Pharmacological Group
Latin name
Formoterolum ( Formoteroli).
Chemical name
(R*,R*)-(±)-N-[2-Гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил] амино]этил]фенил]формамид (в виде фумарата).
Used in the treatment
CAS Code
73573-87-2.
Pharmacological action
Адреномиметическое, бронходилатирующее.
Characteristics of the substance
Формотерол в виде фумарата дигидрата представляет собой негигроскопичный кристаллический порошок от белого до почти белого или слегка желтоватого цвета. pKa при 25 °C составляет 7,9 для фенольной группы и 9,2 - для аминогруппы, коэффициент распределения октанол/вода при 25 °C - 2,6. Молекулярная масса 840,9.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Формотерол вызывает бронходилатацию путем стимуляции бета2-адренергических рецепторов в гладкой мускулатуре бронхов, тем самым вызывая расслабление гладкомышечных волокон.
Фармакодинамика.
После ингаляции формотерола заметное улучшение легочной функции наблюдается в течение 1-3 мин. Быстрое начало действия аналогично таковому при применении бронхолитиков короткого действия (например, тербуталина, сальбутамола). Приблизительно 80% максимального эффекта достигается в течение 15 мин после применения. Кроме того, средняя продолжительность бронхолитического эффекта формотерола составляет 12 ч после приема 1 дозы, как и у других бета2-адреномиметиков длительного действия.
В ходе исследований однократного применения формотерола в диапазоне доз от 3 до 48 мкг наблюдался дозозависимый эффект. По сравнению с плацебо, все исследуемые дозы приводили к статистически значимому увеличению средних значений ОФВ1, однако максимальное увеличение после введения дозы 3 мкг не отличалось от плацебо. Поскольку максимальный эффект на ОФВ1 и продолжительность действия являются важными показателями клинической эффективности, доза 3 мкг признана клинически менее подходящей, особенно в связи с хорошей переносимостью более высоких доз. Таким образом, как минимальная эффективная была определена доза 6 мкг. Начало действия формотерола (от 1 до 3 мин) аналогично действию ингаляционных бета2-адреномиметиков короткого действия и более быстрое, чем у салметерола. Однократные дозы 6, 12, 24 и 48 мкг формотерола обеспечивают 12-часовой период бронходилатации. Продолжительность действия является дозозависимой, продолжительность действия при применении 12 мкг формотерола аналогична таковой при применении 50 мкг салметерола.
Дозозависимый тремор слабой или умеренной интенсивности наблюдался у здоровых добровольцев, ранее не подвергавшихся воздействию формотерола.
Формотерол в дозах до 48 мкг включительно статистически значимо не увеличивал частоту пульса ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с астмой, по сравнению с плацебо. Клинически значимое увеличение частоты пульса наблюдалось у здоровых добровольцев после применения кумулятивной дозы формотерола 72 мкг.
При получении кумулятивной дозы формотерола 72 мкг здоровыми добровольцами наблюдалось статистически, но не клинически значимое повышение сАД и снижение дАД. При мониторинге АД у пациентов с астмой, получавших однократные или многократные ежедневные дозы формотерола 48 мкг, существенных изменений не наблюдалось.
Зависимость доза-эффект была зафиксирована в отношении удлинения интервала QTc, при этом показатели после введения однократной дозы формотерола 24 мкг у здоровых добровольцев значительно отличались от плацебо. Однако абсолютные изменения, наблюдавшиеся даже после кумулятивной дозы формотерола 72 мкг у здоровых добровольцев, не могут считаться клинически значимыми. Следует отметить, что интервал QTc не является лучшим показателем влияния на сердце и может даже вводить в заблуждение, когда интервалы QT и ЧСС изменяются одновременно.
После введения формотерола у здоровых добровольцев наблюдалось первоначальное снижение значения сывороточного K+, однако отмечалась быстрая толерантность к гипокалиемическому эффекту. В исследованиях у пациентов с астмой клинически значимого снижения значения сывороочного K+ не отмечалось. В долгосрочных исследованиях формотерола не было отмечено тенденции к развитию гипокалиемии.
