|
|
Другие названия и синонимы
Piperacillin+Tazobactam.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
J01CR05 Пиперациллин и ингибитор бета-лактамазы.
Используется в лечении
- T14.1 Открытая рана неуточненной области тела
- N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки
- N70-N77 Воспалительные болезни женских тазовых органов
- M71.1 Другие инфекционные бурситы
- M71.0 Абсцесс синовиальной сумки
- M65.1 Другие инфекционные тендосиновиты
- M65.0 Абсцесс оболочки сухожилия
- M60.0 Инфекционные миозиты
- L87 Трансэпидермальные прободные изменения
- L03 Флегмона
- L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
- L00-L08 Инфекции кожи и подкожной клетчатки
- J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная
- J42 Хронический бронхит неуточненный
- J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
- J39.9 Болезнь верхних дыхательных путей неуточненная
- J22 Острая респираторная инфекция нижних дыхательных путей неуточненная
- J18 Пневмония без уточнения возбудителя
- R57.2 Септический шок
- T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках
Фармакологическое действие
Фармакодинамика.
Механизм действия. Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro >in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень слабой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.
Комбинация свойств пиперациллина и тазобактама лежит в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.
Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.
Механизмы развития резистентности. Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам: изменение целевых (ПСБ), приводящее к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.
У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам, в тч к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, а также у Streptococcus spp. группы Viridans. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Комбинация пиперациллин/тазобактам неактивна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.
Спектр антибактериальной активности. Комбинация пиперациллин/тазобактам продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro >in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetohacter haumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамазанегативные, ампициллинрезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм).
Грамотрицательные анаэробы: группа вacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus).
В экспериментах in vitro >in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.
Не менее чем в отношении 90% следующих микроорганизмов МПК in vitro >in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae1, Streptococcus pneumoniae1 (только пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes1, Streptococcus spp. группа Viridans1.
1Не продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: сitrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica.
Грамположительные анаэробы: сlostridium perfringens.
Грамотрицательные анаэробы: вacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica.
Фармакокинетика.
Распределение. Средние значения ssCss пиперациллина и тазобактама в плазме представлены в таблицах 1-2. maxCmax пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерании.
Таблица 1.
Значения ssCss в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения, мкг/мл.
1Окончание 5-минутного введения.
Таблица 2.
Значения ssCss в плазме у взрослых после 30-минутного введения, мкг/мл.
1Окончание 30-минутного введения.
При увеличении дозы комбинации пиперациллин + тазобактам с 2 г/0,25 г до 4 г/0,5 г соответственно наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.
Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.
Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в тч в слизистой оболочке кишечника и желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матка, яичники и фаллопиевые трубы) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.
Данных о проникновении через ГЭБ нет.
Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное, тазобактам - в неактивный метаболит.
Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством КФ и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.
После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллин/тазобактам здоровым испытуемым 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 ч и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.
Нарушение функции почек. По мере снижения клиренса креатинина 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении сl креатинина ниже 20 мл/мин 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают соответственно в 2 и 4 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.
Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме метаболита.
Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с нарушением функции печени 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 и 18 % соответственно), коррекция дозы не требуется.
Механизм действия. Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) - бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro >in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики. Тазобактам, который обладает собственной очень слабой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.
Комбинация свойств пиперациллина и тазобактама лежит в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.
Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.
Механизмы развития резистентности. Существует три основных механизма развития резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам: изменение целевых (ПСБ), приводящее к снижению сродства к антибиотикам; разрушение антибиотиков бактериальными бета-лактамазами, а также низкая внутриклеточная концентрация антибиотиков в связи со снижением их захвата либо активным транспортом антибиотиков из клеток.
У грамположительных бактерий основным механизмом резистентности к бета-лактамным антибактериальным средствам, в тч к тазобактаму и пиперациллину, является изменение ПСБ. Этот механизм лежит в основе устойчивости к метициллину, развивающейся у стафилококков, и устойчивости к пенициллину у Streptococcus pneumoniae, а также у Streptococcus spp. группы Viridans. Резистентность, обусловленная изменениями ПСБ, также развивается у грамотрицательных штаммов со сложными питательными потребностями, таких как Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Комбинация пиперациллин/тазобактам неактивна в отношении штаммов, у которых резистентность к бета-лактамным антибактериальным препаратам определяется изменениями ПСБ. Как было указано выше, существуют некоторые бета-лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом.
