Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с45,0 Мезотелиома плевры.
• с78,0 Вторичное злокачественное новообразование легкого.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с45,0 Мезотелиома плевры.
• с78,0 Вторичное злокачественное новообразование легкого.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Pemetrexed.
Пеметрексед противопоказан пациентам с тяжелой реакцией гиперчувствительности на ДВ в анамнезе ( см «Побочные действия»).Использование препарата Pemetrexed при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков. Результаты исследований по размножению животных, а также специфика механизма действия пеметрекседа показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода ( см «Фармакология»). Данных о применении пеметрекседа беременными женщинами нет. В исследованиях репродукции животных в/в введение пеметрекседа беременным мышам в период органогенеза оказывало тератогенное действие, приводя к задержкам развития и увеличению числа пороков развития при дозах, ниже рекомендуемой для человека дозы 500 мг/м2. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода ( см Особые группы пациентов).
У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Данные, полученные на животных. Пеметрексед оказывал тератогенное действие на мышей. Ежедневное введение пеметрекседа путем в/в инъекции беременным мышам в период органогенеза увеличивало частоту возникновения пороков развития плода (волчья пасть, высунутый язык, увеличенная или деформированная почка, сращение поясничных позвонков) при дозах (рассчитанных по площади поверхности тела, ППТ) в 0,03 раза превышающих дозу для человека 500 мг/м2. При дозах, рассчитанных по ППТ, превышающих или равных 0,0012 дозы для человека 500 мг/м2, введение пеметрекседа приводило к дозозависимому увеличению задержек развития (неполная оссификация таранной кости и костей черепа, а также снижение массы плода).
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Данных о присутствии пеметрекседа или его метаболитов в грудном молоке, влиянии пеметрекседа на грудного ребенка или на выработку молока нет. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на пеметрексед у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения пеметрекседом, а также в течение 1 нед после получения последней дозы.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Pemetrexed.
Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- миелосупрессия;
- почечная недостаточность;
- буллезная и эксфолиативная кожная токсичность;
- интерстициальный пневмонит;
- реактивация лучевых ожогов.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
По результатам клинических испытаний, наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) при монотерапии пеметрекседом являются патологическая усталость, тошнота и анорексия. Наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином являются рвота, нейтропения, анемия, стоматит/фарингит, тромбоцитопения и запор. Наиболее тяжелыми проявлениями у всех групп пациентов (частота ≥20%) применения пеметрекседа в сочетании с химиотерапией пембролизумабом и препаратами платины являются патологическая усталость/астения. Тошнота. Запор. Диарея. Снижение аппетита. Сыпь. Рвота. Кашель. Одышка и пирексия.
Неплоскоклеточный НМРЛ.
Первый курс терапии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ пембролизумабом и препаратами платины.
Безопасность применения пеметрекседа в сочетании с пембролизумабом и препаратами платины по выбору исследователя (карбоплатином или цисплатином) изучалась в ходемногоцентрового двойного слепого рандомизированного (2:1) исследования KEYNOTE-189 и активным контролем пациентов с ранее нелеченным метастатическим неплоскоклеточного НМРЛ без геномных опухолевых аберраций рецепторов ЭФР или киназы анапластической лимфомы. В общей сложности 607 пациентов получали пеметрексед. Пембролизумаб и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов. Затем - пеметрексед и пембролизумаб (n=405) или плацебо. Пеметрексед и препараты платины каждые 3 нед в течение 4 циклов. Затем - плацебо и пеметрексед (n=202). Пациенты с аутоиммунным заболеванием. Требующим системной терапии в течение 2 лет лечения. С заболеванием. Требующим иммуносупрессии или получившие более 30 Гр торакальной радиации в течение предыдущих 26 нед.К участию в исследовании не допускались ( см Клинические исследования).
Медианная продолжительность воздействия пеметрекседа составила 7,2 мес (диапазон: от 1 дня до 1,7 года). 72% пациентам вводили карбоплатин. Характеристики исследуемой популяции были следующие: средний возраст - 64 года (диапазон: от 34 до 84 лет), 49% - ≥65 лет, 59% - мужчины, 94% - представители европеоидной расы, 3% - представители монголоидной расы. У 18% на момент начала исследования в анамнезе были метастазы в головной мозг.
