее тяжелыми проявлениями у всех групп пациентов (частота ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины являются патологическая усталость/астения. Тошнота. Запор. Диарея. Снижение аппетита. Сыпь. Рвота. Кашель. Одышка и пирексия.
Неплоскоклеточный НМРЛ.
Первый курс терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ пембролизумабом и препаратами платины.
Безопасность применения пеметрекседа в сочетании с пембролизумабом и препаратами платины по выбору исследователя (карбоплатином или цисплатином) изучалась в ходемногоцентрового двойного слепого рандомизированного (2:1) исследования KEYNOTE-189 и активным контролем пациентов с ранее нелеченным метастатическим неплоскоклеточного НМРЛ без геномных опухолевых аберраций рецепторов ЭФР или киназы анапластической лимфомы. В общей сложности 607 пациентов получали пеметрексед. Пембролизумаб и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов. Затем - пеметрексед и пембролизумаб (n=405) или плацебо. Пеметрексед и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов. Затем - плацебо и пеметрексед (n=202). Пациенты с аутоиммунным заболеванием. Требующим системной терапии в течение 2 лет лечения. С заболеванием. Требующим иммуносупрессии или получившие более 30 Гр торакальной радиации в течение предыдущих 26 нед.К участию в исследовании не допускались ( см Клинические исследования).
Медианная продолжительность воздействия пеметрекседа составила 7,2 мес (диапазон: от 1 дня до 1,7 года). 72% пациентам вводили карбоплатин. Характеристики исследуемой популяции были следующие: средний возраст - 64 года (диапазон: от 34 до 84 лет), 49% - ≥65 лет, 59% - мужчины, 94% - представители европеоидной расы, 3% - представители монголоидной расы. У 18% на момент начала исследования в анамнезе были метастазы в головной мозг.
После проявления неблагоприятных побочных реакций у 23% пациентов, получавших пеметрексед + пембролизумаб + препараты платины применение пеметрекседа прекратили. Наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, вызвавшая отмену применения пеметрекседа у данной популяции, были острая почечная недостаточность (3%) и пневмонит (2%). Неблагоприятные побочные реакции, вызвавшие прекращение применения пеметрекседа, отмечались у 49% пациентов, получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины. Наиболее распространенными побочными реакциями или отклонениями лабораторных показателей. Приведшими к прекращению терапии пеметрекседом в этой популяции (≥2%). Были нейтропения (12%). Анемия (7%). Астения (4%). Пневмония (4%). Тромбоцитопения (4%). Повышение уровня креатинина в крови (3%). Диарея (3%) и патологическая усталость (3%).
В таблице 10 представлены обобщенные побочные реакции, возникавшие у ≥20% получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины.
Таблица 10.
Побочные реакции у ≥20% пациентов в ходе исследования KEYNOTE-189.
| Побочная реакция | Пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины, n=405 | Пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо и препаратами платины, n=202 | ||
| Все степени1, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 56 | 3,5 | 52 | 3,5 |
| Запор | 35 | 1,0 | 32 | 0,5 |
| Диарея | 31 | 5 | 21 | 3,0 |
| Рвота | 24 | 3,7 | 23 | 3,0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Патологическая усталость2 | 56 | 12 | 58 | 6 |
| Пирексия | 20 | 0,2 | 15 | 0 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Снижение аппетита | 28 | 1,5 | 30 | 0,5 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь3 | 25 | 2,0 | 17 | 2,5 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 21 | 0 | 28 | 0 |
| Одышка | 21 | 3,7 | 26 | 5 |
1Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4,03.
2Включает астению и патологическую усталость.
3Включает сыпь на гениталиях. Сыпь. Генерализованную сыпь. Макулезную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь и пустулезную сыпь.
Таблица 11.
Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающие на ухудшение по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов в ходе исследования KEYNOTE-189.
