Anthracyclines and related compounds :: Description of the pharmacological group, drugs

Description
ATX code
Additional facts
Pharmacological action
Pharmacokinetics
Indications for use
Contraindications
Restrictions on use
Side effects
Application precautions
Interaction
Varieties
Used in the treatment of

Description

Антрациклины - это противоопухолевые антибиотики, структура которых состоит из тетрацикличного хромофора, соединенного гликозидной связью с аминосахаром, обычно даунозамином.

ATX code

L01DB.

Additional facts

Благодаря такому строению колонии микроорганизмов (Streptomyces peucetius), продуцирующих антрациклины, имеют характерный красный цвет, который сохраняется и в лекарственных средствах.
Первым представителем группы антрациклинов был дауномицин, открытый в 1959 году. Однако наиболее значимым с точки зрения практической онкологии оказался препарат доксорубицин, благодаря широкому спектру своего противоопухолевого действия.

Pharmacological action

Антрациклины интеркалируют (встраиваются) между двумя нитями молекулы ДНК за счет реакции с пуриновым и пиримидиновым основаниями. Этот процесс облегчается благодаря полициклическому хромофору, входящему в структуру антрациклинов.
Кроме того, антрациклины (идарубицин, эпирубицин) обладают способностью ингибировать фермент топоизомеразу II, которая принимает участие в процессах изменения структуры хроматина в ходе репликации ДНК, транскрипции генов и сегрегации хромосом в митозе и мейозе. Топоизомераза II локализуется в ядре и ассоциирована с ДНК как в интерфазе, так и метафазе.
В результате этих реакций образуется прочный комплекс ДНК-антрациклин, приводящий к изменению структуры и функции ДНК, а также к расстройствам ее матричной активности в процессе репликации и транскрипции.
Другим механизмом противоопухолевого действия антрациклинов является образование одиночных и двойных разрывов ДНК. Эти разрывы вызываются свободными радикалами, которые образуются при активации антрациклинов микросомами клетки. С образованием свободных радикалов в сердечной мышце при попадании в нее антрациклинов связывают кардиотоксичность этих препаратов.
Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. сaesius, который обладает активностью на всех стадиях клеточного цикла, в том числе и в интерфазе. Обладает способностью интеркалировать ДНК опухолевых клеток.
Идарубицин - синтетическое производное дауномицина. Встраиваясь в молекулу ДНК, этот препарат угнетает активность топоизомеразы II и ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Идарубицин, по сравнению с доксорубицином, менее кардиотоксичен.
Эпирубицин является полусинтетическим аналогом доксорубицина. Он был получен путем эпимеризации молекулы доксорубицина (противоположное пространственное расположение гидроксильной группы в 4-м положении аминосахара).
Противовопухолевый эффект эпирубицина связан с интеркаляцией молекулы ДНК и ингибированием топоизомеразы II, что приводит к торможению синтеза нуклеиновых кислот и прекращению деления клеток. Токсичность эпирубицина ниже, чем у доксорубицина.

Pharmacokinetics

Абсорбция доксорубицина высокая, распределение - относительно равномерное. Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75%. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Период полувыведения - 20-48 ч для доксорубицина и доксорубицинола. Выводится с желчью (40% в неизмененном виде) в течение 7 дней, с мочой (5-12% доксорубицина и его метаболитов) - в течение 5 дней.
Абсорбция идарубицина при приеме внутрь высокая. Время достижения максимальной концентрации - 2-4 Биодоступность - 18-39%. При в/в введении максимальная концентрация достигается в течение нескольких минут. Идарубицин быстро метаболизируется до активного метаболита идарубицинола. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга более чем в 100-200 раз превышают соответствующие концентрации в плазме крови. Период полувыведения идарубицина после приема внутрь составляет 10-35 после в/в введения - 11-25 Идарубицинол характеризуется более длительным периодом полувыведения - 33-60 ч при приеме внутрь и 41-69 ч - при в/в введении. Идарубицин выводится, в основном, с желчью в виде идарубицинола, а также с мочой в неизмененном виде (1-2%) и в виде идарубицинола (4,6%).
После в/в введения эпирубицин быстро и равномерно распределяется в тканях организма, не проникая через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания препарата с белками плазмы (преимущественно альбумином) практически не зависит от концентрации препарата в крови и составляет 77%. В печени эпирубицин окисляется до основного метаболита - эпирубицинола (13-оксиэпирубицин), концентрация которого в плазме крови изменяется параллельно концентрации неизмененного препарата. Период полувыведения препарата составляет 40 Эпирубицин выводится в основном с желчью и частично (10%) - с мочой. Общий клиренс составляет 0,9 л/мин.

