Fluconazole

Antifungal agents || Triazole derivatives

 Fluconazolum ( Fluconazoli).

 Альфа-(2,4-Дифторфенил)-альфа-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-1-этанол.

• N51.2 Balanitis in diseases classified elsewhere
• K65.9 Peritonitis, unspecified
• G02.1 Meningitis in mycoses
• C96.9 Malignant neoplasm of lymphoid, haematopoietic and related tissue, unspecified
• C80 Malignant neoplasm without specification of site
• B49 Unspecified mycosis
• B48.7 Opportunistic mycoses
• B45.8 Other forms of cryptococcosis
• B45.1 Cerebral cryptococcosis
• B45.2 Cutaneous cryptococcosis
• B45.0 Pulmonary cryptococcosis
• B45 Cryptococcosis
• B42 Sporotrichosis
• B41 Paracoccidioidomycosis
• B39 Histoplasmosis
• B38 Coccidioidomycosis
• B37.9 Candidiasis, unspecified
• B37.8 Candidiasis of other sites
• B37.6 Candidal endocarditis (I39.8*)
• B37.7 Candidal sepsis
• B37.3 Candidiasis of vulva and vagina (N77.1*)
• B37.4 Candidiasis of other urogenital sites
• B37.1 Pulmonary candidiasis
• B37.2 Candidiasis of skin and nail
• B37.0 Candidal stomatitis
• B36.9 Superficial mycosis, unspecified
• B37 Candidiasis
• B36.0 Pityriasis versicolor
• B36.8 Other specified superficial mycoses
• B35.8 Other dermatophytoses
• B35.4 Tinea corporis
• B35.6 Tinea cruris
• B35.3 Tinea pedis
• B35.1 Tinea unguium
• B35 Dermatophytosis
• B20.5 HIV disease resulting in other mycoses
• B20.4 HIV disease resulting in candidiasis
• Y43.1 Adverse effects in therapeutic use, antineoplastic antimetabolites
• Y43.2 Adverse effects in therapeutic use, antineoplastic natural products
• Y43.3 Adverse effects in therapeutic use, other antineoplastic drugs
• Y84.2 Abnormal reaction/later complication, radiological procedure and radiotherapy
• Z94 Transplanted organ and tissue status
• Z97.2 Presence of dental prosthetic device (complete)(partial)
• K65.8 Other peritonitis
• B45.9 Cryptococcosis, unspecified
• B48.8 Other specified mycoses
• B37.5 Candidal meningitis (G02.1*)
• B35-B49 Mycoses
• B20.3 HIV disease resulting in other viral infections
• Z94.9 Transplanted organ and tissue status, unspecified

 86386-73-4.

 Противогрибковое.

 Противогрибковое средство из группы производных триазола.
 Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле (раствор для инъекций изоосмотичен). Молекулярная масса 306,3.

