Components of a complex substance
Pharmacological Group
Latin name
Ipratropii bromidum + Phenoterolum ( Ipratropii bromidi + Phenoteroli).
Used in the treatment of
Pharmacological action
Бета-адреномиметическое, м-холиноблокирующее, бронхолитическое.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Комбинация адренергического ЛС с холинолитиком. После ингаляции оба активных вещества, фенотерол и ипратропия бромид индуцируют бронходилатацию в течение нескольких минут. Бронходилатирующее действие сохраняется в течение 3-5 ч для фенотерола и до 6 ч для ипратропия бромида. Благодаря местному действию в дыхательных путях, динамика плазменной концентрации не коррелирует с фармакодинамической кривой время-ответ после ингаляции.
Ипратропия бромид.
Ипратропия бромид представляет собой четвертичное аммониевое соединение со свойствами холинолитика (парасимпатолитик). В доклинических исследованиях он подавлял опосредованные блуждающим нервом рефлексы, противодействуя действию ацетилхолина, медиатора высвобождаемого из блуждающего нерва. Антихолинергические ЛС предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, вызванное взаимодействием ацетилхолина с мускариновыми рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредовано системой вторичных мессенджеров, состоящей из инозитолтрифосфата и диацилглицерола.
Бронходилатация, сопровождающая ингаляцию ипратропия бромида, является главным образом местным, локализованным, а не системным эффектом. Данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют об отсутствии вредного воздействия ипратропия бромида на слизистый секрет дыхательных путей, мукоцилиарный клиренс или газообмен.
Фенотерол.
Фенотерол представляет собой бета2-симпатомиметик. Стимуляция бета1-рецепторов происходит только при использовании более высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и кровеносных сосудов. Релаксация гладкой мускулатуры зависит от дозы и вызывается через действие на аденилатциклазную систему так, что связывание бета-агониста с его рецептором, опосредованное гуанозинсвязывающим белком, приводит к активации аденилатциклазы. Повышение внутриклеточного уровня цАМФ затем вызывает расслабление гладких мышц за счет фосфорилирования белка (протеинкиназа А). В высоких дозах фенотерол также влияет на поперечнополосатую мускулатуру (тремор). Кроме того, фенотерол ингибирует высвобождение медиатора из тучных клеток. После применения фенотерола в дозе 0,6 мг отмечается повышение мукоцилиарного клиренса. У новорожденных или младенцев до 20 мес эффект может быть незначительным или отсутствовать.
Фенотерол оказывает положительное инотропное и хронотропное (прямое и/или рефлекторное) действие на сердце. Как и в случае других бета-адренергических ЛС, имеются сообщения об удлинении интервала QTc. Для фенотерола это наблюдалось при дозах, выше рекомендованных для ингаляции. Клиническая значимость этого факта не установлена.
Влияние на метаболизм липидов и сахаров (липолиз, гликогенолиз и гипергликемия) и относительная гипокалиемия из-за повышенного усвоения ионов калия в скелетных мышцах являются фармакологическими эффектами, которые проявляются только при более высоких дозах.
Фенотерол также расслабляет мышцы матки. Этот эффект особенно выражен в матке у беременных и при значительно более высоких дозах.
Комбинация ипратропия бромид + фенотерол.
Фенотерол и ипратропия бромид действуют синергически. Поэтому доза фенотерола может быть очень низкой.
Комбинация адренергического ЛС с холинолитиком. После ингаляции оба активных вещества, фенотерол и ипратропия бромид индуцируют бронходилатацию в течение нескольких минут. Бронходилатирующее действие сохраняется в течение 3-5 ч для фенотерола и до 6 ч для ипратропия бромида. Благодаря местному действию в дыхательных путях, динамика плазменной концентрации не коррелирует с фармакодинамической кривой время-ответ после ингаляции.
Ипратропия бромид.
Ипратропия бромид представляет собой четвертичное аммониевое соединение со свойствами холинолитика (парасимпатолитик). В доклинических исследованиях он подавлял опосредованные блуждающим нервом рефлексы, противодействуя действию ацетилхолина, медиатора высвобождаемого из блуждающего нерва. Антихолинергические ЛС предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, вызванное взаимодействием ацетилхолина с мускариновыми рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредовано системой вторичных мессенджеров, состоящей из инозитолтрифосфата и диацилглицерола.
Бронходилатация, сопровождающая ингаляцию ипратропия бромида, является главным образом местным, локализованным, а не системным эффектом. Данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют об отсутствии вредного воздействия ипратропия бромида на слизистый секрет дыхательных путей, мукоцилиарный клиренс или газообмен.
Фенотерол.
