|
|
Другие названия и синонимы
Episindan.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01DB03 Эпирубицин.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• с15 Злокачественное новообразование пищевода.
• с16 Злокачественное новообразование желудка.
• с20 Злокачественное новообразование прямой кишки.
• с22,0 Печеночноклеточный рак.
• с25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный).
• с49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей.
• с50 Злокачественные новообразования молочной железы.
• с56 Злокачественное новообразование яичника.
• с61 Злокачественное новообразование предстательной железы.
• с67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря.
• с76,0 Головы, лица и шеи.
• с81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз].
• с85,9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа.
• с90,0 Множественная миелома.
• с95,0 Острый лейкоз неуточненного клеточного типа.
• с15 Злокачественное новообразование пищевода.
• с16 Злокачественное новообразование желудка.
• с20 Злокачественное новообразование прямой кишки.
• с22,0 Печеночноклеточный рак.
• с25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы.
• с34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.
• с41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный).
• с49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей.
• с50 Злокачественные новообразования молочной железы.
• с56 Злокачественное новообразование яичника.
• с61 Злокачественное новообразование предстательной железы.
• с67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря.
• с76,0 Головы, лица и шеи.
• с81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз].
• с85,9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа.
• с90,0 Множественная миелома.
• с95,0 Острый лейкоз неуточненного клеточного типа.
Используется в лечении
- C95.0 Острый лейкоз неуточненного клеточного типа
- C90.0 Множественная миелома
- C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа
- C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
- C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
- C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
- C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
- C56 Злокачественное новообразование яичника
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
- C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
- C40.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей неуточненной локализации
- C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
- C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
- C22.0 Печеночноклеточный рак
- C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
- C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
- C16 Злокачественное новообразование желудка
- C15 Злокачественное новообразование пищевода
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Epirubicin.
Тяжелая реакция гиперчувствительности к эпирубицину. другим антрациклинам или антрацендионам. тяжелая недостаточность миокарда. недавно перенесенный инфаркт миокарда или тяжелые аритмии. или предыдущее лечение максимальной кумулятивной дозой антрациклинов. тяжелая устойчивая лекарственноассоциированная миелосупрессия. тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью или уровень билирубина в сыворотке крови более 5 мг/дл).Использование препарата Epirubicin при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и механизма действия, эпирубицин может оказывать негативное воздействие на плод при введении беременной женщине, следует избегать применения эпирубицина в течение I триместра. Имеющиеся данные у человека не подтверждают наличие или отсутствие серьезных врожденных пороков развития и невынашивания беременности, связанных с применением эпирубицина во II и III триместрах. Имеются сообщения о кардиотоксичности у плода и/или новорожденного после внутриутробного воздействия эпирубицина.
В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс эпирубицин приводил к летальному исходу эмбриона и плода и вызывал структурные аномалии при введении в период органогенеза в дозах, меньших, чем МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.
Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Побочные реакции у плода/новорожденного. Имеются редкие сообщения о транзиторной гипокинезии желудочков сердца у плода и/или новорожденного, транзиторном повышении активности сердечных ферментов и случае гибели плода от предполагаемой антрациклининдуцированной кардиотоксичности после внутриутробного воздействия эпирубицина во II и/или III триместрах беременности. Кардиотоксичность является подтвержденным риском лечения антрациклинами у взрослых ( см «Меры предосторожности»). Рекомендуется наблюдать за состоянием плода и/или новорожденного на предмет кардиотоксичности и проводить обследования в соответствии с общепринятыми стандартами лечения.
Данные, полученные на животных. В/в введение эпирубицина в дозе 0,8 мг/кг/сут (приблизительно 0,04 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам с 5-го по 15-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности (увеличение числа резорбций и постимплантационных потерь) и вызывало задержку роста плода (снижение массы тела).
В/в введение эпирубицина в дозе 2 мг/кг/сут (приблизительно 0,1 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам на 9-й и 10-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности (увеличение числа поздних резорбций, постимплантационных потерь и мертвых плодов, уменьшение числа живых плодов), задержке роста плода (снижение массы тела), а также снижению массы плаценты и многочисленным внешним (анальная атрезия, деформированный хвост, аномалии полового бугорка), висцеральным порокам развития (в основном со стороны ЖКТ, мочевыделительной и ССС) и порокам развития скелета (деформация длинных трубчатых костей и поясов, аномалии ребер, неравномерное окостенение позвоночника).