Спектр антибактериальной активности. Комбинация пиперациллин/тазобактам продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro >in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetohacter haumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамазанегативные, ампициллинрезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм).
Грамотрицательные анаэробы: группа вacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus).
В экспериментах in vitro >in vitro были получены следующие данные, однако их клиническая значимость неизвестна.
Не менее чем в отношении 90% следующих микроорганизмов МПК in vitro >in vitro менее или равна пороговому значению чувствительности к тазобактаму и пиперациллину. Однако безопасность и эффективность тазобактама и пиперациллина при применении с целью лечения клинических инфекций, вызванных данными бактериями, в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях не установлена.
Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae1, Streptococcus pneumoniae1 (только пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes1, Streptococcus spp. группа Viridans1.
1Не продуцируют бета-лактамазы и в связи с этим являются чувствительными только к пиперациллину.
Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: сitrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica.
Грамположительные анаэробы: сlostridium perfringens.
Грамотрицательные анаэробы: вacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica.
Фармакокинетика.
Распределение. Средние значения ssCss пиперациллина и тазобактама в плазме представлены в таблицах 1-2. maxCmax пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерании.
Таблица 1.
Значения ssCss в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения, мкг/мл.
| Пиперациллин | ||||||
| Доза пиперациллина/тазобактама, г | 5 мин1 | 30 мин | 1 ч | 2 ч | 3 ч | 4 ч |
| 2/0,25 | 237 | 76 | 38 | 13 | 6 | 3 |
| 4/0,5 | 364 | 165 | 92 | 37 | 16 | 7 |
| Тазобактам | ||||||
| 30 мин | 1 ч | 2 ч | 3 ч | 4 ч | ||
| 2/0,25 | 23,4 | 8 | 4,5 | 1.7 | 0,9 | 0,7 |
| 4/0,5 | 34,3 | 17,9 | 10,8 | 4,8 | 2 | 0,9 |
1Окончание 5-минутного введения.
Таблица 2.
Значения ssCss в плазме у взрослых после 30-минутного введения, мкг/мл.
| Пиперациллин | ||||||
| 30 мин1 | 1 ч | 1,5 ч | 2 ч | 3 ч | 4 ч | |
| 2/0,25 | 134 | 57 | 29 | 17 | 5 | 2 |
| 4/0,5 | 298 | 141 | 87 | 47 | 16 | 7 |
| Тазобактам | ||||||
| 1 ч | 1,5 ч | 2 ч | 3 ч | 4 ч | ||
| 2/0,25 | 14,8 | 7,2 | 4,2 | 2,6 | 1,1 | 0,7 |
| 4 /0,5 | 33,8 | 17,3 | 11,7 | 6,8 | 2,8 | 1,3 |
1Окончание 30-минутного введения.
При увеличении дозы комбинации пиперациллин + тазобактам с 2 г/0,25 г до 4 г/0,5 г соответственно наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.
Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.
Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в тч в слизистой оболочке кишечника и желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матка, яичники и фаллопиевые трубы) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.
Данных о проникновении через ГЭБ нет.
Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное, тазобактам - в неактивный метаболит.
Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством КФ и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.
После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллин/тазобактам здоровым испытуемым 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 ч и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.
Нарушение функции почек. По мере снижения клиренса креатинина 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении сl креатинина ниже 20 мл/мин 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают соответственно в 2 и 4 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.
Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме метаболита.
Нарушение функции печени. Хотя у пациентов с нарушением функции печени 1/2T1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются (на 25 и 18 % соответственно), коррекция дозы не требуется.
Показания к применению
|
|
Взрослые и дети старше 12 лет. Инфекции нижних дыхательных путей. Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные). Интраабдоминальные инфекции. Инфекции кожи и мягких тканей. Септицемия. Гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде). Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами). Инфекции костей и суставов. Смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).
Дети от 2 до 12 лет. Интраабдоминалъные инфекции; инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).
Побочные эффекты
Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным ЛС (в тч пенициллины, цефалоспорины) или ингибиторам бета-лактамаз; детский возраст до 2 лет.
Условия хранения
Тяжелые кровотечения (в тч в анамнезе); муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи); псевдомембранозный энтероколит; детский возраст; беременность; период лактации; почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин); пациенты, находящиеся на гемодиализе; совместное применение высоких доз антикоагулянтов; гипокалиемия.
Совместное применение комбинации пиперациллин + тазобактам с пробенецидом увеличивает 1/2T1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако maxCmax в плазме остается без изменения.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между комбинацией пиперациллин + тазобактам и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.
