Флуконазол-Акрихин

• Флуконазол

Противогрибковые средства || Производные триазола

 J02AC01 Флуконазол.

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и rxlist.com, 2021.

 Кристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле и хлороформе, растворим в ацетоне и легко растворим в метаноле. Молекулярная масса 306,3.

 Противогрибковое средство из группы производных триазола.
 Блокирует ряд цитохром P450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стеролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибами рода сandida spp., сryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями вlastomyces dermatitidis, сoccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.
 Фармакокинетические характеристики флуконазола сходны при в/в введении и при приеме внутрь.
 После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 90%, прием пищи не влияет на абсорбцию. Связывание с белками плазмы - 11-12%. maxC_max и AUC пропорциональны дозе. maxC_max достигается через 1-2 ч после приема. Равновесная концентрация - в течение 5-10 дней лечения (при приеме 50-400 мг 1 раз в сутки). Введение в первый день лечения ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня, близкого к равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся dV_d приближается к общему содержанию воды в организме. Хорошо проникает во все биологические жидкости организма, проходит через ГЭБ. При менингите, вызванном грибками, уровень флуконазола в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме. У здоровых добровольцев концентрация флуконазола в слюне была равна или чуть превышала его уровень в плазме вне зависимости от дозы, пути и продолжительности введения. У пациентов с бронхоэктазами концентрация флуконазола в мокроте через 4 и 24 ч после однократной пероральной дозы 150 мг была аналогична плазменной. После приема однократной пероральной дозы 150 мг соотношение концентраций флуконазола вагинальная ткань/плазма составляло 0,94-1,14 в течение первых 48 ч (n=27), соотношение вагинальная жидкость/плазма - 0,36-0,71 в течение первых 72 ч (n=14). Соотношение концентраций флуконазола моча/плазма и нормальная кожа/плазма достигало 10.
 Выводится в основном почками, у здоровых добровольцев 80% флуконазола экскретируется в неизмененном виде, около 11% - в виде метаболитов. T₁/2 - около 30 ч (в диапазоне 20-50 ч). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функции почек. 1/2T₁/2 обратно пропорционален клиренсу креатинина.
 При приеме флуконазола здоровыми добровольцами в дозах от 200 до 400 мг однократно в течение 14 дней был отмечен незначительный эффект на концентрацию тестостерона, эндогенных кортикостероидов и АКТГ-стимулированный кортизоловый ответ. При приеме по 50 мг/сут флуконазол не изменял концентрацию тестостерона в крови у мужчин и содержание стероидов у женщин детородного возраста.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Не получено доказательств канцерогенности флуконазола в исследованиях у мышей и крыс, получавших его внутрь в течение 24 мес в дозах 2,5; 5 и 10 мг/кг/сут (примерно в 2-7 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека). У самцов крыс при дозах 5 и 10 мг/кг/сут было отмечено увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом.
 Не выявлено мутагенности флуконазола в ряде тестов in vitro >in vitro и in vivo >in vivo.
 Не отмечено влияния на фертильность самцов и самок крыс при ежедневном пероральном введении доз 5, 10 или 20 мг/кг или парентеральном введении доз 5, 25 или 75 мг/кг, хотя при пероральных дозах 20 мг/кг отмечалась небольшая задержка начала родов. В перинатальных исследованиях при в/в введении крысам доз флуконазола 5, 20 и 40 мг/кг у нескольких самок, получавших дозы 20 и 40 мг/кг (примерно в 5-15 раз выше рекомендуемых для человека), роды были затрудненными и затяжными. Этот эффект не отмечался при дозах 5 мг/кг. Нарушения родов сопровождались небольшим повышением частоты появления мертворожденных детенышей и снижением неонатальной выживаемости. Влияние на роды у крыс согласуется со специфическим эстрогенснижающим эффектом, вызываемым высокими дозами флуконазола. Аналогичные гормональные изменения у женщин, получавших флуконазол, не обнаружены.
 Беременность.