| Лабораторный анализ1 | Пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины | Пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо и препаратами платины | ||
| Все степени2, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Химический анализ | ||||
| Гипергликемия | 63 | 9 | 60 | 7 |
| Повышение активности АЛТ | 47 | 3,8 | 42 | 2,6 |
| Повышение активности АСТ | 47 | 2,8 | 40 | 1,0 |
| Гипоальбуминемия | 39 | 2,8 | 39 | 1,1 |
| Повышенный креатинин | 37 | 4,2 | 25 | 1,0 |
| Гипонатриемия | 32 | 7 | 23 | 6 |
| Гипофосфатемия | 30 | 10 | 28 | 14 |
| Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 1,8 | 29 | 2,1 |
| Гипокальциемия | 24 | 2,8 | 17 | 0,5 |
| Гиперкалиемия | 24 | 2,8 | 19 | 3,1 |
| Гипокалиемия | 21 | 5 | 20 | 5 |
| Гематология | ||||
| Анемия | 85 | 17 | 81 | 18 |
| Лимфопения | 64 | 22 | 64 | 25 |
| Нейтропения | 48 | 20 | 41 | 19 |
| Тромбоцитопения | 30 | 12 | 29 | 8 |
1Частота проведения каждого теста рассчитывается на основе количества пациентов. У которых измерение проводилось как изначально. Так и по крайней мере один раз в ходе исследования: пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом/препаратами платины (диапазон: от 381 до 401 пациента) и пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо/препаратами платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов).
2Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4,03.
Начальная терапия в сочетании с цисплатином.
Безопасность применения пеметрекседа изучалась в ходе открытого. Многоцентрового рандомизированного (1:1) исследования JMDB пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. Ранее не получавших химиотерапию. Пациентам вводили либо пеметрексед по 500 мг/м2 в/в и цисплатин по 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=839). Либо гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни и цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=830). Все пациенты получали полный комплекс витаминов - фолиевую кислоту и витамин В12.
В исследование JMDB не включались пациенты с общим статусом по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (балл ECOG) 2 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина ниже 45 мл/мин.
Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС или не могли получать фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа + цисплатина на 839 пациентов - участников исследования JMDB. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 70% были мужчины, 78% - представители европеоидной расы, 16% - представители монголоидной расы, 2,9% - латиноамериканцы, 2,1% - представители негроидной расы, <1% - прочие. У 36% балл ECOG - 0. В среднем пациенты получали 5 циклов пеметрекседа (диапазон: от 1 до 23 циклов).
В таблице 12 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 839 получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином пациентов в ходе исследования JMDB. В задачи исследования JMDB не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице 12 побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.
Таблица 12.
Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминных добавок, получавших пеметрексед на фоне химиотерапии цисплатином в ходе исследования JMDB.
| Неблагоприятная побочная реакция1 | Пеметрексед/ цисплатин (N=839) | Гемцитабин/ цисплатин (N=830) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Все неблагоприятные побочные реакции | 90 | 37 | 91 | 53 |
| Аналитический параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 33 | 6 | 46 | 10 |
| Нейтропения | 29 | 15 | 38 | 27 |
| Тромбоцитопения | 10 | 4 | 27 | 13 |
| Почечные проявления | ||||
| Повышенный креатинин | 10 | 1 | 7 | 1 |
| Клинический параметр | ||||
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 43 | 7 | 45 | 5 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 56 | 7 | 53 | 4 |
| Рвота | 40 | 6 | 36 | 6 |
| Потеря аппетита | 27 | 2 | 24 | 1 |
| Запор | 21 | 1 | 20 | 0 |
| Стоматит/фарингит | 14 | 1 | 12 | 0 |
| Диарея | 12 | 1 | 13 | 2 |
| Диспепсия/изжога | 5 | 0 | 6 | 0 |
| Неврологическое нарушение | ||||
| Сенсорная невропатия | 9 | 0 | 12 | 1 |
| Искажение вкусовых ощущений | 8 | 0 | 9 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Алопеция | 12 | 0 | 21 | 1 |
| Сыпь/шелушение | 7 | 0 | 8 | 1 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
На пеметрексед отмечались следующие дополнительные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Организм в целом. Фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Обезвоживание.
Нарушения метаболизма и питания. Повышение активности АСТ, АЛТ.
Cо стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Cо стороны органа зрения. Конъюнктивит.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Аритмия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Боль в груди.
Нарушения метаболизма и питания. Повышение активности ГГТ.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия.
Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии препаратами платины без пеметрекседа.
Безопасность применения оценивалась в ходе плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного (2:1) исследования JMEN у пациентов с непрогрессирующим местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов 1-го курса химиотерапии препаратами платины. Пациентам в/в вводили либо пеметрексед по 500 мг/м2, либо соответствующее плацебо каждые 21 день до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали полный комплекс витаминов - фолиевую кислоту и витамин в12.