Фенотерол представляет собой бета2-симпатомиметик. Стимуляция бета1-рецепторов происходит только при использовании более высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и кровеносных сосудов. Релаксация гладкой мускулатуры зависит от дозы и вызывается через действие на аденилатциклазную систему так, что связывание бета-агониста с его рецептором, опосредованное гуанозинсвязывающим белком, приводит к активации аденилатциклазы. Повышение внутриклеточного уровня цАМФ затем вызывает расслабление гладких мышц за счет фосфорилирования белка (протеинкиназа А). В высоких дозах фенотерол также влияет на поперечнополосатую мускулатуру (тремор). Кроме того, фенотерол ингибирует высвобождение медиатора из тучных клеток. После применения фенотерола в дозе 0,6 мг отмечается повышение мукоцилиарного клиренса. У новорожденных или младенцев до 20 мес эффект может быть незначительным или отсутствовать.
Фенотерол оказывает положительное инотропное и хронотропное (прямое и/или рефлекторное) действие на сердце. Как и в случае других бета-адренергических ЛС, имеются сообщения об удлинении интервала QTc. Для фенотерола это наблюдалось при дозах, выше рекомендованных для ингаляции. Клиническая значимость этого факта не установлена.
Влияние на метаболизм липидов и сахаров (липолиз, гликогенолиз и гипергликемия) и относительная гипокалиемия из-за повышенного усвоения ионов калия в скелетных мышцах являются фармакологическими эффектами, которые проявляются только при более высоких дозах.
Фенотерол также расслабляет мышцы матки. Этот эффект особенно выражен в матке у беременных и при значительно более высоких дозах.
Комбинация ипратропия бромид + фенотерол.
Фенотерол и ипратропия бромид действуют синергически. Поэтому доза фенотерола может быть очень низкой.
Pharmacokinetics
Доставка активных веществ путем ингаляции в значительной степени зависит от лекарственной формы, применяемого устройства и процедуры. Как правило, примерно 10-30% вдыхаемого полярного водорастворимого активного вещества достигают нижних отделов дыхательных путей, в то время как остальная часть оседает во рту и верхнем отделе дыхательных путей (ротоглотка). При этом экспериментально подтверждено, что после ингаляции с использованием устройства Respimat депонирование фенотерола в легких составляло 39%. Соответственно уменьшалось оседание его в ротоглотке. Часть активного вещества, депонируемого в ротоглотке, медленно проглатывается и переходит в ЖКТ. При ингаляции комбинации ипратропия бромид + фенотерол в рекомендуемых дозах наблюдается такая же общая схема распределения.
Фенотерол.
Абсорбция. После приема внутрь фенотерол всасывается примерно на 60%. В результате пресистемного метаболизма пероральная биодоступность проглоченной части активного вещества низкая (примерно 1,5%). На основе данных по экскреции фенотерола с мочой, общая системная биодоступность ингаляционных доз фенотерола оценивается в 7%.
Распределение. После в/в введения кажущийся ssVss фенотерола составляет примерно 189 л (приблизительно 2,7 л/кг). Фенотерол связывается с белками плазмы примерно на 40-55%. Доклинические исследования на крысах показали, что фенотерол и его метаболиты не проходят через ГЭБ.
Метаболизм. Фенотерол преимущественно метаболизируется до сульфатных конъюгатов в печени.
Элиминация. Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны на основе концентраций в плазме крови после в/в введения. После в/в введения зависимость концентрации в плазме от времени может быть описана трехкамерной моделью, в которой 1/2T1/2 составляет примерно 3 Общий клиренс фенотерола составляет 1,8 л/мин, почечный - 0,27 л/мин.
В исследовании баланса экскреции кумулятивная экскреция радиоактивности, связанной с ЛС (включая исходное соединение и все метаболиты), через почки (2 дня) составила 65% дозы после в/в введения, а с фекалиями - 14,8% дозы. После перорального применения общая радиоактивность, выделяемая с мочой, составляла примерно 39% дозы, а с фекалиями - 40,2% дозы в течение 48.
Ипратропия бромид.
Абсорбция. Ипратропия бромид почти не абсорбируется через дыхательные пути (примерно 4%). Проглоченная часть активного вещества составляет примерно 10%. Из-за пресистемного метаболизма пероральная биодоступность проглоченной части низкая (примерно 2%).
Распределение. Менее 20% ипратропия бромида связывается с белками плазмы, ипратропия бромид не проходит через плаценту или ГЭБ.
Метаболизм. После в/в введения метаболизируется примерно 60% дозы, бóльшая часть, вероятно, в печени путем окисления. Ипратропия бромид метаболизируется в печени в основном с образованием трех метаболитов (α-фенилакриловая кислота, сложный эфир N-изопропилнортропина метобромида и фенилуксусной кислоты и N-изопропилнортропина метобромид). Связывание основных метаболитов с мускариновыми рецепторами незначительно.