 Тератогенные эффекты. В двух исследованиях при пероральном применении флуконазола у беременных кроликов в период органогенеза при дозах 5, 10, 20, 25 и 75 мг/кг наблюдались нарушение прибавки массы тела животных при всех дозах и выкидыши при дозе 75 мг/кг (примерно в 20-60 раз выше рекомендуемых доз для человека), при этом неблагоприятные фетальные нарушения не отмечались. В нескольких исследованиях, в которых флуконазол применялся внутрь у беременных крыс в период органогенеза, нарушения прибавки массы тела и плацентарной массы были повышены при дозе 25 мг/кг. При дозах 5 или 10 мг/кг фетальных нарушений отмечено не было; при дозах 25 и 50 мг/кг и выше отмечалось повышение числа анатомических изменений у плода (дополнительные ребра, расширение почечной лоханки), задержка оссификации. При использовании доз в диапазоне от 80 мг/кг (примерно в 20-60 раз выше рекомендуемых доз для человека) до 320 мг/кг у крыс увеличивалась эмбриолетальность и фетальные нарушения, включая волнообразные ребра, волчью пасть и нарушения краниофациальной оссификации. Эти эффекты согласуются с подавлением синтеза эстрогенов у крыс и могут быть результатом известного влияния пониженного уровня эстрогенов на течение беременности, органогенез и роды.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Дети.
 Результаты открытого рандомизированного контролируемого исследования показали, что флуконазол эффективен при лечении кандидоза ротоглотки у детей в возрасте от 6 мес до 13 лет.
 Возможность применения флуконазола у детей с криптококковым менингитом, кандидозным эзофагитом или системными инфекциями, вызванными грибами рода сandida, подтверждается эффективностью, отмеченной по этим показаниям у взрослых, и результатами нескольких небольших несравнительных педиатрических клинических исследований. Кроме того, фармакокинетические исследования у детей установили пропорциональность доз между детьми и взрослыми.
 В несравнительном исследовании у детей с серьезными системными грибковыми инфекциями, большинство из которых были кандидемией, эффективность флуконазола была аналогична эффективности, описанной для лечения кандидемии у взрослых. Из 17 субъектов с лабораторно подтвержденной кандидемией 11 из 14 (79%) пациентов, имевших исходные симптомы (3 были бессимптомными), показали клиническое излечение, а 13 из 15 (87%) пациентов, подлежащих оценке, - микологическое излечение в конце лечения, но у 2 из этих пациентов рецидивы наступили через 10 и 18 дней соответственно после прекращения терапии.
 Эффективность применения флуконазола для подавления криптококкового менингита отмечена у 4 из 5 детей, получавших лечение от опасного для жизни или серьезного микоза. Нет информации об эффективности флуконазола для первичного лечения криптококкового менингита у детей.
 Профиль безопасности флуконазола у детей был изучен у 577 детей в возрасте от 1 дня до 17 лет, которые получали дозы от 1 до 15 мг/кг/сут в течение от 1 до 1616 дней ( см «Побочные действия»).
 Эффективность флуконазола у детей младше 6 мес не установлена. Небольшое количество пациентов (29) в возрасте от 1 дня до 6 мес безопасно лечились с помощью флуконазола.
 Пожилой возраст.
 У пациентов, не страдающих СПИДом, побочные эффекты, возможно, связанные с лечением флуконазолом, были зарегистрированы у меньшего количества пациентов в возрасте 65 лет и старше (9%,>1%) побочных эффектов у пожилых пациентов чаще наблюдалась сыпь, рвота и диарея. Аналогичное количество пациентов старшего возраста (2,4%) и пациентов молодого возраста (1,5%) прекратили терапию флуконазолом из-за побочных эффектов. Согласно постмаркетинговому опыту, спонтанные сообщения об анемии и острой почечной недостаточности чаще встречались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чем у пациентов в возрасте от 12 до 65 лет.
 Контролируемые клинические исследования не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы оценить различия в эффективности по сравнению с более молодыми пациентами по каждому показанию. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и молодых пациентов.
 Флуконазол выводится через почки в неизмененном виде. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при корректировке дозы в зависимости от сl креатинина. Возможно, целесообразно контролировать функцию почек.