Формотерол вызывает бронходилатацию путем стимуляции бета2-адренергических рецепторов в гладкой мускулатуре бронхов, тем самым вызывая расслабление гладкомышечных волокон.
Фармакодинамика.
После ингаляции формотерола заметное улучшение легочной функции наблюдается в течение 1-3 мин. Быстрое начало действия аналогично таковому при применении бронхолитиков короткого действия (например, тербуталина, сальбутамола). Приблизительно 80% максимального эффекта достигается в течение 15 мин после применения. Кроме того, средняя продолжительность бронхолитического эффекта формотерола составляет 12 ч после приема 1 дозы, как и у других бета2-адреномиметиков длительного действия.
В ходе исследований однократного применения формотерола в диапазоне доз от 3 до 48 мкг наблюдался дозозависимый эффект. По сравнению с плацебо, все исследуемые дозы приводили к статистически значимому увеличению средних значений ОФВ1, однако максимальное увеличение после введения дозы 3 мкг не отличалось от плацебо. Поскольку максимальный эффект на ОФВ1 и продолжительность действия являются важными показателями клинической эффективности, доза 3 мкг признана клинически менее подходящей, особенно в связи с хорошей переносимостью более высоких доз. Таким образом, как минимальная эффективная была определена доза 6 мкг. Начало действия формотерола (от 1 до 3 мин) аналогично действию ингаляционных бета2-адреномиметиков короткого действия и более быстрое, чем у салметерола. Однократные дозы 6, 12, 24 и 48 мкг формотерола обеспечивают 12-часовой период бронходилатации. Продолжительность действия является дозозависимой, продолжительность действия при применении 12 мкг формотерола аналогична таковой при применении 50 мкг салметерола.
Дозозависимый тремор слабой или умеренной интенсивности наблюдался у здоровых добровольцев, ранее не подвергавшихся воздействию формотерола.
Формотерол в дозах до 48 мкг включительно статистически значимо не увеличивал частоту пульса ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с астмой, по сравнению с плацебо. Клинически значимое увеличение частоты пульса наблюдалось у здоровых добровольцев после применения кумулятивной дозы формотерола 72 мкг.
При получении кумулятивной дозы формотерола 72 мкг здоровыми добровольцами наблюдалось статистически, но не клинически значимое повышение сАД и снижение дАД. При мониторинге АД у пациентов с астмой, получавших однократные или многократные ежедневные дозы формотерола 48 мкг, существенных изменений не наблюдалось.
Зависимость доза-эффект была зафиксирована в отношении удлинения интервала QTc, при этом показатели после введения однократной дозы формотерола 24 мкг у здоровых добровольцев значительно отличались от плацебо. Однако абсолютные изменения, наблюдавшиеся даже после кумулятивной дозы формотерола 72 мкг у здоровых добровольцев, не могут считаться клинически значимыми. Следует отметить, что интервал QTc не является лучшим показателем влияния на сердце и может даже вводить в заблуждение, когда интервалы QT и ЧСС изменяются одновременно.
После введения формотерола у здоровых добровольцев наблюдалось первоначальное снижение значения сывороточного K+, однако отмечалась быстрая толерантность к гипокалиемическому эффекту. В исследованиях у пациентов с астмой клинически значимого снижения значения сывороочного K+ не отмечалось. В долгосрочных исследованиях формотерола не было отмечено тенденции к развитию гипокалиемии.
Pharmacokinetics
Абсорбция.
Вдыхаемый формотерол попадает в системный кровоток двумя путями: абсорбция в легких (легочная биодоступность) и абсорбция в кишечнике (пероральная биодоступность). Формотерол для пероральных ингаляций быстро всасывается. maxTmax в плазме крови составляет примерно 15 мин после ингаляции.