В исследование JMEN не включались пациенты с баллом ECOG 2 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина <45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли применять фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 438 пациентов в ходе исследования JMEN. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 73% были мужчины, 65% - представители европеоидной, 31% - представители монголоидной расы, 2,9% - латиноамериканцы, <2% - прочие; у 39% балл ECOG - 0. Пациенты получили в среднем 5 циклов пеметрекседа при его относительной дозы 96%. Примерно половина пациентов (48%) завершили не менее шести 21-дневных циклов, а 23% - 10 или более 21-дневных циклов применения пеметрекседа.
В таблице 13 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 438 получавших пеметрексед в ходе исследования JMEN.
Таблица 13.
Неблагоприятные побочные реакции 1-5-й степени у получавших пеметрексед чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с интерфероном альфа в ходе исследования вO17705.
| Побочная реакция1 | Пеметрексед (N=438) | Плацебо (N=218) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Все побочные реакции | 66 | 16 | 37 | 4 |
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 15 | 3 | 6 | 1 |
| Нейтропения | 6 | 3 | 0 | 0 |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| Повышение активности АЛТ | 10 | 0 | 4 | 0 |
| Повышение активности АСТ | 8 | 0 | 4 | 0 |
| Клинический параметр | ||||
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 25 | 5 | 11 | 1 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 19 | 1 | 6 | 1 |
| Потеря аппетита | 19 | 2 | 5 | 0 |
| Рвота | 9 | 0 | 1 | 0 |
| Мукозит/стоматит | 7 | 1 | 2 | 0 |
| Диарея | 5 | 1 | 3 | 0 |
| Инфекция | 5 | 2 | 2 | 0 |
| Неврологическое нарушение | ||||
| Сенсорная невропатия | 9 | 1 | 4 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь/шелушение | 10 | 0 | 3 | 0 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 3,0.
Потребность в переливаниях (9,5% по сравнению с 3,2%), в первую очередь - эритроцитарной массы, а также в стимуляторах эритропоэза (5,9% по сравнению с 1,8%) в группе пеметрекседа оказалась выше, чем в группе плацебо.
У получавших пеметрексед наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Cо стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, зуд/чесотка.
Желудочно-кишечные нарушения. Запор.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Отек, лихорадка.
Cо стороны крови и лимфатической системы. Тромбоцитопения.
Cо стороны органа зрения. Заболевания поверхности глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Наджелудочковая аритмия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Мультиформная эритема.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Фебрильная нейтропения, аллергическая реакция/гиперчувствительность.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии пеметрекседа + препараты платины.
Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследования PARAMOUNT у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с непрогрессирующим (стабилизированным или ремитирующим) местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином в качестве 1-го курса терапии неплоскоклеточного НМРЛ. Пациенты были рандомизированы для введения пеметрекседа по 500 мг/м2 или соответствующего плацебо в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали в качестве витаминных добавок фолиевую кислоту и витамин в12.
В исследование PARAMOUNT не включались пациенты с баллом ECOG 2 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина <45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приводимые ниже данные отражают воздействие пеметрекседа на 333 пациентов в ходе исследования PARAMOUNT. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 32 до 83 лет), 58% были мужчины, 94% - представители европеоидной расы, 4,8% - представители монголоидной, <1% - представители негроидной; у 36% балл ECOG - 0. Медианное количество циклов поддерживающей терапии было 4 для групп пеметрекседа и плацебо. Дозу после побочных реакций снижали у 3,3% получавших пеметрексед и у 0,6% получавших плацебо. Введение дозы после побочных реакций задерживали у 22% получавших пеметрексед и у 16% получавших плацебо.
В таблице 14 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 333 получавших пеметрексед в ходе исследования PARAMOUNT.
Таблица 14.
Побочные реакции у ≥5% получавших пеметрексед в ходе исследования PARAMOUNT.
| Побочная реакция1 | Пеметрексед (N=333) | Плацебо (N=167) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Все побочные реакции | 53 | 17 | 34 | 4,8 |
| Лабораторный параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 15 | 4,8 | 4,8 | 0,6 |
| Нейтропения | 9 | 3,9 | 0,6 | 0 |
| Клинический параметр | ||||
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 18 | 4,5 | 11 | 0,6 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 12 | 0,3 | 2,4 | 0 |
| Рвота | 6 | 0 | 1,8 | 0 |
| Мукозит/стоматит | 5 | 0,3 | 2,4 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Отек | 5 | 0 | 3,6 | 0 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 3,0.
Потребность в переливании эритроцитарной массы (13% по сравнению с 4,8%) и тромбоцитарной массы (1,5% по сравнению с 0,6%). В стимуляторах эритропоэза (12% по сравнению с 7%). А также в колонийстимулирующих гранулоцитарных факторах (6% по сравнению с 0%) в группе пеметрекседа оказалась выше. Чем у группы плацебо.
Следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции 3-й или 4-й степени чаще наблюдались в группе пеметрекседа.
Частота проявления 1-<5%.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Тромбоцитопения.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Фебрильная нейтропения.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Желудочковая тахикардия, обморок.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Болевое ощущение.
Желудочно-кишечные нарушения. Закупорка ЖКТ.
Неврологическое нарушение. Депрессия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы: ТЭЛА.
Лечение рецидива заболевания после предшествующей химиотерапии.
Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе открытого активно контролируемого рандомизированного (1:1) исследования JMEI у пациентов. У которых после химиотерапии препаратами платины наблюдалось прогрессирование заболевания. Пациенты получали пеметрексед по 500 мг/м2 в/в или доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Все пациенты в группе пеметрекседа получали в качестве витаминов фолиевую кислоту и витамин в12.
В исследование JMEI не включались пациенты с баллом ECOG 3 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина ниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 265 пациентов в ходе исследования JMEI. Средний возраст пациентов был 58 лет (диапазон: от 22 до 87 лет), 73% были мужчины, 70% - представители европеоидной, 24% - представители монголоидной расы, 2,6% - представители негроидной расы, 1,8% - латиноамериканцы, <2% - прочие. У 19% балл ECOG - 0.
В таблице 15 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 265-ми получавших пеметрексед в ходе исследования JMEI. В задачи исследования JMEI не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.
Таблица 15.
Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминов , получавших пеметрексед в ходе исследования JMEI.
| Побочная реакция1 | Пеметрексед (N=265) | Плацебо (N=276) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Лабораторный параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 19 | 4 | 22 | 4 |
| Нейтропения | 11 | 5 | 45 | 40 |
| Тромбоцитопения | 8 | 2 | 1 | 0 |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| Повышение уровня АЛТ | 8 | 2 | 1 | 0 |
| Повышение уровня АСТ | 7 | 1 | 1 | 0 |
| Клинический параметр | ||||
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 31 | 3 | 17 | 2 |
| Потеря аппетита | 22 | 2 | 24 | 3 |
| Рвота | 16 | 2 | 12 | 1 |
| Стоматит/фарингит | 15 | 1 | 17 | 1 |
| Диарея | 13 | 0 | 24 | 3 |
| Запор | 6 | 0 | 4 | 0 |
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 34 | 5 | 36 | 5 |
| Повышение температуры | 8 | 0 | 8 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь/шелушение | 14 | 0 | 6 | 0 |
| Зуд | 7 | 0 | 2 | 0 |
| Алопеция | 6 | 1 | 38 | 2 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
У пациентов, которым назначали пеметрексед, наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Боль в животе, аллергическая реакция/гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Мультиформная эритема.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия, сенсорная невропатия.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Наджелудочковые аритмии.
Ссо стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Мезотелиома.
Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе простого слепого рандомизированного (1:1) исследования JMCH у пациентов со ЗПМ, которые ранее химиотерапию от ЗПМ не получали. Пациентам вводили пеметрексед по 500 мг/м2 в/в в сочетании с цисплатином 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла или цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Вводили до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Безопасность препарата оценивалась у 226 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а также у 222 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу только цисплатина. Среди 226 получавших пеметрекседа в сочетании с цисплатином, 74% (n=168) получали полный комплекс витаминов - фолиевую кислоту и витамин в12 в ходе изучаемой терапии, 14% (n=32) - витаминов не получали вообще, 12% (n=26) - получали неполный комплекс.
В исследование JMCH не включались пациенты с баллом по шкале Карновского (KPS) менее 70, недостаточными костномозговым резервом и функцией органов, а также расчетным сl креатинина ниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВC, также к исследованию не допускались.
Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа на 168 пациентов, получавших полный витаминный комплекс (фолиевую кислоту и витамин в12). Средний возраст пациентов был 60 лет (диапазон: от 19 до 85 лет), 82% были мужчины, 92% - представители европеоидной расы, 5% - латиноамериканцы, 3% - представители монголоидной расы, <1% - прочие; у 54% балл по KPS - 90-100. Медианное количество назначенных циклов терапии в группе пеметрекседа/цисплатина. Где принимали полный комплекс витаминных добавок. Составило 6. А в группе пеметрекседа/цисплатина. Где вообще не применяли витаминные добавки, - 2. У пациентов в группе пеметрекседа, получавших полный комплекс витаминных добавок, относительная интенсивность дозы составила 93% от указанной в протоколе. Наиболее распространенной побочной реакцией, требовавшей отложить введение очередной дозы, была нейтропения.