В/в введение эпирубицина кроликам в дозах до 0,2 мг/кг/сут (приблизительно 0,02 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) с 6-го по 18-й день беременности не продемонстрировало признаков тератогенности, но доза 0,32 мг/кг/сут, приводящая к материнской токсичности, увеличивала число абортов и задержку окостенения. Введение токсичной для беременных самок в/в дозы 1 мг/кг/сут эпирубицина кроликам (приблизительно 0,1 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) с 10-го по 12-й день беременности индуцировало аборты, но других признаков тератогенности не наблюдалось.
При введении эпирубицина в дозе до 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам с 17-го дня беременности по 21-й день после родов не наблюдалось никаких необратимых изменений в развитии, функциональной активности, поведении или показателях репродуктивной функции у потомства.
Кормление грудью.
Обзор рисков. Нет данных о проникновении эпирубицина в грудное молоко у женщин, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Эпирубицин проникает в молоко у крыс. Если вещество обнаруживается в молоке животных, вероятно, оно будет обнаруживаться и в грудном молоке у женщин. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует отказаться от грудного вскармливания во время лечения эпирубицином и в течение как минимум 7 дней после введения последней дозы.
Данные, полученные на животных. В исследованиях пери- и постнатального периодов эпирубицин обнаруживался в молоке у крыс, получавших эпирубицин в дозе 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Проведение теста на беременность. У пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проводить тест на наличие беременности до начала терапии эпирубицином.
Контрацепция (женщины). Применение эпирубицина может оказывать негативное воздействие на плод при введении беременной женщине. Пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после введения последней дозы эпирубицина.
Контрацепция (мужчины). Учитывая механизм действия и результаты исследований генотоксичности, мужчинам, имеющим партнера женского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 мес после введения последней дозы эпирубицина. Мужчинам, имеющим в качестве партнера беременных женщин, следует использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 7 дней после введения последней дозы эпирубицина.
Бесплодие (женщины). По результатам клинических исследований и исследований на животных, применение эпирубицина может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин и приводить к аменорее. Может наступить преждевременная менопауза. Восстановление менструации и овуляции зависит от возраста, в котором начато лечение.
Бесплодие (мужчины). По результатам клинических исследований и исследований на животных, применение эпирубицина может вызвать олигоспермию, азооспермию и необратимую потерю фертильности. Сообщалось, что у некоторых мужчин количество сперматозоидов возвращалось к нормальному уровню. Данное явление может произойти через несколько лет после окончания терапии.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Epirubicin.
В разделе «Меры предосторожности» описаны также такие клинически значимые побочные реакции. как кардиотоксичность. вторичные злокачественные опухоли. экстравазация и некроз тканей. тяжелая миелосупрессия. синдром лизиса опухоли. тромбофлебит и тромбоэмболические явления. потенцирование лучевой токсичности и реактивация лучевых ожогов.Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частоту возникновения нежелательных реакций. наблюдаемых в одном исследовании. не следует напрямую сопоставлять с полученной в другом клиническом исследовании. и она может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Безопасность применения эпирубицина оценивали в двух исследованиях (MA-5 и GFEA-05) с комбинированными схемами лечения пациенток с ранней стадией рака молочной железы. Из 1260 пациенток, принимавших участие в данных исследованиях, 620 женщин получали эпирубицин по схеме с более высокой дозой (FEC-100/CEF-120), 280 - по схеме с более низкой дозой (FEC-50), а 360 пациенток получали терапию по схеме сMF. Серотонинспецифическая противорвотная терапия и колониестимулирующие факторы в данных исследованиях не применялись. Клинически значимые побочные реакции обобщены в таблице 4.
Таблица 4.
