Индометацин (Indomethacin)

 Русское название: Индометацин.
 Английское название: Indomethacin.

 Indomethacinum ( Indomethacini).

 1-(4-Хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусная кислота.

 53-86-1.

 НПВС, производное индолуксусной кислоты.
 Белый или слегка желтоватый порошок без запаха или почти без запаха. Практически нерастворим в воде. Умеренно растворим в этаноле, хлороформе, эфире. Растворим в растворах щелочей.

 Фармакологическое действие - противовоспалительное, жаропонижающее, анальгезирующее.
 Ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), снижает синтез ПГ, обусловливающих в очаге воспаления развитие боли, повышение температуры и увеличение тканевой проницаемости. Оказывает антиагрегантное действие.
 Вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома ревматического и неревматического характера (в тч при болях в суставах в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений; при воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстро облегчает как спонтанную боль, так и боль при движении, уменьшает воспалительный отек на месте раны).
 После приема внутрь однократной дозы 25 или 50 мг быстро абсорбируется, Tmax — около 2 ч; при ректальном использовании скорость абсорбции выше. При приеме внутрь биодоступность составляет 90–98%, при ректальном применении несколько меньше — 80–90%, что, вероятно, обусловлено недостаточным для обеспечения полной абсорбции временем удержания суппозитория (менее 1 ч). Связывание с белками плазмы — 90–98%. T1/2 — 4–9 При ежедневном приеме 25 или 50 мг индометацина трижды в день равновесная концентрация в среднем в 1,4 раза превышает концентрацию после однократной дозы. Биотрансформируется в основном в печени. В плазме крови находится в виде неизмененного вещества и дезметил-, дезбензоил- и дезметил-дезбензоилметаболитов, присутствующих в неконъюгированной форме. Экскретируется преимущественно почками — 70% (30% — в неизмененном виде) и ЖКТ — 30%. Проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко. Не удаляется при гемодиализе.
 При инстилляции глазных капель проникает в переднюю камеру глаза. После однократной инстилляции определяется во влаге передней камеры в течение нескольких часов.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 В 81-недельном исследовании хронической токсичности у крыс при применении внутрь в дозах до 1 мг/кг/сут канцерогенного эффекта не обнаружено. В исследованиях канцерогенности у крыс (период исследования — 73–110 нед) и у мышей (период исследования — 62–88 нед) при дозах до 1,5 мг/кг/сут индометацин вызывал неопластические или гиперпластические изменения.
 Не выявлено мутагенноcти индометацина в ряде бактериальных тестов in vitro (тест Эймса, тест с E. Coli с/без метаболической активации) и в серии тестов in vivo, включая тест на сцепленные с полом рецессивные летали Drosophyla, микроядерный тест у мышей.
 В исследованиях репродукции, в тч в двух поколениях, при уровне доз до 0,5 мг/кг/сут индометацин не оказывал влияния на фертильность у мышей и у крыс.

 Для системного применения (внутрь, в/м, ректально).
 Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный. Псориатический. Ювенильный хронический артрит. Артрит при болезни Педжета и Рейтера. Невралгическая амиотрофия (болезнь Персонейджа-Тернера). Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева). Подагрический артрит. Ревматизм. Болевой синдром: головная (в тч при менструальном синдроме) и зубная боль, люмбаго, ишиас, невралгия, миалгия, после травм и оперативных вмешательств, сопровождающихся воспалением, бурсит и тендинит (наиболее эффективен при локализации в области плеча и предплечья). Альгодисменорея. Для сохранения беременности. Синдром Бартера (вторичный гиперальдостеронизм). Перикардит (симптоматическое лечение). Роды (в качестве анальгезирующего и токолитического средства при преждевременных родах). Воспалительные процессы в малом тазу. В тч аднексит. Незаращение боталлова протока. Инфекционно-воспалительные заболевания лор-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит. Лихорадочный синдром (в тч при лимфогранулематозе, других лимфомах и печеночных метастазах сóлидных опухолей) — в случае неэффективности ацетилсалициловой кислоты и парацетамола.
 Для местного применения (при аппликации на кожу).
 Травматически обусловленные воспаления сухожилий, связок, мышц и суставов (в результате растяжений, вывихов, после нагрузки и ушибов). Локализованные формы воспаления мягких тканей, в тч тендовагинит, тендинит, синдром «плечо-рука», бурсит, миалгия; радикулит (ишиас, люмбаго). Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы (деформирующий остеоартроз. Ревматический артрит. Псориатический артрит. Ревматоидный артрит. Плечелопаточный периартрит. Анкилозирующий спондилоартрит. Остеохондроз с корешковым синдромом) за исключением дегенеративных заболеваний тазобедренных суставов.
 В офтальмологии (капли глазные). Ингибирование миоза во время операции по поводу катаракты; воспалительный процесс. Вызванный хирургическим вмешательством; профилактика и лечение кистоидного отека желтого пятна сетчатки после хирургического удаления катаракты; лечение и профилактика воспалительных процессов глазного яблока; неинфекционный конъюнктивит.
 В стоматологии (системное и накожное применение). Артрит и артроз височно - нижнечелюстного сустава, воспалительные заболевания тканей полости рта, миалгия, невралгия, послеоперационный период.