Пиперациллин в тч и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимое влияние на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.
Одновременное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).
При одновременном применении комбинации пиперациллин + тазобактам и гепарина, непрямых антикоагулянтов или других ЛС, влияющих на систему свертывания крови, в тч на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.
Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).
Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время применения комбинации пиперациллин + тазобактам возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.
Имеются данные, что у пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан при применении тест-систем Platelia Aspergillus ИФА. Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при примении теста Platelia Aspergillus. Поэтому следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин и перепроверять с помощью других диагностических методов.
Совместное применение с аминогликозидами. При одновременном введении комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти ЛС рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении вышеперечисленных условий комбинацию пиперациллин + тазобактам можно вводить с помощью V-образного катетера только с амикацином и гентамицином и с применением совместимых растворителей.
Фармацевтическая совместимость с другими ЛС. Комбинацию пиперациллин +тазобактам не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими ЛС, кроме гентамицина и амикацина, поскольку нет данных о совместимости.
При применении комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с другими антибиотиками, ЛС следует вводить раздельно.
С учетом химической нестабильности комбинации пиперациллин + тазобактам ее не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.
Комбинацию пиперациллин + тазобактам не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.
RxList.com.
Пиперациллин может инактивировать аминогликозиды, превращая их в микробиологически неактивные амиды.
In vivo инактивация. При одновременном применении аминогликозидов с пиперациллином у пациентов с терминальной стадией болезни почек, требующей проведения гемодиализа, концентрация аминогликозидов (в особенности тобрамицина) может значительно уменьшиться, и необходимо контролировать ее уровень.
Последовательное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и тобрамицина у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности приводило к незначительному уменьшению концентрации тобрамицина, что не требовало коррекции дозы.
In vitro инактивация. Так как аминогликозиды in vitro >in vitro инактивируются пиперациллином, комбинацию пиперациллин +тазобактам и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, то восстановление, разведение и введение комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозида нужно проводить раздельно.
Комбинация пиперациллин + тазобактам, содержащая ЭДТА, совместима с амикацином и гентамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер при использовании определенных растворителей и в определенной концентрации. Комбинация пиперациллин + тазобактам несовместима с тобрамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер.
Пробенецид. При сопутствующем применении пробенецида и комбинации пиперациллин + тазобактам удлиняется 1/2T1/2 пиперациллина на 21% и тазобактама на 71%, пробенецид ингибирует канальцевую секрецию и пиперациллина, и тазобактама. Пробенецид не должен применяться совместно с комбинацией пиперациллин + тазобактам за исключением случаев, когда ожидаемая польза от их совместного применения превышает возможные риски.
Антикоагулянты. При одновременном применении высоких доз гепарина, пероральных коагулянтов или других ЛС, которые могут оказывать действие на систему свертывания крови или функцию тромбоцитов, необходимо более более часто определять и регулярно мониторировать параметры коагуляции ( см «Меры предосторожности»).
Векурония бромид. Пиперациллин при сопутствующем применении с векурония бромидом удлиняет нейромышечную блокаду, вызванную векурония бромидом. Аналогичный эффект может оказывать и применение комбинации пиперациллин + тазобактам вместе с векурония бромидом. Ожидается, что нейромышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим мышечным релаксантом, из-за схожего механизма их действия может удлиняться в присутствии пиперациллина. Следует мониторировать побочные реакции, связанные с нейромышечной блокадой.
Метотрексат. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что совместное применение метотрексата и пиперациллина может уменьшить клиренс метотрексата из-за их конкуренции за почечную секрецию. Влияние тазобактама на выведение метотрексата не оценивалось. При необходимости сопутствующей терапии нужно часто определять сывороточную концентрацию метотрексата, а также мониторировать признаки и симптомы, свидетельствующие о проявлении токсичности метотрексата.
Совместное применение комбинации пиперациллин + тазобактам с пробенецидом увеличивает 1/2T1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако maxCmax в плазме остается без изменения.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между комбинацией пиперациллин + тазобактам и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.
Пиперациллин в тч и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимое влияние на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.
Одновременное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).
При одновременном применении комбинации пиперациллин + тазобактам и гепарина, непрямых антикоагулянтов или других ЛС, влияющих на систему свертывания крови, в тч на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.
Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).
Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Во время применения комбинации пиперациллин + тазобактам возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.