В фармакокинетическом исследовании выявлено, что биодоступность формотерола в легких после введения с помощью ингалятора Turbuhaler® составляла 43% от доставленно дозы (что соответствует 32% от общей дозы). Общая системная доступность после ингаляции составляла около 60% от доставленной дозы.
Распределение.
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 50%.
Метаболизм.
Формотерол метаболизируется путем прямого глюкуронирования и О-деметилирования. Прямая конъюгация формотерола и биотрансформация фазы 1 с последующей конъюгацией являются вероятными путями метаболизма формотерола. Окислительный метаболизм у пациентов с циррозом, вероятно, будет замедлен, но способность к конъюгации должна сохраняться, поскольку глюкуронидация, по-видимому, мало подвержена влиянию при циррозе. Таким образом, заранее не следует ожидать, что цирроз снизит способность индивидуума элиминировать формотерол. Однако, если метаболический клиренс формотерола действительно снижен, увеличение его концентрации в плазме после ингаляции не должно препятствовать применению клинически рекомендуемых доз формотерола (6-12 мкг 2 раза в сутки) даже при снижении общего клиренса на 50%. Фермент, ответственный за О-деметилирование, не идентифицирован. Общий плазменный клиренс и dVd не определены.
Элиминация.
Бóльшая часть дозы формотерола элиминирует путем метаболизма. После ингаляции 6-10% дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. После в/в инфузии формотерола около 19% дозы выводится с мочой в виде неизмененного формотерола в течение 24-48 Менее 10% от номинальной дозы оставалось в неизмененном виде после ингаляции без сопутствующего активированного угля. Значительная часть дозы может выводиться с мочой в виде метаболитов или конъюгатов этих метаболитов. По оценкам, конечный 1/2T1/2 после ингаляции составляет около 8.
Токсикология.
Острая токсичность.
Острую токсичность формотерола изучали на мышах и крысах после ингаляционного и перорального введения. Значения 50ЛД50 при ингаляции у мышей и крыс составляли >280 и 40-200 мг/кг соответственно. Значения 50ЛД50 при пероральном введении находились в диапазоне >2000 мг/кг у взрослых мышей и крыс и 500-1000 мг/кг у молодых крыс (в возрасте 12-14 дней). Симптомами острой токсичности были снижение двигательной активности, брюшное (диафрагмальное) дыхание, тремор, повышенное слюноотделение и хромодакриорея. У некоторых серьезно пострадавших животных были обнаружены поражения миокарда. Данный результат является ожидаемым при применении высоких доз средств, стимулирующих бета-адренорецепторы, таких как изопреналин, сальбутамол и тербуталин.
Эффекты, отмеченные в исследованиях с однократной дозой, являются сходными с ожидаемыми при применении сильнодействующих бета-адреномиметиков.
Токсичность при длительном применении.
Общую токсичность после многократного применения формотерола изучали на мышах, крысах и собаках после ингаляционного и перорального введения. Были также проведены исследования на молодых крысах.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности с введением многократных доз у мышей, крыс и собак, аналогичны ожидаемым при применении сильнодействующих бета2-адреномиметиков. Наиболее заметными являются эффекты на ССС с развитием тахикардии, желудочковой аритмии и поражением миокарда при высоких дозах. В некоторых исследованиях отмечалось незначительное повышение уровня калия в сыворотке крови, что противоречит обычно наблюдаемому в клинической практике снижению уровня калия в сыворотке крови после острого отравления бета2-адреномиметиками. В данном контексте следует отметить, что забор крови для клинико-химического анализа в токсикологических исследованиях обычно проводится примерно через 24 ч после введения вещества. Поэтому повышенный уровень калия в сыворотке крови может быть вызван эффектом рикошета. Это же объяснение может быть справедливо и для других расхождений между клиническими и токсикологическими исследованиями, например в колебании уровня глюкозы в крови. В некоторых исследованиях отмечалось незначительное повышение активности АЛТ, что может указывать на воздействие на печень, хотя морфологических изменений обнаружено не было.