После проявления неблагоприятных побочных реакций у 23% пациентов, получавших пеметрексед + пембролизумаб + препараты платины применение пеметрекседа прекратили. Наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, вызвавшая отмену применения пеметрекседа у данной популяции, были острая почечная недостаточность (3%) и пневмонит (2%). Неблагоприятные побочные реакции, вызвавшие прекращение применения пеметрекседа, отмечались у 49% пациентов, получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины. Наиболее распространенными побочными реакциями или отклонениями лабораторных показателей. Приведшими к прекращению терапии пеметрекседом в этой популяции (≥2%). Были нейтропения (12%). Анемия (7%). Астения (4%). Пневмония (4%). Тромбоцитопения (4%). Повышение уровня креатинина в крови (3%). Диарея (3%) и патологическая усталость (3%).
В таблице 10 представлены обобщенные побочные реакции, возникавшие у ≥20% получавших пеметрексед с пембролизумабом и препаратами платины.
Таблица 10.
Побочные реакции у ≥20% пациентов в ходе исследования KEYNOTE-189.
| Побочная реакция | Пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины, n=405 | Пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо и препаратами платины, n=202 | ||
| Все степени1, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 56 | 3,5 | 52 | 3,5 |
| Запор | 35 | 1,0 | 32 | 0,5 |
| Диарея | 31 | 5 | 21 | 3,0 |
| Рвота | 24 | 3,7 | 23 | 3,0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Патологическая усталость2 | 56 | 12 | 58 | 6 |
| Пирексия | 20 | 0,2 | 15 | 0 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Снижение аппетита | 28 | 1,5 | 30 | 0,5 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь3 | 25 | 2,0 | 17 | 2,5 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Кашель | 21 | 0 | 28 | 0 |
| Одышка | 21 | 3,7 | 26 | 5 |
1Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4,03.
2Включает астению и патологическую усталость.
3Включает сыпь на гениталиях. Сыпь. Генерализованную сыпь. Макулезную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь и пустулезную сыпь.
Таблица 11.
Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающие на ухудшение по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов в ходе исследования KEYNOTE-189.
| Лабораторный анализ1 | Пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом и препаратами платины | Пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо и препаратами платины | ||
| Все степени2, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Химический анализ | ||||
| Гипергликемия | 63 | 9 | 60 | 7 |
| Повышение активности АЛТ | 47 | 3,8 | 42 | 2,6 |
| Повышение активности АСТ | 47 | 2,8 | 40 | 1,0 |
| Гипоальбуминемия | 39 | 2,8 | 39 | 1,1 |
| Повышенный креатинин | 37 | 4,2 | 25 | 1,0 |
| Гипонатриемия | 32 | 7 | 23 | 6 |
| Гипофосфатемия | 30 | 10 | 28 | 14 |
| Повышение активности щелочной фосфатазы | 26 | 1,8 | 29 | 2,1 |
| Гипокальциемия | 24 | 2,8 | 17 | 0,5 |
| Гиперкалиемия | 24 | 2,8 | 19 | 3,1 |
| Гипокалиемия | 21 | 5 | 20 | 5 |
| Гематология | ||||
| Анемия | 85 | 17 | 81 | 18 |
| Лимфопения | 64 | 22 | 64 | 25 |
| Нейтропения | 48 | 20 | 41 | 19 |
| Тромбоцитопения | 30 | 12 | 29 | 8 |
1Частота проведения каждого теста рассчитывается на основе количества пациентов. У которых измерение проводилось как изначально. Так и по крайней мере один раз в ходе исследования: пеметрексед на фоне химиотерапии пембролизумабом/препаратами платины (диапазон: от 381 до 401 пациента) и пеметрексед на фоне химиотерапии плацебо/препаратами платины (диапазон: от 184 до 197 пациентов).
2Степени присваиваются в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4,03.
Начальная терапия в сочетании с цисплатином.
Безопасность применения пеметрекседа изучалась в ходе открытого. Многоцентрового рандомизированного (1:1) исследования JMDB пациентов с местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. Ранее не получавших химиотерапию. Пациентам вводили либо пеметрексед по 500 мг/м2 в/в и цисплатин по 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=839). Либо гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни и цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=830). Все пациенты получали полный комплекс витаминов - фолиевую кислоту и витамин В12.
В исследование JMDB не включались пациенты с общим статусом по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (балл ECOG) 2 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина ниже 45 мл/мин.
Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС или не могли получать фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа + цисплатина на 839 пациентов - участников исследования JMDB. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 70% были мужчины, 78% - представители европеоидной расы, 16% - представители монголоидной расы, 2,9% - латиноамериканцы, 2,1% - представители негроидной расы, <1% - прочие. У 36% балл ECOG - 0. В среднем пациенты получали 5 циклов пеметрекседа (диапазон: от 1 до 23 циклов).