Indications for use

Показания к назначению доксорубицина и эпирубицина:
* Рак молочной железы.
* Рак легкого (мелкоклеточный).
* Мезотелиома.
* Рак пищевода.
* Рак желудка.
* Первичный гепатоцеллюлярный рак.
* Рак поджелудочной железы.
* Инсулинома.
* Карциноид.
* Рак головы и шеи.
* Рак щитовидной железы.
* Злокачественная тимома.
* Рак яичников.
* Герминогенные опухоли яичка.
* Трофобластические опухоли.
* Рак предстательной железы.
* Рак мочевого пузыря.
* Рак эндометрия.
* Рак шейки матки.
* Саркома матки.
* Саркома Юинга.
* Рабдомиосаркома.
* Нейробластома.
* Опухоль Вильмса.
* Остеогенная саркома.
* Саркома мягких тканей.
* Саркома Капоши.
* Острый лимфобластный лейкоз.
* Острый миелобластный лейкоз.
* Хронический лимфолейкоз.
* Болезнь Ходжкина.
* Неходжкинские лимфомы.
* Множественная миелома.
Идарубицин применяется при:
* Остром нелимфобластном или миелобластном лейкозе у взрослых.
* Остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей.
* Распространенном раке молочной железы.

Contraindications

Основные противопоказания для назначения препаратов этой группы:
* Повышенная чувствительность к антрациклинам и антрацендионам.
* Беременность.
* Лактация.
Внутривенное введение антрациклинов противопоказано в следующих ситуациях:
* Выраженная миелосупрессия.
* Печеночная недостаточность.
* Сердечная недостаточность.
* Аритмии.
* Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
* Предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Restrictions on use

С осторожностью антрациклины назначаются при:
* Миокардите.
* Ветряной оспе.
* Опоясывающем лишае.
* Подагре.
* Уратном нефролитиазе.
* Инфекциях.
* Лейкопении.
* Тромбоцитопении.
* Пациентам пожилого возраста (старше 60 лет).

Side effects

1) Со стороны органов кроветворения:
* Лейкопения.
* Нейтропения.
* Тромбоцитопения.
* Анемия.
2) Со стороны сердечно-сосудистой системы:
* Ранняя (острая) кардиотоксичность:
* Синусовая тахикардия.
* Тахиаритмии (в том числе желудочковая тахикардия).
* Желудочковая экстрасистолия.
* Брадикардия.
* Атриовентрикулярная блокада.
* Блокада пучка Гиса.
* Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность:
* Снижение фракции выброса левого желудочка.
* Перикардит.
* Миокардит.
* Застойная сердечная недостаточность.
3) Со стороны пищеварительной системы:
* Анорексия.
* Тошнота.
* Рвота.
* Стоматит.
* Эзофагит.
* Гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.
* Боли в животе.
* Кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
* Диарея.
* Колит.
* Повышение концентрации общего билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.
4) Со стороны мочевыделительной системы:
* Окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения антрациклинов (в частности доксорубицина).
5) Со стороны органов чувств:
* Конъюнктивит.
* Кератит.
* Слезотечение.
6) Со стороны репродуктивной системы:
* Аменорея.
* Олигоспермия.
* Азооспермия.
7) Со стороны кожи и кожных придатков:
* Дерматит.
* Обратимая полная алопеция.
* Гиперпигментация кожи и ногтей.
* Фоточувствительность.
* Крапивница.
* Сыпь.
* Зуд.
8) Аллергические реакции:
Кожная сыпь.
Крапивница.
Гиперемия кожи ладоней и подошв.
Анафилаксия.
9) Прочие:
* Недомогание.
* Астения.
* Лихорадка.
* Озноб.
* Приливы жара к лицу.
* Гиперурикемия.
* Острый лимфоцитарный лейкоз.
* Острый миелоцитарный лейкоз.
10) Местные реакции:
* Эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия.
* Местный флебит или тромбофлебит.

Application precautions

Перед началом применения антрациклинов следует убедиться в отсутствии у пациента признаков острой токсичности (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованные инфекции), возникших вследствие предшествующей терапии цитотоксическими препаратами.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить тщательный контроль картины периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Для снижения риска кардиотоксичности рекомендуется до начала и во время терапии антрациклинами проводить регулярный контроль функции сердца, в частности оценивать фракцию выброса левого желудочка (по данным эхокардиографии), выполнять ЭКГ и производить многоканальную радиоизотопную ангиографию.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении антрациклинов и других цитотоксических препаратов, которые обладают потенциальной кардиотоксичностью (например, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом).
При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение антрациклинами немедленно прекращают.

Interaction

Антрациклины могут усиливать токсичность других противоопухолевых средств.
Урикозурические противоподагрические препараты при совместном применении с антрациклинами повышают риск развития нефропатии.
При применении доксорубицина может усиливаться гепатотоксичность, возникающая на фоне лечения 6-меркаптопурином. В некоторых случаях ухудшаются проявления геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом.
Стрептозоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.

Varieties

В эту группу входят препараты дауномицин, доксорубицин (Ариабластин), идарубицин (Заведос), эпирубицин (Фарморубицин).

Used in the treatment of

✘Available only when using PRO account

Content moderator: Vasin A. S.

Anthracyclines and related compounds

Pharmaceutical group preparations

Tree of pharmacological groups