Выводы о повышенной частоте атрофии яичек, сделанные в основном исследовании формотерола на молодых крысах, являются невоспроизводимыми. Все остальные исследования с введением многократных доз, проведенные с формотеролом на мышах, крысах и собаках (взрослые животные), были направлены на выявление атрофии яичек. Доказательств того, что формотерол вызывает атрофию яичек в данных исследованиях не обнаружено. Эффекты в отношении яичек, отмеченные в основном исследовании на молодых крысах, носят неоднозначный характер и поэтому считаются клинически незначимыми.
Мутагенность, канцерогенность, влияние на фертильность.
Мутагенный потенциал формотерола изучали в тесте Эймса, тесте с клетками мышиной лимфомы L5178 TK +/-, тесте in vitro >in vitro на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и микроядерном тесте у крыс. В тесте Эймса каждая из двух партий формотерола была протестирована в двух независимых экспериментах. В одном из экспериментов с использованием каждой партии наблюдалось слабое, но значительное увеличение числа ревертантных колоний. Однако, поскольку мутагенный эффект не был ни воспроизводимым, ни дозозависимым, был сделан вывод, что формотерол не является мутагенным в данном эксперименте. Он также не обладал мутагенными свойствами в отношении локуса тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы L5178Y, не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах человека in vitro >in vitro или в микроядрах у крыс, получавших формотерол путем ингаляции. Принимая во внимание, что тесты на мышиную лимфому и хромосомные аберрации, как правило, более чувствительны, чем тест Эймса, а также низкую и непостоянную активность, наблюдаемую в двух различных тестах Эймса, был сделан вывод, что формотерол не является мутагеном in vitro. Отрицательные результаты микроядерного теста указывают на то, что формотерол не является мутагенным и in vivo.
Канцерогенный потенциал формотерола изучали на мышах после перорального введения и на крысах после ингаляции. Единственными результатами, связанными с лечением, были дозозависимое увеличение частоты возникновения лейомиомы матки у мышей и 1 случай мезовариальной лейомиомы у крыс. Данные результаты ожидаемы у грызунов при применении бета-стимулирующих средств.
Полная программа исследований токсического влияния на репродуктивную функцию была проведена на крысах и кроликах. В данных исследованиях формотерол вводили перорально или ингаляционно.
В исследовании на крысах, которым формотерол вводили перорально через желудочный зонд, было отмечено снижение фертильности у самцов (фертильность 78% от группы контроля) при высоком уровне дозы (15 мг/кг) в основном исследовании. Данный эффект не наблюдался при среднем (3 мг/кг) или низком (0,2 мг/кг) уровнях дозы. Снижение фертильности было связано с незначительным снижением массы семенников при высоком уровне дозы, хотя и не являлось статистически значимым. Гистологическое исследование яичек не выявило увеличения частоты или тяжести атрофии яичек при высоком уровне дозы или любом другом уровне дозы по сравнению с контрольной группой. Общая частота возникновения атрофии яичек в данном исследовании была в пределах исторических контрольных данных этой лаборатории. О том, что влияние оказывалось на фертильность самцов, а не самок, свидетельствует тот факт, что у самок сателлитной группы, получавших формотерол, спаренных с самцами, не получавшими формотерол, частота беременностей составляла 100%, даже в группе с дозой 15 мг/кг. Отмечалось, что у самок, не получавших формотерол, спаренных с самцами из группы с дозой 15 мг/кг (второе спаривание самца) наблюдалось снижение фертильности (81% от группы контроля). При высоком уровне дозы 15 мг/кг, системное воздействие (Cmax и AUC) примерно в 1300 раз превышало рекомендуемое для человека.
Влияние на беременность изучали на крысах после ингаляции формотерола (диапазон доз 0,004-1,2 мг/кг). Масса тела самки дозозависимо увеличивалась по сравнению с группой контроля с начала периода дозирования. Также отмечалась дозозависимая тахикардия. Средняя масса плаценты была статистически значимо увеличена во группах, которым вводили формотерол, по сравнению с контрольной группой.