Элиминация. Общий клиренс составляет примерно 2,3 л/мин, на долю почечного клиренса приходится 40%. Элиминация происходит приблизительно за 1,6 В исследовании баланса экскреции кумулятивная экскреция радиоактивности, связанной с ЛС (включая исходное соединение и все метаболиты), через почки (6 дней) составляла 72,1% после в/в введения, 9,3% после приема внутрь и 3,2% после ингаляции. Общая радиоактивность, выведенная с фекалиями составляла 6,3% после в/в введения, 88,5% после перорального применения и 69,4% после ингаляции. После в/в введения выведение радиоактивности, связанной с ЛС, происходит в основном через почки. 1/2T1/2 связанной с ЛС радиоактивности составляет 3,6.
Доклинические данные по безопасности.
Испытания на животных не предоставили доказательств существования угрозы безопасности для людей. Этот вывод основан на данных фармакологических исследований безопасности и токсичности после повторного введения, исследований генотоксичности, канцерогенности и влияния на репродукцию.
Фенотерол.
Абсорбция. После приема внутрь фенотерол всасывается примерно на 60%. В результате пресистемного метаболизма пероральная биодоступность проглоченной части активного вещества низкая (примерно 1,5%). На основе данных по экскреции фенотерола с мочой, общая системная биодоступность ингаляционных доз фенотерола оценивается в 7%.
Распределение. После в/в введения кажущийся ssVss фенотерола составляет примерно 189 л (приблизительно 2,7 л/кг). Фенотерол связывается с белками плазмы примерно на 40-55%. Доклинические исследования на крысах показали, что фенотерол и его метаболиты не проходят через ГЭБ.
Метаболизм. Фенотерол преимущественно метаболизируется до сульфатных конъюгатов в печени.
Элиминация. Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны на основе концентраций в плазме крови после в/в введения. После в/в введения зависимость концентрации в плазме от времени может быть описана трехкамерной моделью, в которой 1/2T1/2 составляет примерно 3 Общий клиренс фенотерола составляет 1,8 л/мин, почечный - 0,27 л/мин.
В исследовании баланса экскреции кумулятивная экскреция радиоактивности, связанной с ЛС (включая исходное соединение и все метаболиты), через почки (2 дня) составила 65% дозы после в/в введения, а с фекалиями - 14,8% дозы. После перорального применения общая радиоактивность, выделяемая с мочой, составляла примерно 39% дозы, а с фекалиями - 40,2% дозы в течение 48.
Ипратропия бромид.
Абсорбция. Ипратропия бромид почти не абсорбируется через дыхательные пути (примерно 4%). Проглоченная часть активного вещества составляет примерно 10%. Из-за пресистемного метаболизма пероральная биодоступность проглоченной части низкая (примерно 2%).
Распределение. Менее 20% ипратропия бромида связывается с белками плазмы, ипратропия бромид не проходит через плаценту или ГЭБ.
Метаболизм. После в/в введения метаболизируется примерно 60% дозы, бóльшая часть, вероятно, в печени путем окисления. Ипратропия бромид метаболизируется в печени в основном с образованием трех метаболитов (α-фенилакриловая кислота, сложный эфир N-изопропилнортропина метобромида и фенилуксусной кислоты и N-изопропилнортропина метобромид). Связывание основных метаболитов с мускариновыми рецепторами незначительно.
Элиминация. Общий клиренс составляет примерно 2,3 л/мин, на долю почечного клиренса приходится 40%. Элиминация происходит приблизительно за 1,6 В исследовании баланса экскреции кумулятивная экскреция радиоактивности, связанной с ЛС (включая исходное соединение и все метаболиты), через почки (6 дней) составляла 72,1% после в/в введения, 9,3% после приема внутрь и 3,2% после ингаляции. Общая радиоактивность, выведенная с фекалиями составляла 6,3% после в/в введения, 88,5% после перорального применения и 69,4% после ингаляции. После в/в введения выведение радиоактивности, связанной с ЛС, происходит в основном через почки. 1/2T1/2 связанной с ЛС радиоактивности составляет 3,6.
Доклинические данные по безопасности.
Испытания на животных не предоставили доказательств существования угрозы безопасности для людей. Этот вывод основан на данных фармакологических исследований безопасности и токсичности после повторного введения, исследований генотоксичности, канцерогенности и влияния на репродукцию.
Indications for use
Профилактика и лечение бронхоспазма при астме и хронической обструктивной болезни легких при сопутствующей противовоспалительной терапии.
Contraindications
Повышенная чувствительность к активным веществам; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия или тахиаритмия.
Безопасность и эффективность применения комбинации ипратропия бромид + фенотерол у детей до 18 лет не изучены.
Безопасность и эффективность применения комбинации ипратропия бромид + фенотерол у детей до 18 лет не изучены.
Use during pregnancy and lactation
Отсутствуют достаточные данные о применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное опасное воздействие на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации ипратропия бромид + фенотерол беременным женщинам.
Следует учитывать способность бета2-адреномиметиков подавлять сокращения матки.