Имеются данные, что у пациентов, получающих комбинацию пиперациллин + тазобактам, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан при применении тест-систем Platelia Aspergillus ИФА. Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при примении теста Platelia Aspergillus. Поэтому следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин и перепроверять с помощью других диагностических методов.
Совместное применение с аминогликозидами. При одновременном введении комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти ЛС рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении вышеперечисленных условий комбинацию пиперациллин + тазобактам можно вводить с помощью V-образного катетера только с амикацином и гентамицином и с применением совместимых растворителей.
Фармацевтическая совместимость с другими ЛС. Комбинацию пиперациллин +тазобактам не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими ЛС, кроме гентамицина и амикацина, поскольку нет данных о совместимости.
При применении комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с другими антибиотиками, ЛС следует вводить раздельно.
С учетом химической нестабильности комбинации пиперациллин + тазобактам ее не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.
Комбинацию пиперациллин + тазобактам не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.
RxList.com.
Пиперациллин может инактивировать аминогликозиды, превращая их в микробиологически неактивные амиды.
In vivo инактивация. При одновременном применении аминогликозидов с пиперациллином у пациентов с терминальной стадией болезни почек, требующей проведения гемодиализа, концентрация аминогликозидов (в особенности тобрамицина) может значительно уменьшиться, и необходимо контролировать ее уровень.
Последовательное применение комбинации пиперациллин + тазобактам и тобрамицина у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности приводило к незначительному уменьшению концентрации тобрамицина, что не требовало коррекции дозы.
In vitro инактивация. Так как аминогликозиды in vitro >in vitro инактивируются пиперациллином, комбинацию пиперациллин +тазобактам и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, то восстановление, разведение и введение комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозида нужно проводить раздельно.
Комбинация пиперациллин + тазобактам, содержащая ЭДТА, совместима с амикацином и гентамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер при использовании определенных растворителей и в определенной концентрации. Комбинация пиперациллин + тазобактам несовместима с тобрамицином для одновременной инфузии через V-образный катетер.
Пробенецид. При сопутствующем применении пробенецида и комбинации пиперациллин + тазобактам удлиняется 1/2T1/2 пиперациллина на 21% и тазобактама на 71%, пробенецид ингибирует канальцевую секрецию и пиперациллина, и тазобактама. Пробенецид не должен применяться совместно с комбинацией пиперациллин + тазобактам за исключением случаев, когда ожидаемая польза от их совместного применения превышает возможные риски.
Антикоагулянты. При одновременном применении высоких доз гепарина, пероральных коагулянтов или других ЛС, которые могут оказывать действие на систему свертывания крови или функцию тромбоцитов, необходимо более более часто определять и регулярно мониторировать параметры коагуляции ( см «Меры предосторожности»).
Векурония бромид. Пиперациллин при сопутствующем применении с векурония бромидом удлиняет нейромышечную блокаду, вызванную векурония бромидом. Аналогичный эффект может оказывать и применение комбинации пиперациллин + тазобактам вместе с векурония бромидом. Ожидается, что нейромышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим мышечным релаксантом, из-за схожего механизма их действия может удлиняться в присутствии пиперациллина. Следует мониторировать побочные реакции, связанные с нейромышечной блокадой.
Метотрексат. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что совместное применение метотрексата и пиперациллина может уменьшить клиренс метотрексата из-за их конкуренции за почечную секрецию. Влияние тазобактама на выведение метотрексата не оценивалось. При необходимости сопутствующей терапии нужно часто определять сывороточную концентрацию метотрексата, а также мониторировать признаки и симптомы, свидетельствующие о проявлении токсичности метотрексата.
Описание лекарственной формы
|
|
Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период лактации комбинацию пиперациллин/тазобактам можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Ниже перечислены побочные эффекты, классифицированные по частоте в соответствии с категориями сIOMS (Совет международных медицинских научных организаций): очень часто(≥10%); часто (≥1 и <10% ); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,0 и worse 0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить частоту встречаемости явления).
Суперинфекции: часто - кандидоз1; редко - псевдомембранозный колит.
Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия1; нечасто - лейкопения; редко - агранулоцитоз; частота неизвестна - панцитопения1, нейтропения, гемолитическая анемия1, эозинофилия1, тромбоцитоз1.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидный шок1, анафилактический шок1, анафилактоидная реакция1, анафилактическая реакция1, гиперчувствительность1.
Со стороны обмена веществ. Нечасто - гипокалиемия.
Нарушения психики. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; редко - судороги.