 Криптококковый менингит. Инфекции кожи и легких. Профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом. Кандидемия. Диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (поражение брюшины. Эндокарда. Глаз. Дыхательных и мочевыводящих путей). Кандидоз слизистых оболочек полости рта и глотки. Пищевода. Бронхолегочный кандидоз. Кандидурия. Кандидозы кожи и слизистых оболочек. Атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов). Профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом. Генитальный кандидоз: вагинальный (острый или рецидивирующий). Включая профилактику рецидивов. Кандидозный баланит. Профилактика и лечение грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях (лечение цитостатиками и/или лучевая терапия). Антибиотикотерапии. Лечении иммунодепрессантами. После трансплантации. Микозы кожи (стоп. Тела. Паховой области). Отрубевидный лишай. Онихомикоз. Кандидоз кожи. Глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз. Паракокцидиомикоз. Споротрихоз. Гистоплазмоз) у больных с ненарушенным иммунитетом.

• N51.2 Баланит при болезнях, классифицированных в других рубриках
• B45.1 Церебральный криптококкоз
• B38 Кокцидиоидомикоз
• B37.8 Кандидоз других локализаций
• B37.6 Кандидозный эндокардит (I39.8*)
• B37.7 Кандидозная септицемия
• B37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1*)
• B37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций
• B37.1 Легочный кандидоз
• B37.2 Кандидоз кожи и ногтей
• B37.0 Кандидозный стоматит
• B36.0 Разноцветный лишай
• B35.4 Микоз туловища
• B35.6 Эпидермофития паховая
• B35.3 Микоз стоп
• B35.1 Микоз ногтей
• B20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов
• B20.4 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза
• Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования

 Известная гиперчувствительность к другим производным азола, нет сведений относительно перекрестной гиперчувствительности между флуконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами (следует соблюдать осторожность).

