Децитабин

 Категория действия на плод по FDA. D.[[f.
 Противоопухолевое средство, антиметаболит, аналог природного нуклеозида 2 -деоксицитидина, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином. может выражаться в индукции дифференциации. желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов злокачественных новообразований крови. активации генов опухолевой супрессии генов. чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.[[k.
 При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax - 0,359-0,559 мкг/мл, AUC - 320-496 нг х ч/мл. У больных, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 или 30 мг/кв.м/сут, AUC - 385-701, 645-841, 619-867 нг х ч/мл соответственно. Объем распределения (при сss) - 3,17-6,01 л/кг. Связь с белками - менее 1%. Основной путь метаболизма - дезаминирование цитидиндезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, плазме крови. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104-147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина. Конечный T1/2 - 30-40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, менее 1% - в неизмененном виде.[[p.
 Миелодиспластический синдром всех типов.[[r.
 Гиперчувствительность, беременность, период лактации.[[m.
 Почечная/печеночная недостаточность.[[i.
 Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).
 Циклы через 6 нед (минимум 4 нед) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.
 Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более. тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель. то следующий цикл откладывают. дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6-8 нед. введение откладывают до 2 нед. дозу снижают до 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м/сут, на курс - 99 мг/кв.м);
 Если для восстановления требуется 8-10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 нед; вводят в дозе 11 мг/кв.м каждые 8 ч (33 мг/кв.м в сут, на курс - 99 мг/кв.м).
 В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
 При концентрации креатинина более 177 мкмоль/л. показателя АЛТ и общего билирубина. превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы. острой инфекции. обострения хронической инфекций. неконтролируемого инфекционного процесса. лечение возобновляют после их устранения.[[e.
 Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперестезия, бессонница, спутанность сознания.
 Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия.
 Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения.
 Со стороны пищеварительной системы: тошнота. запор. диарея. рвота. боль в животе. сыпь на слизистой оболочке полости рта. стоматит. диспепсия. асцит.
 Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в конечностях, в пояснице.
 Со стороны кожных покровов: экхимоз. сыпь. эритема. кожные поражения неуточненные. зуд. петехии. бледность.
 Местные реакции: болезненность в месте инъекции.
 Прочие: анорексия. лихорадка. периферические отеки. дрожь. отек неуточненный. боль неуточненная. лимфаденопатия. летаргия. пневмония. воспаление подкожной клетчатки. кандидоз неуточненный. простой герпес.
 Лабораторные показатели: гипергликемия. гипоальбуминемия. гипомагниемия. гипокалиемия. гиперкалиемия. повышение мочевины в крови.[[a.
 Симптомы: выраженная миелосупрессия, включая отсроченную нейтропению, тромбоцитопению, гиперкреатининемию.
 Лечение: симптоматическое.[[v.
 Децитабин метаболизируется цитидиндезаминазой. однако. возможность взаимодействия с субстратами фермента мала. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 мкМ). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.
 Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться противоопухолевыми ЛС.
 Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.[[o.
 Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 и 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).
 Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.
 Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса. нарушение гистологии яичек. значительное уменьшение количества сперматозоидов. снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.
 Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.
 Неизвестно. выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей. следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания. учитывая необходимость лечения матери). [1].
 Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т. М. Медицинский совет, 2009. Т.2, 1 - 568 с. 2 - 560 с.