Со стороны ССС. Нечасто - снижение АД, флебит, тромбофлебит, приливы крови к коже лица.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Редко - носовое кровотечение; частота неизвестна - эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея; часто - боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия; редко - стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - гепатит1, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - полиморфная экссудативная эритема1, крапивница, макулопапулезная сыпь1; редко - токсический эпидермальный некролиз1; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона1, буллезный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит1, пурпура.
Со стороны костно-мышечной системы. Нечасто - артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит1.
Лабораторные показатели. Часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, снижение концентрации альбумина и общего протеина в крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение концентрации мочевины в плазме крови, увеличение частичного тромбопластинового времени; нечасто - повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, увеличение ПВ; частота неизвестна - увеличение времени кровотечения, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Прочие. Часто - повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения); нечасто - озноб.
1Побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.
RxList.com.
Опыт клинических исследований.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Во время начальных клинических исследований III фазы комбинацию пиперациллин/тазобактам получал 2621 пациент во всем мире. В основных североамериканских клинических исследованиях режима монотерапии (N=830) 90% отмеченных побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести и по своей природе кратковременными. Однако у 3,2% пациентов по всему миру комбинация пиперациллин/тазобактам была отменена из-за побочных реакций, затрагивавших главным образом кожу (1,3%), включая сыпь и зуд; ЖКТ (0,9%), включая диарею, тошноту и рвоту, и из-за аллергических реакций (0,5%). Ниже приведены данные по частоте встречаемости побочных реакций в исследованиях режима монотерапии, сгруппированных по органо-системной классификации.
Со стороны ЖКТ: диарея - 11,3%, запор - 7,7%, тошнота - 6,9%, рвота - 3,3%, диспепсия - 3,3%, боль в животе - 1,3%, псевдомемранозный колит - ≤1%.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка - 2,4%, реакция в месте инъекции - ≤1%, ощущение холода - ≤1%.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия - ≤1%.
Инфекции и инвазии: кандидоз - 1,6%.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипогликемия - ≤1%.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия - ≤1%, артралгия - ≤1%.
Со стороны нервной системы: головная боль - 7,7%, бессонница - 6,6%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (включая макулопапулезную, буллезную и крапивницу) - 4,2%, зуд - 3,1%.
Со стороны сосудов: флебит - 1,3%, тромбофлебит - ≤1%, гипотензия - ≤1%, пурпура - ≤1%, носовое кровотечение - ≤1%, приливы - ≤1%.
Клинические исследования по поводу внутрибольничной пневмонии.
По поводу внутрибольничных инфекций нижних дыхательных путей были проведены два клинических исследования. В одном из них 222 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам в дозовом режиме 4,5 г каждые 6 ч в комбинации с аминогликозидом и 215 пациентов получали имипенем/циластатин (500/500 мг каждые 6 ч) в комбинации с аминогликозидом. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 402 пациентов - у 204 (91,9%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 198 (92,1%) в группе получавших имипенем/циластатин. 25 пациентов (11%) в первой группе и 14 пациентов (6,5%) во второй группе (p>0,05) прекратили лечение из-за побочных действий.
Во втором исследовании применяли дозовый режим 3,375 г каждые 4 ч в комбинации с аминогликозидом.
Побочные реакции, возникавшие в исследованиях с применением комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозид, перечислены ниже. Для побочных реакций, отмеченных в обоих исследованиях, приведена более высокая частота.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитемия - 1,4%, анемия - ≤1%, тромбоцитопения - ≤1%, эозинофилия - ≤1%.
Со стороны ЖКТ: диарея - 20%, запор - 8,4%, тошнота - 5,8%, рвота - 2,7%, диспепсия - 1,9%, боль в животе - 1,8%, стоматит - ≤1%.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка - 3,2%, реакция в месте инъекции - ≤1%.
Инфекции и инвазии: оральный кандидоз - 3,9%, кандидоз - 1,8%.
Отклонения лабораторных показателей: увеличение уровня остаточного азота мочевины в крови - 1,8%, повышение уровня креатинина в крови - 1,8%, отклонения показателей печеночного теста - 1,4%, повышение активности ЩФ - ≤1%, повышение активности АСТ - ≤1%, повышение активности АЛТ - ≤1%.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипогликемия - ≤1%, гипокалиемия - ≤1%.
Со стороны нервной системы: головная боль - 4,5%, бессонница - 4,5%.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек - ≤1%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 3,9%, зуд - 3,2%.