При применении формотерола в дозах до 1,2 мг/кг (высокий уровень дозы) включительно никаких эффектов на органогенез или развитие плода, которые можно было бы связать с введением формотерола, не отмечалось.
Влияние на беременность также изучали на кроликах после перорального введения в дозах 0,2; 3,5 и 60 мг/кг. Увеличение прироста массы тела самки наблюдалось при всех уровнях дозы, особенно при дозе 60 мг/кг. Незначительное увеличение массы плаценты и более высокая доля плодов с субкапсулярными кистами печени также наблюдались при дозе 60 мг/кг. Процент плодов с дополнительными ребрами и уменьшенной и/или асимметричной/расщепленной грудиной при данном уровне дозы также был выше, хотя считалось, что это не связано с введением формотерола.
При дозах формотерола 0,2 или 3,5 мг/кг не наблюдалось явного отрицательного влияния терапии на эмбриональное развитие. При высоком уровне дозы системное воздействие (Cmax и AUC) примерно в 7000-11000 раз превышало рекомендуемое для человека.
Для изучения возможного влияния на поздние сроки беременности, роды и развитие потомства крысам вводили формотерол в дозах 0,2-3,4 мг/кг перорально через желудочный зонд. Отмечалось дозозависимое увеличение прироста массы тела самок. Количество небеременных самок и самок с полной потерей помета было несколько выше в группах со средним (0,8 мг/кг) и высоким (3,4 мг/кг) уровнем доз. Вес помета и средний вес детенышей были немного снижены в группах, получавших формотерол, но без явной зависимости от дозы. Не было выявлено различий в этапах развития, развитии рефлексов или функциональных тестах. Различий в половой функции или фертильности между группами не наблюдалось (поколение F1).
Серьезных неблагоприятных воздействий на репродуктивную функцию не отмечалось. Наиболее важным результатом является снижение фертильности у крыс при применении формотерола в высоких дозах (примерно в 1300 раз превышающих максимальное рекомендуемое системное воздействие на человека). Таким образом, считается, что это не представляет клинической проблемы.
Вдыхаемый формотерол попадает в системный кровоток двумя путями: абсорбция в легких (легочная биодоступность) и абсорбция в кишечнике (пероральная биодоступность). Формотерол для пероральных ингаляций быстро всасывается. maxTmax в плазме крови составляет примерно 15 мин после ингаляции.
В фармакокинетическом исследовании выявлено, что биодоступность формотерола в легких после введения с помощью ингалятора Turbuhaler® составляла 43% от доставленно дозы (что соответствует 32% от общей дозы). Общая системная доступность после ингаляции составляла около 60% от доставленной дозы.
Распределение.
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 50%.
Метаболизм.
Формотерол метаболизируется путем прямого глюкуронирования и О-деметилирования. Прямая конъюгация формотерола и биотрансформация фазы 1 с последующей конъюгацией являются вероятными путями метаболизма формотерола. Окислительный метаболизм у пациентов с циррозом, вероятно, будет замедлен, но способность к конъюгации должна сохраняться, поскольку глюкуронидация, по-видимому, мало подвержена влиянию при циррозе. Таким образом, заранее не следует ожидать, что цирроз снизит способность индивидуума элиминировать формотерол. Однако, если метаболический клиренс формотерола действительно снижен, увеличение его концентрации в плазме после ингаляции не должно препятствовать применению клинически рекомендуемых доз формотерола (6-12 мкг 2 раза в сутки) даже при снижении общего клиренса на 50%. Фермент, ответственный за О-деметилирование, не идентифицирован. Общий плазменный клиренс и dVd не определены.
Элиминация.