Использование бета2-симпатомиметиков в конце беременности или в высоких дозах может вызвать отрицательные эффекты у новорожденного (тремор, тахикардия, колебания уровня глюкозы в крови, гипокалиемия).
Доклинические исследования показали, что фенотерол выделяется с грудным молоком. Неизвестно, проникает ли ипратропия бромид в грудное молоко. Однако маловероятно, что ипратропия бромид в значительной степени попадет к младенцу, особенно при применении его в виде ингаляции. Тем не менее поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол у кормящих матерей.
Влияние на фертильность.
Отсутствуют клинические данные о влиянии на фертильность комбинации ипратропия бромид + фенотерол, так же как и каждого из двух компонентов этой комбинации. Доклинические исследования, проведенные с применением ипратропия бромида и фенотерола по отдельности, показали отсутствие их отрицательного воздействия на фертильность.
Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации ипратропия бромид + фенотерол беременным женщинам.
Следует учитывать способность бета2-адреномиметиков подавлять сокращения матки.
Использование бета2-симпатомиметиков в конце беременности или в высоких дозах может вызвать отрицательные эффекты у новорожденного (тремор, тахикардия, колебания уровня глюкозы в крови, гипокалиемия).
Доклинические исследования показали, что фенотерол выделяется с грудным молоком. Неизвестно, проникает ли ипратропия бромид в грудное молоко. Однако маловероятно, что ипратропия бромид в значительной степени попадет к младенцу, особенно при применении его в виде ингаляции. Тем не менее поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол у кормящих матерей.
Влияние на фертильность.
Отсутствуют клинические данные о влиянии на фертильность комбинации ипратропия бромид + фенотерол, так же как и каждого из двух компонентов этой комбинации. Доклинические исследования, проведенные с применением ипратропия бромида и фенотерола по отдельности, показали отсутствие их отрицательного воздействия на фертильность.
Side effects
Многие из нижеперечисленных нежелательных реакций могут быть отнесены к антихолинергическим и бета-адренергическим свойствам комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Как и при любой ингаляционной терапии, возможны симптомы местного раздражения. Побочные реакции, перечисленные ниже, были выявлены на основании данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении.
Наиболее частыми побочными реакциями. о которых сообщалось в клинических исследованиях. были кашель. сухость во рту. головная боль. тремор. фарингит. тошнота. головокружение. дисфония. тахикардия. учащенное сердцебиение. рвота. повышенное сАД и нервозность.
Частота побочных реакций оценивалась как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥ 1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).
Опубликованные случаи побочных реакций при применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол основаны на данных трех клинических исследований с использованием многократных доз (средняя продолжительность применения составляла 62 дня. максимальная - 107 дней) и одном исследовании IIIb фазы с участием 802 пациентов. С учетом последующих двух исследований III фазы общее число принявших участие в исследованиях пациентов составило 2009 человек. Большинство побочных реакций были нечастыми (<1/100) или редкими (<1/1000) и в основном связанными с фармакологическими эффектами компонентов данной комбинации. Кашель и фарингит отнесены к частым как местные побочные эффекты.
Побочные реакции, перечисленные ниже, приведены в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA.
Со стороны иммунной системы: редко1 - анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания: редко1 - гипокалиемия.
Нарушения психики. Нечасто - нервозность; редко - ажитация, психологическое расстройство.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головная боль, тремор, головокружение; частота неизвестна - гиперактивность.
Со стороны органа зрения: редко1 - глаукома. повышение ВГД. нарушение аккомодации. мидриаз. нечеткое зрение. глазная боль. отек роговицы. конъюнктивальная гиперемия. ореол вокруг источника света.
Со стороны сердца: нечасто - тахикардия. учащение пульса. ощущение сердцебиения. редко - аритмия. мерцательная аритмия. наджелудочковая тахикардия1. ишемия миокарда1.
Со стороны органов дыхания. грудной клетки и средостения: часто - кашель. нечасто - фарингит. дисфония. редко - бронхоспазм. раздражение горла. отек глотки. ларингоспазм1. парадоксальный бронхоспазм1. сухость в горле1.
Со стороны ЖКТ: нечасто - рвота. тошнота. сухость во рту. редко - стоматит. глоссит. нарушение моторики ЖКТ. диарея. запор1. отек рта1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек1, гипергидроз1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - задержка мочи.
Результаты обследований. Нечасто - повышение сАД; редко - снижение дАД.
1 Побочный эффект не наблюдался ни в одном из проведенных клинических исследований. Оценка выполнена на основе верхнего предела 95% ДИ, рассчитанного для всех пролеченных пациентов в соответствии с директивой SmPC ЕС (3/4968=0,0006, что определяется как редко).
Отдельные серьезные и/или часто встречающиеся побочные реакции. Кашель. фарингит. раздражение горла. охриплость голоса. извращение вкуса. глоссит и стоматит рассматриваются как проявления местного раздражения. вызванные главным образом ингаляционным путем введения.