В таблице 12 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 839 получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином пациентов в ходе исследования JMDB. В задачи исследования JMDB не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице 12 побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.
Таблица 12.
Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминных добавок, получавших пеметрексед на фоне химиотерапии цисплатином в ходе исследования JMDB.
| Неблагоприятная побочная реакция1 | Пеметрексед/ цисплатин (N=839) | Гемцитабин/ цисплатин (N=830) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Все неблагоприятные побочные реакции | 90 | 37 | 91 | 53 |
| Аналитический параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 33 | 6 | 46 | 10 |
| Нейтропения | 29 | 15 | 38 | 27 |
| Тромбоцитопения | 10 | 4 | 27 | 13 |
| Почечные проявления | ||||
| Повышенный креатинин | 10 | 1 | 7 | 1 |
| Клинический параметр | ||||
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 43 | 7 | 45 | 5 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 56 | 7 | 53 | 4 |
| Рвота | 40 | 6 | 36 | 6 |
| Потеря аппетита | 27 | 2 | 24 | 1 |
| Запор | 21 | 1 | 20 | 0 |
| Стоматит/фарингит | 14 | 1 | 12 | 0 |
| Диарея | 12 | 1 | 13 | 2 |
| Диспепсия/изжога | 5 | 0 | 6 | 0 |
| Неврологическое нарушение | ||||
| Сенсорная невропатия | 9 | 0 | 12 | 1 |
| Искажение вкусовых ощущений | 8 | 0 | 9 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Алопеция | 12 | 0 | 21 | 1 |
| Сыпь/шелушение | 7 | 0 | 8 | 1 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
На пеметрексед отмечались следующие дополнительные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Организм в целом. Фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Обезвоживание.
Нарушения метаболизма и питания. Повышение активности АСТ, АЛТ.
Cо стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Cо стороны органа зрения. Конъюнктивит.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Аритмия.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Боль в груди.
Нарушения метаболизма и питания. Повышение активности ГГТ.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия.
Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии препаратами платины без пеметрекседа.
Безопасность применения оценивалась в ходе плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного (2:1) исследования JMEN у пациентов с непрогрессирующим местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов 1-го курса химиотерапии препаратами платины. Пациентам в/в вводили либо пеметрексед по 500 мг/м2, либо соответствующее плацебо каждые 21 день до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали полный комплекс витаминов - фолиевую кислоту и витамин в12.
В исследование JMEN не включались пациенты с баллом ECOG 2 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина <45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли применять фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 438 пациентов в ходе исследования JMEN. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 26 до 83 лет), 73% были мужчины, 65% - представители европеоидной, 31% - представители монголоидной расы, 2,9% - латиноамериканцы, <2% - прочие; у 39% балл ECOG - 0. Пациенты получили в среднем 5 циклов пеметрекседа при его относительной дозы 96%. Примерно половина пациентов (48%) завершили не менее шести 21-дневных циклов, а 23% - 10 или более 21-дневных циклов применения пеметрекседа.
В таблице 13 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 438 получавших пеметрексед в ходе исследования JMEN.
Таблица 13.
Неблагоприятные побочные реакции 1-5-й степени у получавших пеметрексед чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с интерфероном альфа в ходе исследования вO17705.
| Побочная реакция1 | Пеметрексед (N=438) | Плацебо (N=218) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Все побочные реакции | 66 | 16 | 37 | 4 |
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 15 | 3 | 6 | 1 |
| Нейтропения | 6 | 3 | 0 | 0 |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| Повышение активности АЛТ | 10 | 0 | 4 | 0 |
| Повышение активности АСТ | 8 | 0 | 4 | 0 |
| Клинический параметр | ||||
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 25 | 5 | 11 | 1 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 19 | 1 | 6 | 1 |
| Потеря аппетита | 19 | 2 | 5 | 0 |
| Рвота | 9 | 0 | 1 | 0 |
| Мукозит/стоматит | 7 | 1 | 2 | 0 |
| Диарея | 5 | 1 | 3 | 0 |
| Инфекция | 5 | 2 | 2 | 0 |
| Неврологическое нарушение | ||||
| Сенсорная невропатия | 9 | 1 | 4 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь/шелушение | 10 | 0 | 3 | 0 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 3,0.
Потребность в переливаниях (9,5% по сравнению с 3,2%), в первую очередь - эритроцитарной массы, а также в стимуляторах эритропоэза (5,9% по сравнению с 1,8%) в группе пеметрекседа оказалась выше, чем в группе плацебо.