 Для накожного применения. Беременность (I и II триместры), период лактации, детский возраст до 6 лет.
 В офтальмологии (капли глазные). Эпителиальный герпетический кератит (в тч в анамнезе), беременность, период лактации, детский возраст.

 Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс и мышей при использовании доз 0,5; 1,0; 2,0 и 4,0 мг/кг/сут, показали, что при дозе 4 мг/кг/сут не было увеличения частоты пороков развития по сравнению с контрольной группой, за исключением запоздалой оссификации у плодов (рассматривалась как вторичная по отношению к снижению среднего веса плодов). В других исследованиях у мышей при использовании более высоких доз (5–15 мг/кг/сут) была обнаружена токсичность и летальность для самок, повышение резорбции и пороки развития плодов. Сравнительное исследование у грызунов с использованием высоких доз ацетилсалициловой кислоты показало сходные эффекты для самок и их плодов. Однако репродуктивные исследования у животных не всегда предсказывают эффекты у человека. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.
 Нетератогенные эффекты. Поскольку известно неблагоприятное влияние НПВС на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока), следует избегать применения при беременности (особенно на поздних сроках).
 Эффекты индометацина и других ЛС этого класса на плод человека в III триместре беременности включают: внутриутробное закрытие артериального протока, недостаточность трехстворчатого клапана и легочную гипертензию; незакрытие артериального протока в постнатальном периоде, резистентное к медикаментозной коррекции; дегенеративные изменения в миокарде, тромбоцитарные нарушения, приводящие к кровотечению, внутричерепное кровотечение, почечную дисфункцию или недостаточность, поражение/порок развития почек, который может привести к почечной недостаточности, олигогидрамнион, желудочно-кишечное кровотечение или прободение, повышение риска развития некротизирующего энтероколита.
 В исследованиях у крыс и мышей, получавших индометацин в дозах 4 мг/кг/сут в последние 3 дня беременности, было отмечено снижение массы тела у самок и небольшое число смертей самок и плодов. Было отмечено повышение частоты нейронального некроза в промежуточном мозге у живорожденных плодов. При дозе 2,0 мг/кг/сут увеличения частоты нейронального некроза по сравнению с контрольной группой не было. Введение 0,5 или 4,0 мг/кг/сут в первые 3 дня жизни не вызывало увеличения частоты нейронального некроза.
 Роды и родоразрешение. В исследованиях у крыс показано, что НПВС, как и другие средства, ингибирующие синтез ПГ, повышают число случаев затрудненных родов, вызывают задержку начала родов и родоразрешения, снижение числа выживших детенышей.
 Категория действия на плод по FDA. С.
 Индометацин проникает в грудное молоко, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать применения индометацина в период грудного вскармливания.

 Системные побочные эффекты.
 Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль. Головокружение. Вертиго. Возбуждение. Раздражительность. Чрезмерная утомляемость. Сонливость. Депрессия. Периферическая невропатия. Нарушение вкуса. Снижение слуха. Шум в ушах. Диплопия. Нечеткость зрительного восприятия. Помутнение роговицы. Конъюнктивит.
 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. Гемостаз): развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности. Тахиаритмия. Отечный синдром. Повышение АД. Кровотечение (из ЖКТ. Десневое. Маточное. Геморроидальное). Анемия (в тч аутоиммунная гемолитическая и апластическая). Лейкопения. Тромбоцитопения. Эозинофилия. Агранулоцитоз. Тромбоцитопеническая пурпура.
 Со стороны органов ЖКТ. НПВС - гастропатия. Тошнота. Рвота. Боль в животе. Изжога. Снижение аппетита. Диарея. Нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз. Гипербилирубинемия); при длительном применении в высоких дозах — эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.
 Со стороны мочеполовой системы. Нарушение функции почек, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.
 Аллергические реакции. Кожный зуд, сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, узловатая эритема, анафилактический шок, бронхоспазм, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
 Прочие. Гипергликемия. Глюкозурия. Гиперкалиемия. Фотосенсибилизация; асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями). Усиление потоотделения; местные реакции при ректальном применении: жжение. Зуд кожи. Тяжесть в аноректальной области. Обострение геморроя.
 При нанесении на кожу. Аллергические реакции; зуд и гиперемия кожи, сыпь в месте аппликации, сухость кожи, жжение; в единичных случаях - обострение псориаза; при длительном применении - системные проявления.
 При закапывании в глаз. Аллергические реакции; при длительном применении - помутнение роговицы, конъюнктивит, системные побочные эффекты.