Со стороны сосудов: тромбофлебит - 1,3%, гипотензия - 1,3%.
Педиатрия.
Исследования комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов. В проспективном рандомизированном сравнительном открытом клиническом исследовании с участием пациентов педиатрического профиля, имевших серьезные интраабдоминальные инфекции (включая аппендицит и/или перитонит), 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам (112,5 мг/кг каждые 8 ч) и 269 пациентов - цефотаксим (50 мг/кг) плюс метронидазол (7,5 мг/кг) каждые 8 В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 146 пациентов - у 73 (26,7%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 73 (27,1%) в группе получавших цефотаксим + метронидазол. У 6 пациентов (2,2%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и у 5 пациентов в группе получавших цефотаксим + метронидазол лечение было остановлено из-за побочных реакций.
Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований.
По опубликованным данным клинических исследований, включая исследование по поводу внутрибольничной пневмонии, в котором применялась более высокая доза комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с аминогликозидом, изменения лабораторных показателей включают:
Гематологические показатели - уменьшение уровня Hb и гематокрита, тромбоцитопения, увеличение числа тромбоцитов, эозинофилия, лейкопения, нейтропения. Пациентам с такими изменениями лечение было прекращено, некоторые из них имели сопутствующие системные симптомы (например лихорадка, ощущение холода, озноб);
Коагуляционные показатели - положительная прямая проба Кумбса, увеличение ПВ, удлинение частичного тромбопластинового времени;
Показатели функции печени - кратковременное повышение уровня АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина;
Показатели функции почек - повышение уровня сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины в крови.
Дополнительно к этому случаи отклонения лабораторных показателей включают электролитные нарушения (например увеличение и уменьшение содержания натрия, калия и кальция), гипергликемию, уменьшение содержания общего белка или альбумина, снижение уровня глюкозы в крови, уменьшение уровня гамма-глутамилтрансферазы, гипокалиемию и увеличение времени кровотечения.
Опыт пострегистрационных наблюдений.
Помимо отмеченных в клинических исследованиях, в пострегистрационный период идентифицированы следующие побочные реакции при применении комбинации пиперациллин + тазобактам.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией лекарства.
Со стороны ЖКТ: гепатит, желтуха.
Со стороны крови: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая шок).
Со стороны почек: интерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и ее придатков: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Дополнительные данные для пиперациллина.
Со стороны скелетно-мышечной системы: увеличение времени мышечной релаксации ( см «Взаимодействие»).
Пострегистрационные наблюдения у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов.
Срок годности
|
|
Лечение: в зависимости от клинических проявлений назначают симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.
RxList.com.
После введения однократной дозы 3,375 г комбинации пиперациллин + тазобактам доля пиперациллина и тазобактама, удаляемых посредством гемодиализа, составляла 31 и 39% соответственно.
Условия отпуска из аптек
В/в, капельно в течение не менее 20-30 мин. Дозы и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Piperacillin+Tazobactam.
Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным ЛС (в тч пенициллины, цефалоспорины) или ингибиторам бета-лактамаз; детский возраст до 2 лет.Противопоказания Piperacillin.
Гиперчувствительность (в тч к другим пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам).Использование препарата Piperacillin+Tazobactam при кормлении грудью.
Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллин/тазобактам или каждого из активных веществ отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. У беременных женщин эту комбинацию можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. В период лактации комбинацию пиперациллин/тазобактам можно применять лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Использование препарата Piperacillin при кормлении грудью.
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований не проведено).Категория действия на плод по FDA. в.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (экскретируется в грудное молоко).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Piperacillin+Tazobactam.
Ниже перечислены побочные эффекты. классифицированные по частоте в соответствии с категориями сIOMS (Совет международных медицинских научных организаций): очень часто(≥10%). часто (≥1 и <10% ). нечасто (≥0,1 и <1%). редко (≥0,0 и worse 0,1%). очень редко (<0,01%). частота неизвестна (невозможно оценить частоту встречаемости явления).Суперинфекции: часто - кандидоз1; редко - псевдомембранозный колит.
Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения. анемия1. нечасто - лейкопения. редко - агранулоцитоз. частота неизвестна - панцитопения1. нейтропения. гемолитическая анемия1. эозинофилия1. тромбоцитоз1.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидный шок1, анафилактический шок1, анафилактоидная реакция1, анафилактическая реакция1, гиперчувствительность1.
Со стороны обмена веществ. Нечасто - гипокалиемия.
Нарушения психики. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; редко - судороги.