У получавших пеметрексед наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Cо стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция, зуд/чесотка.
Желудочно-кишечные нарушения. Запор.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Отек, лихорадка.
Cо стороны крови и лимфатической системы. Тромбоцитопения.
Cо стороны органа зрения. Заболевания поверхности глаза (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Наджелудочковая аритмия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Мультиформная эритема.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Фебрильная нейтропения, аллергическая реакция/гиперчувствительность.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Поддерживающее лечение после 1-го курса химиотерапии пеметрекседа + препараты платины.
Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе плацебо-контролируемого рандомизированного (2:1) исследования PARAMOUNT у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с непрогрессирующим (стабилизированным или ремитирующим) местнораспространенным или метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ после 4 циклов применения пеметрекседа в сочетании с цисплатином в качестве 1-го курса терапии неплоскоклеточного НМРЛ. Пациенты были рандомизированы для введения пеметрекседа по 500 мг/м2 или соответствующего плацебо в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты обеих групп исследования получали в качестве витаминных добавок фолиевую кислоту и витамин в12.
В исследование PARAMOUNT не включались пациенты с баллом ECOG 2 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина <45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приводимые ниже данные отражают воздействие пеметрекседа на 333 пациентов в ходе исследования PARAMOUNT. Средний возраст пациентов был 61 год (диапазон: от 32 до 83 лет), 58% были мужчины, 94% - представители европеоидной расы, 4,8% - представители монголоидной, <1% - представители негроидной; у 36% балл ECOG - 0. Медианное количество циклов поддерживающей терапии было 4 для групп пеметрекседа и плацебо. Дозу после побочных реакций снижали у 3,3% получавших пеметрексед и у 0,6% получавших плацебо. Введение дозы после побочных реакций задерживали у 22% получавших пеметрексед и у 16% получавших плацебо.
В таблице 14 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 333 получавших пеметрексед в ходе исследования PARAMOUNT.
Таблица 14.
Побочные реакции у ≥5% получавших пеметрексед в ходе исследования PARAMOUNT.
| Побочная реакция1 | Пеметрексед (N=333) | Плацебо (N=167) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Все побочные реакции | 53 | 17 | 34 | 4,8 |
| Лабораторный параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 15 | 4,8 | 4,8 | 0,6 |
| Нейтропения | 9 | 3,9 | 0,6 | 0 |
| Клинический параметр | ||||
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 18 | 4,5 | 11 | 0,6 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 12 | 0,3 | 2,4 | 0 |
| Рвота | 6 | 0 | 1,8 | 0 |
| Мукозит/стоматит | 5 | 0,3 | 2,4 | 0 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Отек | 5 | 0 | 3,6 | 0 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 3,0.
Потребность в переливании эритроцитарной массы (13% по сравнению с 4,8%) и тромбоцитарной массы (1,5% по сравнению с 0,6%). В стимуляторах эритропоэза (12% по сравнению с 7%). А также в колонийстимулирующих гранулоцитарных факторах (6% по сравнению с 0%) в группе пеметрекседа оказалась выше. Чем у группы плацебо.
Следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции 3-й или 4-й степени чаще наблюдались в группе пеметрекседа.
Частота проявления 1-<5%.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Тромбоцитопения.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Фебрильная нейтропения.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Желудочковая тахикардия, обморок.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Болевое ощущение.
Желудочно-кишечные нарушения. Закупорка ЖКТ.
Неврологическое нарушение. Депрессия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы: ТЭЛА.
Лечение рецидива заболевания после предшествующей химиотерапии.
Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе открытого активно контролируемого рандомизированного (1:1) исследования JMEI у пациентов. У которых после химиотерапии препаратами платины наблюдалось прогрессирование заболевания. Пациенты получали пеметрексед по 500 мг/м2 в/в или доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Все пациенты в группе пеметрекседа получали в качестве витаминов фолиевую кислоту и витамин в12.
В исследование JMEI не включались пациенты с баллом ECOG 3 или выше. Неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве. Неадекватными костномозговым резервом и функцией органов или расчетным сl креатинина ниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВС либо не могли принимать фолиевую кислоту, витамин в или кортикостероиды, также к исследованию не допускались.
Приведенные ниже данные отражают действие пеметрекседа на 265 пациентов в ходе исследования JMEI. Средний возраст пациентов был 58 лет (диапазон: от 22 до 87 лет), 73% были мужчины, 70% - представители европеоидной, 24% - представители монголоидной расы, 2,6% - представители негроидной расы, 1,8% - латиноамериканцы, <2% - прочие. У 19% балл ECOG - 0.