Побочные реакции, связанные с фармакологическим действием. Следующие реакции не наблюдались в клинических испытаниях, но, как известно, ассоциируются с применением ЛС того же фармакологического класса, что и компоненты комбинации ипратропия бромид + фенотерол.
Бета2-адреномиметики: могут возникнуть потливость и мышечная слабость. В редких случаях наблюдаются снижение дАД, повышение сАД, особенно после приема более высоких доз. Потенциально серьезная гипокалиемия и ишемия миокарда могут быть результатом терапии бета2-адреномиметиками.
Холинолитики: могут возникнуть наджелудочковая тахикардия, нарушения моторики ЖКТ и задержка мочи. Сообщалось о таких офтальмологических побочных реакциях, как нарушение аккомодации глаз, мидриаз, повышение ВГД и боль в глазах.
Возможны реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек языка, губ и лица.
Как и при другой ингаляционной терапии, сразу после дозирования возможно развитие ингаляционного бронхоспазма.
Наиболее частыми побочными реакциями. о которых сообщалось в клинических исследованиях. были кашель. сухость во рту. головная боль. тремор. фарингит. тошнота. головокружение. дисфония. тахикардия. учащенное сердцебиение. рвота. повышенное сАД и нервозность.
Частота побочных реакций оценивалась как очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥ 1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).
Опубликованные случаи побочных реакций при применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол основаны на данных трех клинических исследований с использованием многократных доз (средняя продолжительность применения составляла 62 дня. максимальная - 107 дней) и одном исследовании IIIb фазы с участием 802 пациентов. С учетом последующих двух исследований III фазы общее число принявших участие в исследованиях пациентов составило 2009 человек. Большинство побочных реакций были нечастыми (<1/100) или редкими (<1/1000) и в основном связанными с фармакологическими эффектами компонентов данной комбинации. Кашель и фарингит отнесены к частым как местные побочные эффекты.
Побочные реакции, перечисленные ниже, приведены в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA.
Со стороны иммунной системы: редко1 - анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания: редко1 - гипокалиемия.
Нарушения психики. Нечасто - нервозность; редко - ажитация, психологическое расстройство.
Со стороны нервной системы. Нечасто - головная боль, тремор, головокружение; частота неизвестна - гиперактивность.
Со стороны органа зрения: редко1 - глаукома. повышение ВГД. нарушение аккомодации. мидриаз. нечеткое зрение. глазная боль. отек роговицы. конъюнктивальная гиперемия. ореол вокруг источника света.
Со стороны сердца: нечасто - тахикардия. учащение пульса. ощущение сердцебиения. редко - аритмия. мерцательная аритмия. наджелудочковая тахикардия1. ишемия миокарда1.
Со стороны органов дыхания. грудной клетки и средостения: часто - кашель. нечасто - фарингит. дисфония. редко - бронхоспазм. раздражение горла. отек глотки. ларингоспазм1. парадоксальный бронхоспазм1. сухость в горле1.
Со стороны ЖКТ: нечасто - рвота. тошнота. сухость во рту. редко - стоматит. глоссит. нарушение моторики ЖКТ. диарея. запор1. отек рта1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек1, гипергидроз1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко - миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Редко - задержка мочи.
Результаты обследований. Нечасто - повышение сАД; редко - снижение дАД.
1 Побочный эффект не наблюдался ни в одном из проведенных клинических исследований. Оценка выполнена на основе верхнего предела 95% ДИ, рассчитанного для всех пролеченных пациентов в соответствии с директивой SmPC ЕС (3/4968=0,0006, что определяется как редко).
Отдельные серьезные и/или часто встречающиеся побочные реакции. Кашель. фарингит. раздражение горла. охриплость голоса. извращение вкуса. глоссит и стоматит рассматриваются как проявления местного раздражения. вызванные главным образом ингаляционным путем введения.
Побочные реакции, связанные с фармакологическим действием. Следующие реакции не наблюдались в клинических испытаниях, но, как известно, ассоциируются с применением ЛС того же фармакологического класса, что и компоненты комбинации ипратропия бромид + фенотерол.
Бета2-адреномиметики: могут возникнуть потливость и мышечная слабость. В редких случаях наблюдаются снижение дАД, повышение сАД, особенно после приема более высоких доз. Потенциально серьезная гипокалиемия и ишемия миокарда могут быть результатом терапии бета2-адреномиметиками.
Холинолитики: могут возникнуть наджелудочковая тахикардия, нарушения моторики ЖКТ и задержка мочи. Сообщалось о таких офтальмологических побочных реакциях, как нарушение аккомодации глаз, мидриаз, повышение ВГД и боль в глазах.
Возможны реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек языка, губ и лица.
Как и при другой ингаляционной терапии, сразу после дозирования возможно развитие ингаляционного бронхоспазма.