Со стороны ССС. Нечасто - снижение АД, флебит, тромбофлебит, приливы крови к коже лица.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Редко - носовое кровотечение; частота неизвестна - эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея. часто - боль в животе. рвота. запор. тошнота. диспепсия. редко - стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - гепатит1, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь. кожный зуд. нечасто - полиморфная экссудативная эритема1. крапивница. макулопапулезная сыпь1. редко - токсический эпидермальный некролиз1. частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона1. буллезный дерматит. лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). острый генерализованный экзантематозный пустулез. эксфолиативный дерматит1. пурпура.
Со стороны костно-мышечной системы. Нечасто - артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна - почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит1.
Лабораторные показатели. Часто - повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ. ACT). ЩФ. снижение концентрации альбумина и общего протеина в крови. повышение концентрации креатинина в плазме крови. положительная прямая проба Кумбса. повышение концентрации мочевины в плазме крови. увеличение частичного тромбопластинового времени. нечасто - повышение концентрации билирубина в плазме крови. снижение концентрации глюкозы в плазме крови. увеличение ПВ. частота неизвестна - увеличение времени кровотечения. повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Прочие. Часто - повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения); нечасто - озноб.
1Побочные эффекты, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.
RxList.com.
Опыт клинических исследований.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Во время начальных клинических исследований III фазы комбинацию пиперациллин/тазобактам получал 2621 пациент во всем мире. В основных североамериканских клинических исследованиях режима монотерапии (N=830) 90% отмеченных побочных реакций были от легкой до умеренной степени тяжести и по своей природе кратковременными. Однако у 3,2% пациентов по всему миру комбинация пиперациллин/тазобактам была отменена из-за побочных реакций. затрагивавших главным образом кожу (1,3%). включая сыпь и зуд. ЖКТ (0,9%). включая диарею. тошноту и рвоту. и из-за аллергических реакций (0,5%). Ниже приведены данные по частоте встречаемости побочных реакций в исследованиях режима монотерапии, сгруппированных по органо-системной классификации.
Со стороны ЖКТ: диарея - 11,3%. запор - 7,7%. тошнота - 6,9%. рвота - 3,3%. диспепсия - 3,3%. боль в животе - 1,3%. псевдомемранозный колит - ≤1%.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка - 2,4%, реакция в месте инъекции - ≤1%, ощущение холода - ≤1%.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия - ≤1%.
Инфекции и инвазии: кандидоз - 1,6%.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипогликемия - ≤1%.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия - ≤1%, артралгия - ≤1%.
Со стороны нервной системы: головная боль - 7,7%, бессонница - 6,6%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (включая макулопапулезную, буллезную и крапивницу) - 4,2%, зуд - 3,1%.
Со стороны сосудов: флебит - 1,3%. тромбофлебит - ≤1%. гипотензия - ≤1%. пурпура - ≤1%. носовое кровотечение - ≤1%. приливы - ≤1%.
Клинические исследования по поводу внутрибольничной пневмонии.
По поводу внутрибольничных инфекций нижних дыхательных путей были проведены два клинических исследования. В одном из них 222 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам в дозовом режиме 4,5 г каждые 6 ч в комбинации с аминогликозидом и 215 пациентов получали имипенем/циластатин (500/500 мг каждые 6 ч) в комбинации с аминогликозидом. В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 402 пациентов - у 204 (91,9%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 198 (92,1%) в группе получавших имипенем/циластатин. 25 пациентов (11%) в первой группе и 14 пациентов (6,5%) во второй группе (p>0,05) прекратили лечение из-за побочных действий.
Во втором исследовании применяли дозовый режим 3,375 г каждые 4 ч в комбинации с аминогликозидом.
Побочные реакции, возникавшие в исследованиях с применением комбинации пиперациллин + тазобактам и аминогликозид, перечислены ниже. Для побочных реакций, отмеченных в обоих исследованиях, приведена более высокая частота.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитемия - 1,4%, анемия - ≤1%, тромбоцитопения - ≤1%, эозинофилия - ≤1%.
Со стороны ЖКТ: диарея - 20%. запор - 8,4%. тошнота - 5,8%. рвота - 2,7%. диспепсия - 1,9%. боль в животе - 1,8%. стоматит - ≤1%.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка - 3,2%, реакция в месте инъекции - ≤1%.
Инфекции и инвазии: оральный кандидоз - 3,9%, кандидоз - 1,8%.