 Блокирует ряд цитохром P450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стеролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода сandida spp., сryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями вlastomyces dermatitidis, сoccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
 Фармакокинетические характеристики флуконазола сходны при в/в введении и при приеме внутрь.
 После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 90%, прием пищи не влияет на абсорбцию. Связывание с белками плазмы - 11-12%. maxC_max и AUC пропорциональны дозе. maxC_max достигается через 1-2 ч после приема. Равновесная концентрация - в течение 5-10 дней лечения (при приеме 50-400 мг 1 раз в сутки). Введение в первый день лечения ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, близкого к равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Хорошо проникает во все биологические жидкости организма, проходит через ГЭБ. При менингите, вызванном грибками, уровень флуконазола в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме. У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равна или чуть превышала его уровень в плазме вне зависимости от дозы, пути и продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте через 4 и 24 ч после однократной пероральной дозы 150 мг была аналогична плазменной. После приема однократной пероральной дозы 150 мг соотношение концентраций флуконазола вагинальная ткань/плазма составляло 0,94-1,14 в течение первых 48 ч (n=27), соотношение вагинальная жидкость/плазма - 0,36-0,71 в течение первых 72 ч (n=14). Соотношение концентраций флуконазола моча/плазма и нормальная кожа/плазма достигало 10.
 Выводится в основном почками, у здоровых добровольцев 80% флуконазола экскретируется в неизмененном виде, около 11% - в виде метаболитов. T₁/2 - около 30 ч (в диапазоне 20-50 ч). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функции почек. 1/2T₁/2 обратно пропорционален клиренсу креатинина.
 При приеме флуконазола здоровыми добровольцами в дозах от 200 до 400 мг однократно в течение 14 дней был отмечен незначительный эффект на концентрацию тестостерона, эндогенных кортикостероидов и АКТГ-стимулированный кортизоловый ответ. При приеме по 50 мг в сутки флуконазол не изменял концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Не получено доказательств канцерогенности флуконазола в исследованиях у мышей и крыс, получавших его внутрь в течение 24 мес в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг/сут (примерно в 2-7 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека). У самцов крыс при дозах 5 и 10 мг/кг/сут было отмечено увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом.
 Не выявлено мутагенности флуконазола в ряде тестов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
 Не отмечено влияния на фертильность самцов и самок крыс при ежедневном пероральном введении доз 5, 10 или 20 мг/кг или парентеральном введении доз 5, 25 или 75 мг/кг, хотя при пероральных дозах 20 мг/кг отмечалась небольшая задержка начала родов. В перинатальных исследованиях при в/в введении крысам доз флуконазола 5, 20 и 40 мг/кг у нескольких самок, получавших дозы 20 и 40 мг/кг (примерно в 5-15 раз выше рекомендуемых для человека), роды были затрудненными и затяжными. Этот эффект не отмечался при дозах 5 мг/кг. Нарушения родов сопровождались небольшим повышением частоты появления мертворожденных детенышей и снижением неонатальной выживаемости. Влияние на роды у крыс согласуется со специфическим эстрогенснижающим эффектом, вызываемым высокими дозами флуконазола. Аналогичные гормональные изменения у женщин, получавших флуконазол, не обнаружены.
 Беременность.
 Тератогенные эффекты. В двух исследованиях при пероральном применении флуконазола у беременных кроликов в период органогенеза при дозах 5, 10, 20, 25 и 75 мг/кг наблюдалось нарушение прибавки массы тела животных при всех дозах и выкидыши при дозе 75 мг/кг (примерно в 20-60 раз выше рекомендуемых доз для человека), при этом неблагоприятные фетальные нарушения не отмечались. В нескольких исследованиях, в которых флуконазол применялся внутрь у беременных крыс в период органогенеза, нарушения прибавки массы тела и плацентарной массы были повышены при дозе 25 мг/кг. При дозах 5 или 10 мг/кг фетальных нарушений отмечено не было; при дозах 25 и 50 мг/кг и выше отмечалось повышение числа анатомических изменений у плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки), задержка оссификации. При использовании доз в диапазоне от 80 мг/кг (примерно в 20-60 раз выше рекомендуемых доз для человека) до 320 мг/кг у крыс увеличивалась эмбриолетальность и фетальные нарушения, включая волнообразные ребра, волчью пасть и нарушения краниофасциальной оссификации. Эти эффекты согласуются с подавлением синтеза эстрогенов у крыс и могут быть результатом известного влияния пониженного уровня эстрогенов на течение беременности, органогенез и роды.

 Криптококкоз: криптококковый менингит. инфекции кожи и легких. профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом. генерализованный кандидоз: кандидемия. диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (поражение брюшины. эндокарда. глаз. дыхательных и мочевыводящих путей). кандидоз слизистых оболочек полости рта и глотки. пищевода. бронхолегочный кандидоз. кандидурия. кандидозы кожи и слизистых оболочек. атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов). профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом. генитальный кандидоз: вагинальный (острый или рецидивирующий). включая профилактику рецидивов. кандидозный баланит. профилактика и лечение грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях (лечение цитостатиками и/или лучевая терапия). антибиотикотерапии. лечении иммунодепрессантами. после трансплантации. микозы кожи (стоп. тела. паховой области). отрубевидный лишай. онихомикоз. кандидоз кожи. глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз. паракокцидиомикоз. споротрихоз. гистоплазмоз) у больных с ненарушенным иммунитетом.