 Флуконазол увеличивает Т₁/2 из плазмы пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины (возможна клинически выраженная гипогликемия). Повышает концентрации фенитоина (в случае необходимости одновременного применения обоих ЛС следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке). На фоне флуконазола увеличиваются (замедляется биотрансформация) сывороточные концентрации теофиллина (следует проводить тщательный мониторинг концентрации теофиллина в крови и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом). При одновременном применении зидовудина с флуконазолом отмечается повышение maxC_max зидовудина на 84%, AUC - на 74%, 1/2T₁/2 пролонгируется примерно на 128%; возможно увеличение побочных эффектов зидовудина (может потребоваться снижение дозы зидовудина). Флуконазол повышает AUC саквинавира примерно на 50%, с_max - примерно на 55% и снижает клиренс саквинавира примерно на 50% (может потребоваться коррекция дозы саквинавира).
 Флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса предположительно из-за ингибирования метаболизма сиролимуса, опосредованного сYP3A4 и P-gp (при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы сиролимуса).
 Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови).
 При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов кумаринового типа может удлиняться ПВ, в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия и мелена); рекомендуется тщательный мониторинг ПВ, может потребоваться изменение дозы варфарина.
 Рифампицин повышает метаболизм флуконазола: AUC снижается на 25%, Т₁/2 - на 20% (следует предусмотреть возможность повышения дозы флуконазола).
 При приеме флуконазола (100 мг) совместно с гидрохлоротиазидом (50 мг) в течение 10 дней уровень флуконазола в плазме крови здоровых добровольцев (n=13) повышался примерно на 40%, почечный клиренс снижался на 30%.
 При одновременном применении флуконазола и рифабутина повышаются сывороточные концентрации рифабутина. Имеются сообщения о развитии увеита. Пациенты, одновременно получающие рифабутин и флуконазол, должны находиться под тщательным наблюдением.
 Флуконазол может увеличивать системную экспозицию НПВС, которые метаболизируются посредством сYP2C9 (в тч напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак); рекомендуется частое наблюдение больных для своевременного выявления побочных эффектов и НПВС-опосредованной токсичности; может понадобиться корректировка дозы НПВС.
 При одновременном приеме флуконазола (200 мг ежедневно) и целекоксиба (200 мг) maxC_max и AUC целекоксиба увеличивались на 68 и 134% соответственно, при совместном применении может понадобиться уменьшение дозы целекоксиба наполовину.
 Применение флуконазола одновременно с ЛС, метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (в тч цизаприд, астемизол, хинидин) может приводить к повышению сывороточных уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение пациентов.
 На фоне флуконазола замедляется биотрансформация цизаприда, увеличивается риск сердечно-сосудистых нарушений, в тч фатальных аритмий (пароксизмальной желудочковой тахикардии). В контролируемых исследованиях показано, что применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан ( см «Противопоказания»).
 Флуконазол может увеличивать системное воздействие некоторых БКК (нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин), которые метаболизируются с участием сYP3A4. Пациенты, одновременно получающие флуконазол и нифедипин, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с повышенным риском возникновения побочных эффектов.
 Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает уровень карбамазепина в сыворотке крови (на 30%), повышается риск развития токсичности карбамазепина; может понадобиться изменение дозы карбамазепина.
 Флуконазол может повышать сывороточную концентрацию перорально принимаемого такролимуса (риск нефротоксичности); при совместном назначении может потребоваться изменение дозировки такролимуса. Не отмечалось значимых фармакокинетических изменений при применении такролимуса в/в.
 После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты; это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами короткого действия у пациентов, принимающих флуконазол, может потребоваться снижение дозы бензодиазепина.
 Флуконазол повышает эффект амитриптилина; желательно измерение уровня амитриптилина/нортриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед, при необходимости следует корректировать дозу амитриптилина.
 Имеется сообщение о развитии у пациента, получавшего преднизон после трансплантации печени, острой недостаточности коры надпочечников через 3 мес после окончания терапии флуконазолом. Предположительно, окончание терапии флуконазолом (ингибитор сYP3A4) вызвало повышение активности этого изофермента, что привело к повышению метаболизма преднизона. У пациентов, находящихся на длительной терапии флуконазолом и преднизоном, следует тщательно мониторировать функцию коры надпочечников после окончания терапии флуконазолом.
 Антациды не влияют на всасывание флуконазола.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Флуконазол является умеренным ингибитором сYP2C9 и сYP3A4 и сильным ингибитором сYP2C19. Пациенты, получающие флуконазол, которые также одновременно принимают ЛС, метаболизирующиеся с участием сYP2C9 и сYP3A4 и имеющие узкий терапевтический диапазон, должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных реакций, связанных с одновременно принимаемыми ЛС. В дополнение к взаимодействиям, перечисленным ниже, существует риск повышения концентрации в плазме других соединений, метаболизирующихся сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4, вводимых вместе с флуконазолом. Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании этих сочетаний и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется от 4 до 5 дней после прекращения его применения из-за длительного 1/2T₁/2 флуконазола.
 Алфентанил. В исследовании наблюдалось уменьшение клиренса и dV_d, а также удлинение 1/2T₁/2 алфентанила после сопутствующего лечения флуконазолом. Возможный механизм действия - ингибирование сYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться корректировка дозировки алфентанила.
 Амиодарон. Одновременный прием флуконазола с амиодароном может увеличить удлинение интервала QT. Следует проявлять осторожность, если необходимо одновременное применение флуконазола и амиодарона, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг).
 Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина следует измерять в начале комбинированной терапии и через 1 нед. При необходимости следует скорректировать дозировку амитриптилина/нортриптилина.
 Амфотерицин в. Одновременное введение флуконазола и амфотерицина в инфицированным здоровым мышам и мышам с подавленным иммунитетом показало небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции сandida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной сryptococcus neoformans, и антагонизм этих двух ЛС при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.
 Астемизол. Одновременное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола и привести к удлинению интервала QT и редким случаям развития torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
 Азитромицин. В открытом рандомизированном трехфакторном перекрестном исследовании с участием 18 здоровых субъектов оценивалось влияние однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого ФКВ флуконазола и азитромицина не выявлено.
 Карбамазепин. Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина, и наблюдается повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития побочных действий карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от результатов измерения концентрации или эффекта.