Бóльшая часть дозы формотерола элиминирует путем метаболизма. После ингаляции 6-10% дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. После в/в инфузии формотерола около 19% дозы выводится с мочой в виде неизмененного формотерола в течение 24-48 Менее 10% от номинальной дозы оставалось в неизмененном виде после ингаляции без сопутствующего активированного угля. Значительная часть дозы может выводиться с мочой в виде метаболитов или конъюгатов этих метаболитов. По оценкам, конечный 1/2T1/2 после ингаляции составляет около 8.
Токсикология.
Острая токсичность.
Острую токсичность формотерола изучали на мышах и крысах после ингаляционного и перорального введения. Значения 50ЛД50 при ингаляции у мышей и крыс составляли >280 и 40-200 мг/кг соответственно. Значения 50ЛД50 при пероральном введении находились в диапазоне >2000 мг/кг у взрослых мышей и крыс и 500-1000 мг/кг у молодых крыс (в возрасте 12-14 дней). Симптомами острой токсичности были снижение двигательной активности, брюшное (диафрагмальное) дыхание, тремор, повышенное слюноотделение и хромодакриорея. У некоторых серьезно пострадавших животных были обнаружены поражения миокарда. Данный результат является ожидаемым при применении высоких доз средств, стимулирующих бета-адренорецепторы, таких как изопреналин, сальбутамол и тербуталин.
Эффекты, отмеченные в исследованиях с однократной дозой, являются сходными с ожидаемыми при применении сильнодействующих бета-адреномиметиков.
Токсичность при длительном применении.
Общую токсичность после многократного применения формотерола изучали на мышах, крысах и собаках после ингаляционного и перорального введения. Были также проведены исследования на молодых крысах.
Эффекты, наблюдаемые в исследованиях токсичности с введением многократных доз у мышей, крыс и собак, аналогичны ожидаемым при применении сильнодействующих бета2-адреномиметиков. Наиболее заметными являются эффекты на ССС с развитием тахикардии, желудочковой аритмии и поражением миокарда при высоких дозах. В некоторых исследованиях отмечалось незначительное повышение уровня калия в сыворотке крови, что противоречит обычно наблюдаемому в клинической практике снижению уровня калия в сыворотке крови после острого отравления бета2-адреномиметиками. В данном контексте следует отметить, что забор крови для клинико-химического анализа в токсикологических исследованиях обычно проводится примерно через 24 ч после введения вещества. Поэтому повышенный уровень калия в сыворотке крови может быть вызван эффектом рикошета. Это же объяснение может быть справедливо и для других расхождений между клиническими и токсикологическими исследованиями, например в колебании уровня глюкозы в крови. В некоторых исследованиях отмечалось незначительное повышение активности АЛТ, что может указывать на воздействие на печень, хотя морфологических изменений обнаружено не было.
Выводы о повышенной частоте атрофии яичек, сделанные в основном исследовании формотерола на молодых крысах, являются невоспроизводимыми. Все остальные исследования с введением многократных доз, проведенные с формотеролом на мышах, крысах и собаках (взрослые животные), были направлены на выявление атрофии яичек. Доказательств того, что формотерол вызывает атрофию яичек в данных исследованиях не обнаружено. Эффекты в отношении яичек, отмеченные в основном исследовании на молодых крысах, носят неоднозначный характер и поэтому считаются клинически незначимыми.
Мутагенность, канцерогенность, влияние на фертильность.
Мутагенный потенциал формотерола изучали в тесте Эймса, тесте с клетками мышиной лимфомы L5178 TK +/-, тесте in vitro >in vitro на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и микроядерном тесте у крыс. В тесте Эймса каждая из двух партий формотерола была протестирована в двух независимых экспериментах. В одном из экспериментов с использованием каждой партии наблюдалось слабое, но значительное увеличение числа ревертантных колоний. Однако, поскольку мутагенный эффект не был ни воспроизводимым, ни дозозависимым, был сделан вывод, что формотерол не является мутагенным в данном эксперименте. Он также не обладал мутагенными свойствами в отношении локуса тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы L5178Y, не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах человека in vitro >in vitro или в микроядрах у крыс, получавших формотерол путем ингаляции. Принимая во внимание, что тесты на мышиную лимфому и хромосомные аберрации, как правило, более чувствительны, чем тест Эймса, а также низкую и непостоянную активность, наблюдаемую в двух различных тестах Эймса, был сделан вывод, что формотерол не является мутагеном in vitro. Отрицательные результаты микроядерного теста указывают на то, что формотерол не является мутагенным и in vivo.