В таблице 15 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% из 265-ми получавших пеметрексед в ходе исследования JMEI. В задачи исследования JMEI не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.
Таблица 15.
Побочные реакции у ≥5% пациентов с полным курсом витаминов , получавших пеметрексед в ходе исследования JMEI.
| Побочная реакция1 | Пеметрексед (N=265) | Плацебо (N=276) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Лабораторный параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Анемия | 19 | 4 | 22 | 4 |
| Нейтропения | 11 | 5 | 45 | 40 |
| Тромбоцитопения | 8 | 2 | 1 | 0 |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| Повышение уровня АЛТ | 8 | 2 | 1 | 0 |
| Повышение уровня АСТ | 7 | 1 | 1 | 0 |
| Клинический параметр | ||||
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 31 | 3 | 17 | 2 |
| Потеря аппетита | 22 | 2 | 24 | 3 |
| Рвота | 16 | 2 | 12 | 1 |
| Стоматит/фарингит | 15 | 1 | 17 | 1 |
| Диарея | 13 | 0 | 24 | 3 |
| Запор | 6 | 0 | 4 | 0 |
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 34 | 5 | 36 | 5 |
| Повышение температуры | 8 | 0 | 8 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь/шелушение | 14 | 0 | 6 | 0 |
| Зуд | 7 | 0 | 2 | 0 |
| Алопеция | 6 | 1 | 38 | 2 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
У пациентов, которым назначали пеметрексед, наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Боль в животе, аллергическая реакция/гиперчувствительность, фебрильная нейтропения, инфекция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Мультиформная эритема.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия, сенсорная невропатия.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Наджелудочковые аритмии.
Ссо стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Мезотелиома.
Безопасность применения пеметрекседа оценивалась в ходе простого слепого рандомизированного (1:1) исследования JMCH у пациентов со ЗПМ, которые ранее химиотерапию от ЗПМ не получали. Пациентам вводили пеметрексед по 500 мг/м2 в/в в сочетании с цисплатином 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла или цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Вводили до начала прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Безопасность препарата оценивалась у 226 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а также у 222 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу только цисплатина. Среди 226 получавших пеметрекседа в сочетании с цисплатином, 74% (n=168) получали полный комплекс витаминов - фолиевую кислоту и витамин в12 в ходе изучаемой терапии, 14% (n=32) - витаминов не получали вообще, 12% (n=26) - получали неполный комплекс.
В исследование JMCH не включались пациенты с баллом по шкале Карновского (KPS) менее 70, недостаточными костномозговым резервом и функцией органов, а также расчетным сl креатинина ниже 45 мл/мин. Пациенты, которые не могли прекратить применение аспирина или других НПВC, также к исследованию не допускались.
Приводимые ниже данные отражают действие пеметрекседа на 168 пациентов, получавших полный витаминный комплекс (фолиевую кислоту и витамин в12). Средний возраст пациентов был 60 лет (диапазон: от 19 до 85 лет), 82% были мужчины, 92% - представители европеоидной расы, 5% - латиноамериканцы, 3% - представители монголоидной расы, <1% - прочие; у 54% балл по KPS - 90-100. Медианное количество назначенных циклов терапии в группе пеметрекседа/цисплатина. Где принимали полный комплекс витаминных добавок. Составило 6. А в группе пеметрекседа/цисплатина. Где вообще не применяли витаминные добавки, - 2. У пациентов в группе пеметрекседа, получавших полный комплекс витаминных добавок, относительная интенсивность дозы составила 93% от указанной в протоколе. Наиболее распространенной побочной реакцией, требовавшей отложить введение очередной дозы, была нейтропения.
В таблице 16 представлены частота и тяжесть побочных реакций у ≥5% в подгруппе получавших пеметрексед, которые принимали в ходе исследования JMCH полный комплекс витаминов. В задачи исследования JMCH не входило продемонстрировать статистически значимое снижение частоты любой из перечисленных в таблице ниже побочных реакций при применении пеметрекседа по сравнению с контрольной группой.
Таблица 16.