Побочные реакции у пациенток с ранней стадией рака молочной железы.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||||
| FEC-100/CEF-120 (n=620) | FEC-50 (n=280) | сMF (n=360) | ||||
| Степень 1-4 | Степень 3-4 | Степень 1-4 | Степень 3-4 | Степень 1-4 | Степень 3-4 | |
| Со стороны крови | ||||||
| Лейкопения | 80 | 59 | 50 | 1,5 | 98 | 60 |
| Нейтропения | 80 | 67 | 54 | 11 | 96 | 78 |
| Анемия | 72 | 6 | 13 | 0 | 71 | 0,9 |
| Тромбоцитопения | 49 | 5 | 4,6 | 0 | 51 | 3,6 |
| Со стороны эндокринной системы | ||||||
| Аменорея | 72 | 0 | 69 | 0 | 68 | 0 |
| Приливы крови | 39 | 4 | 5 | 0 | 69 | 6 |
| Со стороны организма в целом | ||||||
| Летаргия | 46 | 1,9 | 1,1 | 0 | 73 | 0,3 |
| Лихорадка (повышенная температура) | 5 | 0 | 1,4 | 0 | 4,5 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||||
| Тошнота/рвота | 92 | 25 | 83 | 22 | 85 | 6 |
| Мукозит | 59 | 9 | 9 | 0 | 53 | 1,9 |
| Диарея | 25 | 0,8 | 7 | 0 | 51 | 2,8 |
| Анорексия | 2,9 | 0 | 1,8 | 0 | 6 | 0,3 |
| Инфекции | ||||||
| Инфекции | 22 | 1,6 | 15 | 0 | 26 | 0,6 |
| Фебрильная нейтропения | Нет данных | 6 | 0 | 0 | Нет данных | 1,1 |
| Со стороны органа зрения | ||||||
| Конъюнктивит/кератит | 15 | 0 | 1,1 | 0 | 38 | 0 |
| Со стороны кожи | ||||||
| Алопеция | 96 | 57 | 70 | 19 | 84 | 7 |
| Местная токсичность | 20 | 0,3 | 2,5 | 0,4 | 8 | 0 |
| Кожная сыпь/зуд | 9 | 0,3 | 1,4 | 0 | 14 | 0 |
| Изменения кожи | 4,7 | 0 | 0,7 | 0 | 7 | 0 |
Наблюдались изменения уровня трансаминаз 1-й или 2-й степени, но более часто при схеме терапии сMF, чем при схеме сEF.
Отсроченные реакции.
В таблице 5 приведены данные по частоте возникновения отсроченных побочных реакций у пациенток, принимавших участие в исследованиях MA-5 и GFEA-05.
Таблица 5.
Отсроченные побочные реакции у пациенток с ранней стадией рака молочной железы.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | ||
| FEC-100/CEF-120 (n=620) | FEC-50 (n=280) | сMF (n=360) | |
| Со стороны сердца | |||
| Бессимптомное падение ФВЛЖ | 2,1a | 1,4 | 0,8a |
| Застойная сердечная недостаточность | 1,5 | 0,4 | 0,3 |
| Лейкоз | |||
| Острый миелогенный лейкоз | 0,8 | 0 | 0,3 |
a В исследовании MA-5 по истечении 5 лет сердечную функцию не отслеживали. Два случая развития острого лимфоидного лейкоза наблюдались у пациентов, получавших эпирубицин. Однако связь между применением антрациклинов, таких как эпирубицин, и развитием острого лимфоидного лейкоза не была четко установлена.
Со стороны крови.
Дозозависимая обратимая лейкопения и/или нейтропения является преобладающим проявлением гематологической токсичности. связанной с применением эпирубицина. и представляет собой его наиболее распространенную острую дозолимитирующую токсичность. В большинстве случаев надир лейкоцитов достигается через 10-14 дней после введения эпирубицина. Лейкопения/нейтропения обычно являются транзиторными, количество лейкоцитов и нейтрофилов возвращается к нормальным значениям к 21-му дню после введения эпирубицина. Как и другие цитотоксические ЛС, эпирубицин в рекомендуемой дозе в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом может вызывать тяжелую лейкопению и нейтропению. Также могут возникать тяжелая тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку. инфекцию. септицемию. септический шок. кровотечение. гипоксию тканей. симптоматическую анемию или смерть. При возникновении миелосупрессивных осложнений следует применять соответствующие поддерживающие меры (например, в/в антибактериальные ЛС, колониестимулирующие факторы, переливание крови). Миелосупрессия требует тщательного мониторинга. Следует оценивать общее количество лейкоцитов и проводить дифференцированный подсчет количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов до и во время каждого цикла терапии эпирубицином ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны ЖКТ.