Отклонения лабораторных показателей: увеличение уровня остаточного азота мочевины в крови - 1,8%. повышение уровня креатинина в крови - 1,8%. отклонения показателей печеночного теста - 1,4%. повышение активности ЩФ - ≤1%. повышение активности АСТ - ≤1%. повышение активности АЛТ - ≤1%.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипогликемия - ≤1%, гипокалиемия - ≤1%.
Со стороны нервной системы: головная боль - 4,5%, бессонница - 4,5%.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек - ≤1%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 3,9%, зуд - 3,2%.
Со стороны сосудов: тромбофлебит - 1,3%, гипотензия - 1,3%.
Педиатрия.
Исследования комбинации пиперациллин + тазобактам у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов. В проспективном рандомизированном сравнительном открытом клиническом исследовании с участием пациентов педиатрического профиля. имевших серьезные интраабдоминальные инфекции (включая аппендицит и/или перитонит). 273 пациента получали комбинацию пиперациллин + тазобактам (112,5 мг/кг каждые 8 ч) и 269 пациентов - цефотаксим (50 мг/кг) плюс метронидазол (7,5 мг/кг) каждые 8 В этом исследовании побочные действия, возникавшие в ходе лечения, отмечены у 146 пациентов - у 73 (26,7%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и 73 (27,1%) в группе получавших цефотаксим + метронидазол. У 6 пациентов (2,2%) в группе получавших пиперациллин + тазобактам и у 5 пациентов в группе получавших цефотаксим + метронидазол лечение было остановлено из-за побочных реакций.
Отклонения лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований.
По опубликованным данным клинических исследований. включая исследование по поводу внутрибольничной пневмонии. в котором применялась более высокая доза комбинации пиперациллин + тазобактам совместно с аминогликозидом. изменения лабораторных показателей включают:
Гематологические показатели - уменьшение уровня Hb и гематокрита. тромбоцитопения. увеличение числа тромбоцитов. эозинофилия. лейкопения. нейтропения. Пациентам с такими изменениями лечение было прекращено, некоторые из них имели сопутствующие системные симптомы (например лихорадка, ощущение холода, озноб);
Коагуляционные показатели - положительная прямая проба Кумбса, увеличение ПВ, удлинение частичного тромбопластинового времени;
Показатели функции печени - кратковременное повышение уровня АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина;
Показатели функции почек - повышение уровня сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины в крови.
Дополнительно к этому случаи отклонения лабораторных показателей включают электролитные нарушения (например увеличение и уменьшение содержания натрия. калия и кальция). гипергликемию. уменьшение содержания общего белка или альбумина. снижение уровня глюкозы в крови. уменьшение уровня гамма-глутамилтрансферазы. гипокалиемию и увеличение времени кровотечения.
Опыт пострегистрационных наблюдений.
Помимо отмеченных в клинических исследованиях, в пострегистрационный период идентифицированы следующие побочные реакции при применении комбинации пиперациллин + тазобактам.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера. не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией лекарства.
Со стороны ЖКТ: гепатит, желтуха.
Со стороны крови: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая шок).
Со стороны почек: интерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и ее придатков: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Дополнительные данные для пиперациллина.
Со стороны скелетно-мышечной системы: увеличение времени мышечной релаксации ( см «Взаимодействие»).
Пострегистрационные наблюдения у детей и подростков свидетельствуют о схожем профиле безопасности с наблюдаемым у взрослых пациентов.
Побочные эффекты Piperacillin.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, парестезия, повышение нервно-мышечной возбудимости и развитие судорог (при в/в введении).Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): эозинофилия. лейкопения. нейтропения. тромбоцитопения. геморрагические проявления.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота. рвота. диарея. запор. псевдомембранозный колит. холестатический гепатит. увеличение активности печеночных трансаминаз. гипербилирубинемия. дисбактериоз.
Со стороны мочеполовой системы. Нарушение функции почек, интерстициальный нефрит (при длительном применении), повышение азота мочевины в крови.
Аллергические реакции. Крапивница. гиперемия и зуд кожи. лихорадка. бронхоспазм. ангионевротический отек. ринит. конъюнктивит. анафилактический шок. токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). везикулезная сыпь. многоформная экссудативная эритема. синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие. Миастения. развитие суперинфекции. включая кандидоз. положительный тест Кумбса. в месте введения - тромбофлебит. боль. эритема и/или инфильтрат. гематома. экхимоз. тромбоз глубоких вен.
Год актуализации информации
|
|