Побочные реакции у ≥5% пациентов в группе пеметрекседа/цисплатина, получавших в ходе исследования JMCH полный комплекс витаминов1 .
| Неблагоприятная побочная реакция2 | Пеметрексед/ цисплатин (N=168) | Цисплатин (N=163) | ||
| Все степени, % | Степень 3 или 4, % | Все степени, % | Степень 3 или 4, % | |
| Лабораторный параметр | ||||
| Кровеносная система | ||||
| Нейтропения | 56 | 23 | 13 | 3 |
| Анемия | 26 | 4 | 10 | 0 |
| Тромбоцитопения | 23 | 5 | 9 | 0 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
| Повышенный креатинин | 11 | 1 | 10 | 1 |
| Пониженный сl креатинина | 16 | 1 | 18 | 2 |
| Клинический параметр | ||||
| Нарушения со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит | 5 | 0 | 1 | 0 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 82 | 12 | 77 | 6 |
| Рвота | 57 | 11 | 50 | 4 |
| Стоматит/фарингит | 23 | 3 | 6 | 0 |
| Потеря аппетита | 20 | 1 | 14 | 1 |
| Диарея | 17 | 4 | 8 | 0 |
| Запор | 12 | 1 | 7 | 1 |
| Расстройство пищеварения | 5 | 1 | 1 | 0 |
| Системные симптомы | ||||
| Патологическая усталость | 48 | 10 | 42 | 9 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Обезвоживание | 7 | 4 | 1 | 1 |
| Неврологическое нарушение | ||||
| Сенсорная невропатия | 10 | 0 | 10 | 1 |
| Искажение вкусовых ощущений | 8 | 0 | 6 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Сыпь | 16 | 1 | 5 | 0 |
| Алопеция | 11 | 0 | 6 | 0 |
1В ходе исследования JMCH 226 пациентов получили по крайней мере 1 дозу пеметрекседа в сочетании с цисплатином, а 222 - по крайней мере 1 дозу цисплатина. В таблице указаны побочные эффекты у подгруппы пациентов. Получавших пеметрексед в сочетании с цисплатином (168 пациентов) либо только цисплатин (163 пациента). Которые во время исследования принимали полный комплекс витаминов (фолиевую кислоту и витамин в12).
2Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
У получавших пеметрексед + цисплатин наблюдались следующие дополнительные неблагоприятные побочные реакции.
Частота проявления 1-<5%.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Фебрильная нейтропения, инфекция, пирексия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Крапивница.
Общие расстройства. Боль в груди.
Нарушения метаболизма и питания. Повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Почечная недостаточность.
Частота проявления <1%.
Сердечно-сосудистые проявления. Аритмия.
Неврологическое нарушение. Двигательная невропатия.
Предварительный анализ подгрупп с учетом приема витаминных комплексов.
В таблице 17 представлены результаты предварительного анализа частоты и тяжести неблагоприятных побочных реакций 3-й или 4-й степени по шкале NCI сTCAE. Зафиксированных у большего числа получавших пеметрексед пациентов. Которые не получали витаминные комплексы. Чем у получавших витаминные добавки ежедневно (фолиевая кислота и витамин в12) с момента включения в исследование JMCH (полный комплекс).
Таблица 17.
Предварительный анализ подгрупп отдельных нежелательных реакций 3-4-й степени тяжести у пациентов. Получавших пеметрексед с цисплатином на фоне полного витаминного комплекса или без такового в ходе исследования JMCH1 .
| Побочные реакции 3-4-й степеней | Пациенты на полном комплексе витаминных добавок, %, N=168 | Пациенты без витаминных добавок, %, N=32 |
| Нейтропения | 23 | 38 |
| Тромбоцитопения | 5 | 9 |
| Рвота | 11 | 31 |
| Фебрильная нейтропения | 1 | 9 |
| Инфекция с нейтропенией 3-4-й степени | 0 | 6 |
| Диарея | 4 | 9 |
1Степень по NCI сTCAE ред. 2,0.
Следующие побочные реакции у пациентов на полном комплексе витаминов возникали чаще, чем у пациентов без витаминов:
- гипертония (11% по сравнению с 3%);
- боль в груди (8% по сравнению с 6%);
- тромбоз/эмболия (6% по сравнению с 3%).
Дополнительные явления в ходе различных клинических испытаний.
Сепсис с нейтропенией или без нее, включая летальные случаи: 1%.
Тяжелый эзофагит, приведший к госпитализации: <1%.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения пеметрекседа выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их кдействию препарата не всегда возможно.
Со стороны крови и лимфатической системы. Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.
Желудочно-кишечные нарушения. Колит, панкреатит.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Отек.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур. Реактивация лучевых ожогов.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальный пневмонит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Серьезные и фатальные буллезные заболевания кожи, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.