Interaction
Длительное совместное применение комбинации ипратропия бромид + фенотерол с другими холинолитиками не изучалось, поэтому такое сочетание не рекомендуется.
Другие бета-адренергические ЛС, холинолитики и производные ксантина (такие как теофиллин) могут усиливать бронхолитический эффект.
Сопутствующее применение других бета-адреномиметиков, холинолитиков для системного применения и производных ксантина может усилить побочные реакции.
Потенциально серьезное снижение бронходилатации может произойти при одновременном применении бета-адреноблокаторов.
Гипокалиемия, вызванная бета2-адреномиметиком, может усиливаться сопутствующим применением производных ксантина, ГКС и диуретиков. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей.
Гипокалиемия может привести к повышенному риску развития аритмии у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усугубить влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.
ЛС, содержащие бета2-адреномиметик, следует назначать с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты, они могут усиливать действие бета-адренергических ЛС.
Вдыхание анестетиков на основе галогенированных углеводородов (например, галотан, трихлорэтилен и энфлуран) может увеличить восприимчивость к сердечно-сосудистым эффектам бета2-адреномиметиков.
Риск развития острой глаукомы может увеличиваться при одновременном контакте с глазами ингаляционных ипратропия бромида и бета2-адреномиметиков.
Другие бета-адренергические ЛС, холинолитики и производные ксантина (такие как теофиллин) могут усиливать бронхолитический эффект.
Сопутствующее применение других бета-адреномиметиков, холинолитиков для системного применения и производных ксантина может усилить побочные реакции.
Потенциально серьезное снижение бронходилатации может произойти при одновременном применении бета-адреноблокаторов.
Гипокалиемия, вызванная бета2-адреномиметиком, может усиливаться сопутствующим применением производных ксантина, ГКС и диуретиков. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей.
Гипокалиемия может привести к повышенному риску развития аритмии у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усугубить влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.
ЛС, содержащие бета2-адреномиметик, следует назначать с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты, они могут усиливать действие бета-адренергических ЛС.
Вдыхание анестетиков на основе галогенированных углеводородов (например, галотан, трихлорэтилен и энфлуран) может увеличить восприимчивость к сердечно-сосудистым эффектам бета2-адреномиметиков.
Риск развития острой глаукомы может увеличиваться при одновременном контакте с глазами ингаляционных ипратропия бромида и бета2-адреномиметиков.
Overdose
Симптомы. Ожидается, что последствия передозировки будут в первую очередь связаны с действием фенотерола. Возможные симптомы передозировки связаны с чрезмерной стимуляцией бета-адренорецепторов. главные из которых тахикардия. учащенное сердцебиение. тремор. гипертония. гипотензия. расширение пульсового АД. стенокардитическая боль. аритмии и приливы.
Метаболический ацидоз также наблюдался при применении фенотерола в дозах выше, чем рекомендованные для комбинации ипратропия бромид + фенотерол. При передозировке фенотерола может возникнуть гипокалиемия. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Симптомы передозировки ипратропия бромида (например. сухость во рту. нарушение аккомодации глаза. увеличение ЧСС) ожидаются легкими. системная биодоступность ипратропия бромида при ингаляции очень низкая.
Лечение: следует прекратить применение комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Необходимо контролировать кислотно-щелочное равновесие и электролитный баланс. Назначение седативных ЛС, транквилизаторов; в тяжелых случаях - интенсивная терапия. В качестве специфических антидотов могут использоваться бета-адреноблокаторы. предпочтительнее бета1-селективные. однако следует учитывать возможное усиление бронхиальной обструкции и необходимо тщательно подбирать дозу у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ из-за риска спровоцировать тяжелый бронхоспазм. который может быть фатальным.
Метаболический ацидоз также наблюдался при применении фенотерола в дозах выше, чем рекомендованные для комбинации ипратропия бромид + фенотерол. При передозировке фенотерола может возникнуть гипокалиемия. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Симптомы передозировки ипратропия бромида (например. сухость во рту. нарушение аккомодации глаза. увеличение ЧСС) ожидаются легкими. системная биодоступность ипратропия бромида при ингаляции очень низкая.
Лечение: следует прекратить применение комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Необходимо контролировать кислотно-щелочное равновесие и электролитный баланс. Назначение седативных ЛС, транквилизаторов; в тяжелых случаях - интенсивная терапия. В качестве специфических антидотов могут использоваться бета-адреноблокаторы. предпочтительнее бета1-селективные. однако следует учитывать возможное усиление бронхиальной обструкции и необходимо тщательно подбирать дозу у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ из-за риска спровоцировать тяжелый бронхоспазм. который может быть фатальным.
Method of drug use and dosage
Ингаляционно, подбор дозы производится индивидуально и зависит от тяжести заболевания.
Application precautions
Гиперчувствительность.