 Известная гиперчувствительность к другим производным азола, нет сведений относительно перекрестной гиперчувствительности между флуконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами (следует соблюдать осторожность).

 Флуконазол увеличивает Т₁/2 из плазмы пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины (возможна клинически выраженная гипогликемия). Повышает концентрации фенитоина (в случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке). На фоне флуконазола увеличиваются (замедляется биотрансформация) сывороточные концентрации теофиллина (следует проводить тщательный мониторинг концентрации теофиллина в крови и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом). При одновременном применении зидовудина с флуконазолом отмечается повышение maxC_max зидовудина на 84%, AUC - на 74%, 1/2T₁/2 пролонгируется примерно на 128%; возможно увеличение побочных эффектов зидовудина (может потребоваться снижение дозы зидовудина). Флуконазол повышает AUC саквинавира примерно на 50%, с_max - примерно на 55% и снижает клиренс саквинавира примерно на 50% (может потребоваться коррекция дозы саквинавира).
 Флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса предположительно из-за ингибирования метаболизма сиролимуса, опосредованного сYP3A4 и P- гликопротеином (при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы сиролимуса).
 Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови).
 При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового типа может удлиняться ПВ, в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия и мелена); рекомендуется тщательный мониторинг ПВ, может потребоваться изменение дозы варфарина. Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC снижается на 25%, Т₁/2 - на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола).
 При приеме флуконазола (100 мг) совместно с гидрохлоротиазидом (50 мг) в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме крови здоровых добровольцев (n=13) повышался примерно на 40%, почечный клиренс снижался на 30%.
 При одновременном применении флуконазола и рифабутина повышаются сывороточные концентрации рифабутина. Имеются сообщения о развитии увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
 Флуконазол может увеличивать системную экспозицию НПВС, которые метаболизируются посредством сYP2C9 (в тч напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак); рекомендуется частое наблюдение больных для своевременного выявления побочных эффектов и НПВС-опосредованной токсичности; может понадобиться корректировка дозы НПВС.
 При одновременном приеме флуконазола (200 мг ежедневно) и целекоксиба (200 мг) maxC_max увеличивалась на 68%, AUC - на 134%; при совместном приеме может понадобиться уменьшение дозы целекоксиба наполовину.
 Применение флуконазола одновременно с ЛС, метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (в тч цизаприд, астемизол, хинидин) может приводить к повышению сывороточных уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение пациентов.
 На фоне флуконазола замедляется биотрансформация цизаприда, увеличивается риск сердечно-сосудистых нарушений, в тч фатальных аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии). В контролируемых исследованиях показано, что применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан ( см «Противопоказания»).
 Флуконазол может увеличивать системное воздействие некоторых БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин), которые метаболизируются с участием сYP3A4. Больных, одновременно получающих флуконазол и нифедипин, рекомендуется тщательно наблюдать в связи с увеличением риска возникновения побочных эффектов.
 Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает уровень карбамазепина в сыворотке крови (на 30%), повышается риск развития токсичности карбамазепина; может понадобиться изменение дозы карбамазепина.
 Флуконазол может повышать сывороточную концентрацию перорально принимаемого такролимуса (риск нефротоксичности); при совместном назначении может потребоваться изменение дозировки такролимуса. Не отмечалось значимых фармакокинетических изменений при применении такролимуса в/в.
 После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты; это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами короткого действия у пациентов, принимающих флуконазол, может потребоваться снижение дозы бензодиазепина.
 Флуконазол повышает эффект амитриптилина; желательно измерение уровня амитриптилина/нортриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед, при необходимости следует корректировать дозу амитриптилина.
 Имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 мес после окончания терапии флуконазолом. Предположительно, окончание терапии флуконазолом (ингибитор сYP3A4) вызвало повышение активности этого изофермента, что привело к повышению метаболизма преднизона. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.
 Антациды не влияют на всасывание флуконазола.
 Раствор для инфузий совместим с растворами 20% глюкозы, Рингера, Хартмана, хлористого калия в глюкозе, натрия бикарбоната 4,2%, изотоническим раствором натрия хлорида.