 Циклофосфамид. Совместное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к увеличению уровня сывороточного билирубина и креатинина. Данное сочетание можно использовать, принимая во внимание повышенный риск увеличения уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови.
 Фентанил. Сообщалось об одном смертельном случае возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. По мнению автора сообщения, пациент умер от отравления фентанилом. Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с 12 здоровыми добровольцами было показано, что флуконазол значительно задерживает выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания.
 Галофантрин. Флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего действия на сYP3A4.
 Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , метаболизирующимися сYP3A4 (например, аторвастатин и симвастатин) или сYP2C9 (например, флувастатин), увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости сопутствующей терапии следует наблюдать за состоянием пациента на предмет симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать концентрацию креатининкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить, если наблюдается заметное повышение уровня креатининкиназы или диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.
 Ибрутиниб. Умеренные ингибиторы сYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию ибрутиниба в плазме крови и увеличивать риск развития побочных реакций, связанных с ибрутинибом. При одновременном применении ибрутиниба и флуконазола следует уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по его применению, и состояние пациента следует часто контролировать на предмет развития любых побочных реакций, связанных с применением ибрутиниба.
 Лозартан. Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который отвечает за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II, возникающего во время лечения лозартаном. Пациентам следует постоянно контролировать АД.
 Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозировки метадона.
 НПВС. maxC_max и AUC флурбипрофена увеличивались на 23 и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом по сравнению с введением только флурбипрофена. Аналогичным образом, maxC_max и AUC фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофен) были увеличены на 15 и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг) по сравнению с введением только рацемического ибупрофена.
 Хотя флуконазол специально не изучался, он может увеличивать системное воздействие других НПВС, которые метаболизируются сYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг побочных эффектов и токсичности, связанных с применением НПВС. Может потребоваться корректировка дозы НПВС.
 Олапариб. Умеренные ингибиторы сYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию олапариба в плазме крови, одновременное применение не рекомендуется. При необходимости сочетания этих ЛС следует уменьшить дозу олапариба, как указано в инструкции по его применению.
 Пероральные контрацептивы. Было проведено два фармакокинетических исследования комбинированного перорального контрацептива с применением нескольких доз флуконазола. В исследовании 50 мг флуконазола не было значимого воздействия на уровень гормона, тогда как при приеме 200 мг в день AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивались на 40 и 24% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в этих дозах вряд ли повлияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
 Пероральные гипогликемические ЛС. Клинически значимая гипогликемия может быть спровоцирована приемом флуконазола с пероральными гипогликемическими ЛС. Сообщалось об одном летальном исходе от гипогликемии, связанном с сочетанным применением флуконазола и глибурида. Флуконазол снижает метаболизм толбутамида, глибурида и глипизида и увеличивает концентрацию этих ЛС в плазме крови. При одновременном применении флуконазола с этими или другими пероральными гипогликемическими ЛС на основе производных сульфонилмочевины следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу производного сульфонилмочевины.
 Пимозид. Несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и развитию torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.
 Хинидин. Хотя исследования in vitro или in vivo не проводились, одновременное применение флуконазола и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. Использование хинидина было связано с удлинением интервала QT и развитием редких случаев torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.
 Бензодиазепины короткого действия. Одновременное пероральное применение мидазолама и введение флуконазола приводило к значительному увеличению концентрации мидазолама и усилению его психомоторных эффектов. Это действие оказывается более выраженным после перорального приема флуконазола, чем при в/в введении. При одновременном назначении бензодиазепинов короткого действия, метаболизирующихся системой цитохрома P450, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы бензодиазепина и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.
 Терфенадин. В связи с возникновением серьезных сердечных аритмий, вторичных по отношению к удлинению интервала QTc, у пациентов, получающих азольные противогрибковые ЛС в сочетании с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия. Одно исследование при суточной дозе флуконазола 200 мг не продемонстрировало увеличение интервала QTc. Другое исследование с суточной дозой флуконазола 400 и 800 мг продемонстрировало, что флуконазол, принимаемый в дозах 400 мг/сут или выше, значительно увеличивает концентрацию терфенадина в плазме крови при одновременном применении. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и более с терфенадином противопоказано. Следует тщательно контролировать одновременное применение флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут и терфенадина.
 Тофацитиниб. Системное воздействие тофацитиниба увеличивается при одновременном приеме тофацитиниба с флуконазолом. Следует уменьшить дозу тофацитиниба при одновременном применении с флуконазолом (например, с 5 мг 2 раза в день до 5 мг 1 раз в день).
 Триазолам. Флуконазол увеличивает AUC триазолама (разовая доза) примерно на 50%, maxC_max на 20-32% и 1/2T₁/2 на 25-50% из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться корректировка дозы триазолама.
 Толваптан. Воздействие толваптана в плазме крови значительно увеличивается (увеличение AUC и maxC_max на 200 и 80% соответственно) при одновременном введении толваптана (субстрат сYP3A4) и флуконазола (умеренный ингибитор сYP3A4). Это взаимодействие может повысить риск развития побочных реакций, связанных с применением толваптана, особенно таких, как сильный диурез, обезвоживание и острая почечная недостаточность. При одновременном применении толваптана и флуконазола дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с инструкцией по его применению, а состояние пациента часто контролировать на предмет развития любых побочных реакций, связанных с применением толваптана.
 Алкалоиды барвинка. Несмотря на то что флуконазол не изучался, он может повышать уровень алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) в плазме крови и вызывать нейротоксичность, что может быть связано с ингибирующим действием на сYP3A4.
 Витамин А. У одного пациента, получавшего комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой и флуконазолом, возникли нежелательные эффекты, связанные с ЦНС, в виде псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после прекращения лечения флуконазолом. Эту комбинацию можно использовать, но следует иметь в виду возможность возникновения нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

