Мутации лекарственной резистентности NS3, NS5A и NS5B регионов генома вируса гепатита С, генотипы 1a, 1b или 3, 1a, 1b or 3 genotypes

 Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований.
 Форма представления результата:
 Результат представляют в качественной форме («обнаружено» или «не обнаружено») с указанием выявленной мутации/мутаций, ассоциированных с резистентностью к указанному препарату прямого противовирусного действия из числа применяющихся для лечения вирусного гепатита С соответствующего генотипа.
 Обозначение мутации: цифра означает числовую позицию в структуре белка, первая буква - аминокислоту в этой позиции в референсном белке, последняя буква - аминокислоту в этой позиции в выявленном варианте замены.
 Референсные значения. Не обнаружено.
 Интерпретация результата:
 ОБНАРУЖЕНО. Выявлены варианты мутаций в соответствующем геномном регионе вируса, которые ассоциированы со снижением в скорости достижения устойчивого ответа на терапию указанным препаратом. Такие мутации вируса могут возникать естественным путем или возрастать в ходе применявшейся ранее противовирусной терапии и сохраняться длительное время.
 Использование полученных результатов для принятия решений по ведению пациента требует внимательной интерпретации с учетом генотипа вируса, клинического статуса пациента, планируемого режима терапии, с применением клинических рекомендаций экспертных сообществ, а также информации производителей планируемых к применению препаратов. Современные режимы терапии хронического гепатита С могут включать от 1 до 3 разных препаратов прямого действия, в которых повышенная резистентность к одному препарату может компенсироваться активностью другого или удлинением срока лечения. Полученные результаты теста не могут использоваться в качестве единственного фактора при принятии терапевтических решений.
 НЕ ОБНАРУЖЕНО. Клинические значимые мутации вируса гепатита С, ассоциированные с резистентностью к терапии указанным препаратом, не обнаружены. Могут быть не указаны варианты, доля которых составляет менее 15% в общей популяции вируса.

 Метод определения.
 Полимеразная цепная реакция (ПЦР), секвенирование по Сэнгеру. Выявляют и идентифицируют кодонные замены в геномных регионах NS3, NS5A и NS5 вируса гепатита С. Регистрируют клинически значимые мутации резистентности, с порогом 15% популяции.
 Исследуемый материал.
 Цельная кровь (с ЭДТА).
 Выявление полиморфизмов NS3/NS5A/NS5B геномных регионов вируса гепатита С, ассоциированных с возможной резистентностью к терапии препаратами прямого противовирусного действия (для пациентов с генотипом вируса 1a, 1b или 3).
 Вирусный гепатит с (ВГС) - инфекционное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим вирусом, склонное к длительному хроническому течению с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В терапии этого заболевания за последние годы достигнуты прорывные успехи - она стала эффективнее, проще, с меньшим числом побочных эффектов.
 Терапией выбора при ВГС являются препараты прямого противовирусного действия (ПППД), воздействующие непосредственно на ферменты вируса, способные приводить к его полной элиминации. ПППД делятся на 3 основных класса - ингибиторы протеазы региона NS3/4A (участвует в посттрансляционной модификации вируса), ингибиторы белка NS5A (компонент репликационного комплекса вируса) и ингибиторы фермента NS5B (РНК-полимераза вируса). Действие таких лекарственных средств приводит к остановке деления вируса и препятствует заражению новых клеток. Однако, несмотря на высокую эффективность этих препаратов, примерно у 5% больных лечение с применением ПППД оказывается неэффективным. Установлена важная роль в этом ассоциированных с лекарственной резистентностью мутаций вируса.
 При применении таргетированных препаратов важно понимать механизм появления таких мутаций. Одной из важных характеристик вируса гепатита С является высокая скорость репликации в сочетании с интенсивной генетической изменчивостью и коротким полупериодом жизни вириона. Ошибки» транскрипции возможны при каждом цикле репликации вируса. Они приводят к изменениям структуры вирусных белков, что может по-разному влиять на их свойства. В том числе, возможны случайные аминокислотные замены в структуре белков NS3, NS5A, NS5B, при которых они сохранят свои функции, но не будут столь же эффективно ингибироваться соответствующим ПППД. Все возможные вариации вируса с единичными заменами могут появляться многократно за 1 сутки, при исследовании резистентности рекомендуется регистрировать клинически значимые мутации, представленные в 15% популяции. Вероятность обнаружения таких мутаций выше у пациентов с ранее неуспешной терапией, чем у тех, кто еще не получал терапии - доля резистентных вариантов в вирусной популяции возрастает по принципам естественного отбора на фоне проводимой терапии, особенно при субоптимальных дозах.
 Наиболее часты мутации в регионе NS5A при генотипах вируса 1а и 3. Степень резистентности к препарату может варьировать в зависимости от позиции полиморфизма. Клиническое значение выявленной мутации резистентности соотносится с определенным классом ПППД, иногда - конкретным препаратом, а также генотипом вируса, клиническими характеристиками пациента (по факту предыдущего лечения, наличию цирроза) и планируемым режимом комбинированной терапии.
 Для клинической интерпретации полученных результатов следует ориентироваться на текущие рекомендации экспертных сообществ по лечению ВГС и информацию о значимых мутациях в рекомендациях по применению соответствующего препарата. Резистентность к одному препарату может компенсироваться активностью другого при использовании лечения комбинациями ПППД разных классов или увеличением длительности лечения. В условиях свободного доступа к разным режимам терапии, позволяющим оптимизировать лечение для лиц групп повышенного риска лекарственной резистентности, проводить исследования связанных мутаций вируса обычно не требуется. Однако, в условиях ограниченной доступности препаратов такие исследования могут быть полезны для выбора тактики терапии (EASL 2016, 2018).

 • Ющук с соавт. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., исправленное и дополненное. ГЭОТАР-Медиа, 2017, 96 с.
 • EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis с 2016. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis с 2016. J Hepatol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001.
 • EASL recommendations on treatment of hepatitis с 2018. J Hepatol. 2018;69(2):461‐511.
 • AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis с Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis с Virus Infection. сlin Infect Dis. 2018 Oct 30;67(10):1477-1492.
 • AASLD-IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis с https://www.hcvguidelines.org/.
 • Pawlotsky JM. Hepatitis с Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.
 • Wyles D. L., Luetkemeyer A.F. Understanding Hepatitis с Virus Drug Resistance: сlinical Implications for сurrent and Future Regimens. HCV Drug Resistance. 2017, Vol. 25, 3, pp.103-109.
 • Информация по применению соответствующих препаратов.

 Исследование проводится только пациентам с вирусным гепатитом С генотипов 1а, 1b или 3. Требуется заранее определить и указать выявленный генотип вируса гепатита С (протокол регистрации результатов исследования мутаций резистентности будет зависеть от указанного генотипа).
 При уровне вирусной РНК в крови ниже 50 000 МЕ/мл проведение исследования невозможно - следует иметь представление о текущей вирусной нагрузке*.
 *Требования указывать вирусную нагрузку при заказе - нет.
 *Текущая - проверенная недавно, желательно, в период за 1 мес до исследования.
 Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после последнего приема пищи.

 • Подготовка к проведению терапии гепатита С препаратами прямого противовирусного действия, в зависимости от характеристик пациента и планируемого режима терапии.
 • Предшествующая неудавшаяся терапия гепатита С препаратами прямого противовирусного действия и подбор новой схемы лечения;
 • Возникновения вторичной лекарственной резистентности в отношении ранее эффективного препарата и подбор новой схемы лечения.
 Источник: Invitro.