Дозозависимый мукозит (в основном стоматит в полости рта, реже эзофагит) может возникать у пациентов, получающих эпирубицин. Клинические проявления мукозита могут включать боль или чувство жжения, эритему, эрозии, изъязвления, кровотечения или инфекции. Мукозит обычно развивается вскоре после начала введения ЛС и. если имеет тяжелую степень. может прогрессировать в течение нескольких дней до изъязвлений слизистой оболочки. у большинства пациентов данная побочная реакция разрешается к 3-й нед терапии. Также может наблюдаться гиперпигментация слизистой оболочки полости рта. Могут возникать тошнота, рвота и иногда диарея и боль в животе. Сильная рвота и диарея могут привести к обезвоживанию. Противорвотные ЛС могут уменьшить тошноту и рвоту, следует рассмотреть возможность профилактического применения противорвотных ЛС перед началом введения эпирубицина.
Со стороны кожи и реакции гиперчувствительности.
Алопеция возникает часто, но обычно является обратимой, волосы отрастают в течение 2-3 мес после завершения терапии. Наблюдались гиперемия, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность и повышенная чувствительность участков облученной кожи (реактивация лучевых ожогов). Сообщалось о случаях развития крапивницы и анафилаксии у пациентов, получавших эпирубицин, признаки и симптомы данных реакций могут варьировать от кожной сыпи и зуда до лихорадки, озноба и шока.
Со стороны ССС.
Серьезные побочные реакции. связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. которые наблюдались во время клинических исследований эпирубицина. применявшегося по различным показаниям. включают желудочковую тахикардию. AV-блокаду. блокаду ножек пучка Гиса. брадикардию и тромбоэмболию.
Вторичный лейкоз.
Анализ данных от 7110 пациентов. получавших адъювантную терапию эпирубицином в рамках контролируемых клинических исследований в качестве компонента схем полихимиотерапии ранней стадии рака молочной железы. показал. что совокупный риск развития вторичного острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома составил около 0,27% (приблизительный 95% ДИ: 0,14-0,4) через 3 года. 0,46% (приблизительный 95% ДИ: 0,28-0,65) через 5 лет и 0,55% (приблизительный 95% ДИ: 0,33-0,78) через 8 лет. Риск развития острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома возрастал с увеличением кумулятивной дозы эпирубицина.
Было установлено. что суммарная вероятность развития острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома особенно увеличивалась у пациентов. получавших дозы. превышающие максимальную рекомендуемую кумулятивную дозу эпирубицина (720 мг/м2) или циклофосфамида (6300 мг/м2) ( см таблица 6).
Таблица 6.
Суммарная вероятность развития острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома в зависимости от кумулятивных доз эпирубицина и циклофосфамида.
| Количество лет от начала терапии | Суммарная вероятность развития острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, % (95% ДИ) | |||
| Циклофосфамид, кумулятивная доза ≤6300 мг/м2 | Циклофосфамид, кумулятивная доза >6300 мг/м2 | |||
| Эпирубицин, кумулятивная доза ≤720 мг/м2 (n=4760) | Эпирубицин, кумулятивная доза >720 мг/м2 (n=111) | Эпирубицин, кумулятивная доза ≤720 мг/м2(n=890) | Эпирубицин, кумулятивная доза >720 мг/м2(n=261) | |
| 3 | 0,12 (0,01-0,22) | 0,00 (0,00-0,00) | 0,12 (0,00-0,37) | 4,37 (1,69-7,05) |
| 5 | 0,25 (0,08-0,42) | 2,38 (0,00-6,99) | 0,31 (0,00-0,75) | 4,97 (2,06-7,87) |
| 8 | 0,37 (0,13-0,61) | 2,38 (0,00-6,99) | 0,31 (0,00-0,75) | 4,97 (2,06-7,87) |
Опыт пострегистрационного наблюдения.
В период пострегистрационного применения эпирубицина наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступали из спонтанных сообщений от популяции неопределенной численности. нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с действием эпирубицина.
Инфекции и инвазии. Сепсис, пневмония.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.
Со стороны обмена веществ и питания. Обезвоживание, гиперурикемия.
Со стороны сосудов. Шок, кровоизлияние, артериальная эмболия, тромбофлебит, флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. ТЭЛА.
Со стороны ЖКТ. Эрозии, изъязвления, боль или чувство жжения, кровотечения, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема. гиперемия. гиперпигментация кожи и ногтей. светочувствительность. повышенная чувствительность участков облученной кожи (реактивация лучевых ожогов). крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения ЛС.
Общие расстройства и нарушения в места введения. Лихорадка (повышенная температура), озноб.
Травмы, отравления и осложнения при проведении процедур. Химический цистит (после внутрипузырного введения).