 Снижает диуретический эффект калийсберегающих, тиазидных и петлевых диуретиков. Повышает (взаимно) риск развития побочных эффектов (в первую очередь поражений ЖКТ) других НПВС. Повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата и препаратов Li+, что может привести к усилению их токсичности. Совместное использование с парацетамолом повышает риск проявления нефротоксичности. Этанол, колхицин, глюкокортикоиды и кортикотропин повышают риск развития кровотечений в ЖКТ. Усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических ЛС; усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков (алтеплаза, стрептокиназа и урокиназа) и повышает риск развития кровотечений. На фоне применения калийсберегающих диуретиков возрастает риск гиперкалиемии; снижает эффективность урикозурических и гипотензивных ЛС (в тч бета-адреноблокаторов); усиливает побочные эффекты минерало- и глюкокортикоидов, эстрогенов. Циклоспорин и препараты золота повышают нефротоксичность (за счет подавления синтеза ПГ в почках). Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота — повышают частоту развития гипопротромбинемии и опасность кровотечений. Антациды и колестирамин снижают абсорбцию индометацина. Усиливает токсичность зидовудина (за счет ингибирования метаболизма), у новорожденных повышает риск развития токсических эффектов аминогликозидов ( тд; снижает почечный клиренс и повышает концентрацию в крови). Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности.
 Актуализация информации.
 Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II.
 НПВС могут уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Индометацин может снижать антигипертензивный эффект каптоприла и лозартана. Эти взаимодействия должны быть рассмотрены у пациентов, принимающих НПВС одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек совместное применение НПВС и ингибиторов АПФ или антагонистов ангиотензина II может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно обратима.
 Источник информации.
 Wwwrxlistcom[Обновлено. 01,06,2015].

 Симптомы. Тошнота, рвота, сильная головная боль, головокружение, нарушение памяти, дезориентация; в тяжелых случаях - парестезия, онемение конечностей и судороги.
 Лечение. Симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

 Особенно тщательное врачебное наблюдение требуется при указании в анамнезе аллергических реакций на ЛС «аспиринового» ряда, «аспириновую» триаду, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при нарушении свертывания крови, гипербилирубинемии, тромбоцитопении, эпилепсии, паркинсонизме, депрессии, в детском и пожилом возрасте.
 Риск сердечно-сосудистых осложнений. НПВС, в тч и индометацин, могут вызывать повышение риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений, в тч инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу, особенно при длительном применении. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии риск особенно высок.
 Риск желудочно. Кишечных осложнений. НПВС, в тч и индометацин, вызывают увеличение риска серьезных побочных эффектов со стороны ЖКТ, включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника, которые могут быть фатальными, особенно при длительном применении. Эти осложнения могут возникнуть в любое время применения без предвещающих симптомов. Пожилые пациенты имеют более высокий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ.
 При указании в анамнезе аллергических реакций на НПВС применяют только в неотложных случаях.
 Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.
 Для глазных капель. После снятия контактных линз закапывание производится через 5 мин. При наличии инфекции или угрозе ее развития одновременно назначают местное антибактериальное лечение.
 Следует избегать попадания в глаза, на слизистые оболочки и открытые раны форм для накожного применения.
 В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
 Актуализация информации.
 Артериальная гипертензия.
 НПВС, в тч индометацин, могут быть причиной впервые выявленной или ухудшения течения имеющейся артериальной гипертензии, что может способствовать увеличению случаев сердечно-сосудистых осложнений.
 Следует использовать НПВС, в тч индометацин, с осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией. Необходим тщательный мониторинг АД в начале лечения НПВС и в течение курса терапии.
 Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики или блокаторы бета-адренорецепторов, могут иметь ослабленный ответ на гипотензивную терапию при использовании НПВС.
 Источник информации.
 Wwwrxlistcom[Обновлено. 01,06,2015].

 При остром приступе подагры предпочтительны быстродействующие лекарственные формы. 42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1