В таблице 16 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% в подгруппе получавших пеметрексед, которые принимали в ходе исследования JMCH полный комплекс витаминов. В задачи исследования JMCH не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице ниже побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.
Таблица 16.
Побочные реакции у ≥5% пациентов в группе пеметрекседа/цисплатина, получавших в ходе исследования JMCH полный комплекс витаминов1 .
| Неблагоприятная побочная реакция2 | Пеметрексед/ цисплатин (N=168) | Цисплатин (N=163) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Лабораторный параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Нейтропения | 56 | 23 | 13 | 3 |
| Анемия | 26 | 4 | 10 | 0 |
| Тромбоцитопения | 23 | 5 | 9 | 0 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
| Повышенный креатинин | 11 | 1 | 10 | 1 |
| Пониженный сl креатинина | 16 | 1 | 18 | 2 |
| Клинический параметр | ||||
| Нарушения со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит | 5 | 0 | 1 | 0 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 82 | 12 | 77 | 6 |
| Рвота | 57 | 11 | 50 | 4 |
| Стоматит/фарингит | 23 | 3 | 6 | 0 |
| Потеря аппетита | 20 | 1 | 14 | 1 |
| Диарея | 17 | 4 | 8 | 0 |
| Запор | 12 | 1 | 7 | 1 |
| Расстройство пищеварения | 5 | 1 | 1 | 0 |
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 48 | 10 | 42 | 9 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Обезвоживание | 7 | 4 | 1 | 1 |
| Неврологическое нарушение | ||||
| Сенсорная невропатия | 10 | 0 | 10 | 1 |
| Искажение вкусовых ощущений | 8 | 0 | 6 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь | 16 | 1 | 5 | 0 |
| Алопеция | 11 | 0 | 6 | 0 |
1В ходе исследования JMCH 226 пациентов получили по крайней мере 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а 222 - по крайней мере 1 дозу цисплатина. В таблице указаны побочные эффекты у подгруппы пациентов. Получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином (168 пациентов) либо только цисплатин (163 пациента). Которые во время исследования принимали полный комплекс витаминов (фолиевую кислоту и витамин в12).
2Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
У получавших пеметрексед + цисплатин наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Крапивница.
Общие расстройства. Боль в груди.
Нарушения метаболизма и питания. Повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Аритмия.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия.
Предварительный анализ подгрупп с учетом приема витаминных комплексов.
В таблице 17 представлены результаты предварительного анализа частоты и тяжести неблагоприятных побочных реакций 3-й или 4-й степени по шкале NCI сTCAE. Зафиксированных у большего числа получавших пеметрексед пациентов. Которые не получали витаминные комплексы. Чем у получавших витаминные добавки ежедневно (фолиевая кислота и витамин в12) с момента включения в исследование JMCH (полный комплекс).
Таблица 17.
Предварительный анализ подгрупп отдельных нежелательных реакций 3-4-й степени тяжести у пациентов. Получавших пеметрексед с цисплатином на фоне полного витаминного комплекса или без такового в ходе исследования JMCH1 .
| Побочные реакции 3-4-й степеней | Пациенты на полном комплексе витаминных добавок, %, N=168 | Пациенты без витаминных добавок, %, N=32 |
| Нейтропения | 23 | 38 |
| Тромбоцитопения | 5 | 9 |
| Рвота | 11 | 31 |
| Фебрильная нейтропения | 1 | 9 |
| Инфекция с нейтропенией 3-4-й степени | 0 | 6 |
| Диарея | 4 | 9 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
Следующие побочные реакции у пациентов на полном комплексе витаминов возникали чаще, чем у пациентов без витаминов:
- гипертония (11% по сравнению с 3%);
- боль в груди (8% по сравнению с 6%);
- тромбоз/эмболия (6% по сравнению с 3%).
Дополнительные явления в ходе различных клинических испытаний.
Сепсис с нейтропенией или без нее, включая летальные случаи: 1%.
Тяжелый эзофагит, приведший к госпитализации: <1%.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения пеметрекседа выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их кдействию препарата не всегда возможно.
Со стороны крови и лимфатической системы. Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.
Желудочно-кишечные нарушения. Колит, панкреатит.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Отек.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Реактивация лучевых ожогов.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальный пневмонит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Серьезные и фатальные буллезные заболевания кожи, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.