 Симптомы. Тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях - судороги.
 Лечение. Промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), симптоматическая терапия.
 Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 мг внутрь) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48.

 Внутрь, в/в. Доза, путь введения, продолжительность курса лечения определяются индивидуально в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых. При переводе пациента с в/в введения флуконазола на прием внутрь и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.
 Взрослым при криптококкозе и генерализованном кандидозе - в/в, внутрь, 400 мг в 1-й день, затем по 200-400 мг в сутки; при орофарингеальном кандидозе - внутрь, 50-100 мг в сутки в течение 7-14 дней; при вагинальном кандидозе - внутрь, 150 мг однократно, при хронической форме - 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 мес; при микозах - по 150 мг 1 раз в неделю.
 Детям при генерализованном кандидозе - 6-12 мг/кг/сут, при кандидозе слизистых оболочек - 3-6 мг/кг/сут, для профилактики грибковых инфекций - 3-12 мг/кг/сут.

 У пациентов с нарушением функции почек (при сl креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать; при однократном приеме изменение дозы не требуется.
 Новорожденным в первые 2 нед жизни назначают в той же дозе (мг/кг), что и для детей более старшего возраста, но с интервалом 72 в возрасте 3-4 нед - в той же дозе с интервалом 48.
 В ходе лечения необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и функции печени. При появлении признаков гепатотоксичности, сыпи, буллезных изменений, многоформной эритемы терапию следует отменить.

 Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.
 Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

• 0.3-0.6€ Fluconazole Canon
• 0.3-0.8€ Fluconazole-OBL
• 0.3-1.1€ Fluconazole-VERTEX
• 0.7-0.8€ Fluconazole STADA (Хемофарм ООО )
• 0.7-0.8€ Fluconazole-Akrikhin (Polpharma )
• 0.2-1.3€ Fluconazole (36 firms)
• 1.2€ Флуконазол Реневал
• 1.4€ Fungiflu (Edge Pharma Private Limited )
• 1.4-1.7€ Fluconazole Sandoz (Salutas Pharma )
• 1.6€ Diflazon (2 firms)
• 0.8-3€ Fluconazole-Teva (Teva Pharmaceutical Works Private Co. )
• 2€ Forcan (Cipla Ltd )
• 2€ Flucorus (МС-Вита ООО )
• 1.1-3.2€ Флуконазол Медисорб
• 1.2-4.4€ Flucostat (3 firms)
• 2.9€ Vagisept (Фирн М ООО )
• 3.3€ Mycosyst
• 2.1-6€ Mycomax (2 firms)
• 3.8-4.8€ Vagiferon (Фирн М ООО )
• 1.4-21.6€ Diflucan (3 firms)
• 8.1-18.1€ Safocid (4 firms)
• — Disorel-Sanovel (Sanovel Pharmaceutical Products Ind. Inc. )
• — Flucomabol (Пребенд ПФК ООО )
• — Flucomycid SEDICO
• — Fluconazole Elfa (2 firms)
• — Fluconazole Hexal
• — Fluconazole Kabi
• — Fluconazole-Akti
• — Fluconorm (2 firms)
• — Flucoral
• — Flucorem (2 firms)
• — Flucosan (Лэнс-Фарм ООО )
• — Flucosyd (Cadila Healthcare )
• — Fungolon
• — Medoflucon (Medochemie Ltd )
• — Mycoflucan
• — Myconyl
• — Nofung
• — Procanazole (Protech Biosystems )
• — Syscan (Torrent Pharmaceuticals )
• — Vero-Fluconazole
• — Биннофлуназол (Алиум Производственная фармацевтическая компания )
• — Тифлуксан (Гротекс ООО )
• — Флуконазол-ЛЕКСВМ
• — Флуконазол-НИКА (Ника Фармацевтика ООО )
• Show all