После применения комбинации ипратропия бромид + фенотерол могут возникать аллергические реакции немедленного типа, которые проявляются редкими случаями крапивницы, ангионевротического отека, сыпи, бронхоспазма, отека ротоглотки и анафилаксии.
Парадоксальный бронхоспазм.
Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация ипратропия бромид + фенотерол может вызывать развитие парадоксального бронхоспазма, в тч опасного для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма применение данной комбинации должно быть немедленно отменено с переходом на альтернативный метод лечения.
Офтальмологические осложнения.
Комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, как и другие ЛС, содержащие холинолитики, следует с осторожностью применять у пациентов, предрасположенных к развитию закрытоугольной глаукомы.
Имеются отдельные сообщения о развитии офтальмологических осложнений (например, мидриаз, повышение ВГД, закрытоугольная глаукома и боль в глазах) при контакте аэрозоля ипратропия бромида отдельно или в сочетании с бета2-адреномиметиком с глазами. Боль в глазах или дискомфорт, нечеткость зрения, ореол вокруг источника света или цветные изображения в сочетании с покраснением глаз от конъюнктивальной гиперемии и отек роговицы могут быть признаками развития острой закрытоугольной глаукомы. При обнаружении любой комбинации этих симптомов необходимо немедленно начать лечение миотическими ЛС и обратиться за консультацией к специалисту. Пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Необходимо избегать попадания этой комбинации в глаза.
Системные эффекты.
Комбинацию ипратропия бромид + фенотерол следует использовать только после тщательного анализа соотношения польза-риск, особенно при применении в дозах, выше рекомендуемых, в случаях недостаточно контролируемого сахарного диабета, недавно перенесенного инфаркта миокарда, тяжелых органических заболеваний сердца или сосудов, гипертиреоза, феохромоцитомы или обструкции мочевыводящих путей в анамнезе (например, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря).
Реакции со стороны ССС.
При применении симпатомиметических ЛС, включая комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, могут наблюдаться реакции со стороны ССС.
Имеются редкие сообщения о случаях развития ишемии миокарда, связанных с применением бета-агонистов. Пациенты с тяжелым сердечным заболеванием (например, ИБС, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность), получающие комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боль в груди или другие симптомы обострения болезни. Следует обратить внимание на оценку таких симптомов, как одышка и боль в груди, они могут иметь как респираторное, так и сердечное происхождение.
Гипокалиемия.
При применении бета2-адреномиметиков может возникнуть потенциально серьезная гипокалиемия.
Нарушения моторики ЖКТ.
Пациенты с муковисцидозом могут быть более предрасположены к нарушениям моторики ЖКТ при применении ингаляционных холинолитиков.
Диспноэ.
В случае острого и быстро нарастающего диспноэ необходима немедленная консультация с врачом.
Длительное применение.
У пациентов с бронхиальной астмой комбинацию ипратропия бромид + фенотерол следует применять только при необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ может быть более предпочтительным симптомноориентированное применение, чем регулярное использование. Добавление или усиление противовоспалительной терапии для контроля воспаления дыхательных путей и предотвращения ухудшения контроля над заболеванием следует рассматривать у пациентов с бронхиальной астмой и стероидзависимой ХОБЛ.
У пациентов с бронхиальной астмой применение повышенных доз ЛС, содержащих бета2-адреномиметики, таких как комбинация ипратропия бромид + фенотерол, на регулярной основе для контроля симптомов бронхиальной обструкции может привести к снижению контроля над заболеванием. При ухудшении симптомов бронхиальной обструкции нецелесообразно и, возможно, опасно просто увеличивать использование ЛС, содержащих бета2-адреномиметики, выше рекомендуемой дозы в течение длительного периода времени. В этом случае для предупреждения потенциально жизнегрожающего ухудшения контроля заболевания необходимо пересмотреть план лечения, в частности рассмотреть адекватную противовоспалительную терапию ингаляционными ГКС.
Другие симпатомиметические бронходилататоры в сочетании с комбинацией ипратропия бромид + фенотерол следует применять только под наблюдением врача.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако следует предупредить пациентов, что они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз и нечеткость зрения на фоне лечения комбинацией ипратропия бромид + фенотерол. Поэтому им следует соблюдать осторожность, а при наличии вышеуказанных побочных действий, избегать вождения автомобиля или работы с механизмами.
После применения комбинации ипратропия бромид + фенотерол могут возникать аллергические реакции немедленного типа, которые проявляются редкими случаями крапивницы, ангионевротического отека, сыпи, бронхоспазма, отека ротоглотки и анафилаксии.
Парадоксальный бронхоспазм.
Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация ипратропия бромид + фенотерол может вызывать развитие парадоксального бронхоспазма, в тч опасного для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма применение данной комбинации должно быть немедленно отменено с переходом на альтернативный метод лечения.
Офтальмологические осложнения.
Комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, как и другие ЛС, содержащие холинолитики, следует с осторожностью применять у пациентов, предрасположенных к развитию закрытоугольной глаукомы.
Имеются отдельные сообщения о развитии офтальмологических осложнений (например, мидриаз, повышение ВГД, закрытоугольная глаукома и боль в глазах) при контакте аэрозоля ипратропия бромида отдельно или в сочетании с бета2-адреномиметиком с глазами. Боль в глазах или дискомфорт, нечеткость зрения, ореол вокруг источника света или цветные изображения в сочетании с покраснением глаз от конъюнктивальной гиперемии и отек роговицы могут быть признаками развития острой закрытоугольной глаукомы. При обнаружении любой комбинации этих симптомов необходимо немедленно начать лечение миотическими ЛС и обратиться за консультацией к специалисту. Пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Необходимо избегать попадания этой комбинации в глаза.
Системные эффекты.
Комбинацию ипратропия бромид + фенотерол следует использовать только после тщательного анализа соотношения польза-риск, особенно при применении в дозах, выше рекомендуемых, в случаях недостаточно контролируемого сахарного диабета, недавно перенесенного инфаркта миокарда, тяжелых органических заболеваний сердца или сосудов, гипертиреоза, феохромоцитомы или обструкции мочевыводящих путей в анамнезе (например, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря).
Реакции со стороны ССС.
При применении симпатомиметических ЛС, включая комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, могут наблюдаться реакции со стороны ССС.
Имеются редкие сообщения о случаях развития ишемии миокарда, связанных с применением бета-агонистов. Пациенты с тяжелым сердечным заболеванием (например, ИБС, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность), получающие комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боль в груди или другие симптомы обострения болезни. Следует обратить внимание на оценку таких симптомов, как одышка и боль в груди, они могут иметь как респираторное, так и сердечное происхождение.
Гипокалиемия.
При применении бета2-адреномиметиков может возникнуть потенциально серьезная гипокалиемия.
Нарушения моторики ЖКТ.
Пациенты с муковисцидозом могут быть более предрасположены к нарушениям моторики ЖКТ при применении ингаляционных холинолитиков.
Диспноэ.
В случае острого и быстро нарастающего диспноэ необходима немедленная консультация с врачом.
Длительное применение.
У пациентов с бронхиальной астмой комбинацию ипратропия бромид + фенотерол следует применять только при необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ может быть более предпочтительным симптомноориентированное применение, чем регулярное использование. Добавление или усиление противовоспалительной терапии для контроля воспаления дыхательных путей и предотвращения ухудшения контроля над заболеванием следует рассматривать у пациентов с бронхиальной астмой и стероидзависимой ХОБЛ.
У пациентов с бронхиальной астмой применение повышенных доз ЛС, содержащих бета2-адреномиметики, таких как комбинация ипратропия бромид + фенотерол, на регулярной основе для контроля симптомов бронхиальной обструкции может привести к снижению контроля над заболеванием. При ухудшении симптомов бронхиальной обструкции нецелесообразно и, возможно, опасно просто увеличивать использование ЛС, содержащих бета2-адреномиметики, выше рекомендуемой дозы в течение длительного периода времени. В этом случае для предупреждения потенциально жизнегрожающего ухудшения контроля заболевания необходимо пересмотреть план лечения, в частности рассмотреть адекватную противовоспалительную терапию ингаляционными ГКС.
Другие симпатомиметические бронходилататоры в сочетании с комбинацией ипратропия бромид + фенотерол следует применять только под наблюдением врача.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако следует предупредить пациентов, что они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз и нечеткость зрения на фоне лечения комбинацией ипратропия бромид + фенотерол. Поэтому им следует соблюдать осторожность, а при наличии вышеуказанных побочных действий, избегать вождения автомобиля или работы с механизмами.
References
Product monograph.
Included in the composition
- 2€ Ipraterol (2 firms)
- 2€ Бифрадуал (ЮжФарм ООО )
- 2.1€ Астмасол-СОЛОфарм (Гротекс ООО )
- 2.2€ Астмасол бронхо (Гротекс ООО )
- 2.1-2.8€ Berodual (2 firms)
- 2.3-2.6€ Ipraterol-nativ (3 firms)
- 2.5€ Респирафен (ПСК Фарма ООО )
- 2.8-4.3€ Inspirax
- 3.7€ Ipraterol-aeronativ (2 firms)
- 3.6-4€ Фенипра (Мединлаб ООО )
- 4.3€ Астмасол нео (Гротекс ООО )
- 3.9-4.7€ Berodual N (2 firms)
- 4.4€ Респирафен Эйр (ПСК Фарма ООО )
- — Астмасол бронхо БК (2 firms)
- — Иброфенекс (2 firms)
- — Ипратропия бромид+Фенотерол
- — Пульмомикс (Фортива Мед ООО )
- — Тенрайт (2 firms)