 Симптомы. Тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях - судороги.
 Лечение. Промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ (трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно на 50%), симптоматическая терапия.
 Имеется одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 мг внутрь) у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение 48.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 У мышей и крыс. Получавших очень высокие дозы флуконазола. Клинические эффекты у обоих видов включали снижение моторики и дыхания. Птоз. Слезотечение. Слюноотделение. Недержание мочи. Потерю рефлекса выпрямления и цианоз. Смерти иногда предшествовали клонические судороги.

 Внутрь. Доза, продолжительность курса лечения определяются индивидуально, в зависимости от показаний, состояния больного, клинического и микологического эффекта. Суточная доза зависит от характера и тяжести инфекции. У детей суточная доза не должна превышать максимальную суточную дозу для взрослых.

 Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.
 Лечение необходимо продолжать до появления клинической/гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
 У пациентов с нарушением функции почек (при сl креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать; при однократном приеме изменение дозы не требуется.
 Новорожденным в первые 2 нед жизни назначают в той же дозе (мг/кг), что и для детей более старшего возраста, но с интервалом 72 в возрасте 3-4 нед - в той же дозе с интервалом 48.
 В ходе лечения необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и функции печени. При появлении признаков гепатотоксичности, сыпи, буллезных изменений, многоформной эритемы терапию следует отменить.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Применение некоторых азольных ЛС, включая флуконазол, было связано с удлинением интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT за счет ингибирования тока калиевого канала внутреннего выпрямления. Удлинение интервала QT, вызванное другими ЛС (такими как амиодарон), может быть усилено за счет ингибирования сYP3A4 ( см «Взаимодействие»). Во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших флуконазол, отмечались редкие случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes. Большинство этих сообщений касались тяжелобольных пациентов с множественными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие ЛС, способные удлинять интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и сердечной недостаточностью на поздней стадии подвергаются повышенному риску возникновения угрожающей жизни пируэтной желудочковой тахикардии.
 Флуконазол следует назначать с осторожностью таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями.
 Одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, возникновение torsade de pointes) и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Этого сочетания следует избегать.
 Флуконазол следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек.
 Сообщалось о развитии надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азольные ЛС, включая флуконазол. Имеются сообщения об обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших флуконазол.
 Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или работающими механизмами следует учитывать, что иногда может возникать головокружение или судороги.