Канцерогенный потенциал формотерола изучали на мышах после перорального введения и на крысах после ингаляции. Единственными результатами, связанными с лечением, были дозозависимое увеличение частоты возникновения лейомиомы матки у мышей и 1 случай мезовариальной лейомиомы у крыс. Данные результаты ожидаемы у грызунов при применении бета-стимулирующих средств.
Полная программа исследований токсического влияния на репродуктивную функцию была проведена на крысах и кроликах. В данных исследованиях формотерол вводили перорально или ингаляционно.
В исследовании на крысах, которым формотерол вводили перорально через желудочный зонд, было отмечено снижение фертильности у самцов (фертильность 78% от группы контроля) при высоком уровне дозы (15 мг/кг) в основном исследовании. Данный эффект не наблюдался при среднем (3 мг/кг) или низком (0,2 мг/кг) уровнях дозы. Снижение фертильности было связано с незначительным снижением массы семенников при высоком уровне дозы, хотя и не являлось статистически значимым. Гистологическое исследование яичек не выявило увеличения частоты или тяжести атрофии яичек при высоком уровне дозы или любом другом уровне дозы по сравнению с контрольной группой. Общая частота возникновения атрофии яичек в данном исследовании была в пределах исторических контрольных данных этой лаборатории. О том, что влияние оказывалось на фертильность самцов, а не самок, свидетельствует тот факт, что у самок сателлитной группы, получавших формотерол, спаренных с самцами, не получавшими формотерол, частота беременностей составляла 100%, даже в группе с дозой 15 мг/кг. Отмечалось, что у самок, не получавших формотерол, спаренных с самцами из группы с дозой 15 мг/кг (второе спаривание самца) наблюдалось снижение фертильности (81% от группы контроля). При высоком уровне дозы 15 мг/кг, системное воздействие (Cmax и AUC) примерно в 1300 раз превышало рекомендуемое для человека.
Влияние на беременность изучали на крысах после ингаляции формотерола (диапазон доз 0,004-1,2 мг/кг). Масса тела самки дозозависимо увеличивалась по сравнению с группой контроля с начала периода дозирования. Также отмечалась дозозависимая тахикардия. Средняя масса плаценты была статистически значимо увеличена во группах, которым вводили формотерол, по сравнению с контрольной группой.
При применении формотерола в дозах до 1,2 мг/кг (высокий уровень дозы) включительно никаких эффектов на органогенез или развитие плода, которые можно было бы связать с введением формотерола, не отмечалось.
Влияние на беременность также изучали на кроликах после перорального введения в дозах 0,2; 3,5 и 60 мг/кг. Увеличение прироста массы тела самки наблюдалось при всех уровнях дозы, особенно при дозе 60 мг/кг. Незначительное увеличение массы плаценты и более высокая доля плодов с субкапсулярными кистами печени также наблюдались при дозе 60 мг/кг. Процент плодов с дополнительными ребрами и уменьшенной и/или асимметричной/расщепленной грудиной при данном уровне дозы также был выше, хотя считалось, что это не связано с введением формотерола.
При дозах формотерола 0,2 или 3,5 мг/кг не наблюдалось явного отрицательного влияния терапии на эмбриональное развитие. При высоком уровне дозы системное воздействие (Cmax и AUC) примерно в 7000-11000 раз превышало рекомендуемое для человека.
Для изучения возможного влияния на поздние сроки беременности, роды и развитие потомства крысам вводили формотерол в дозах 0,2-3,4 мг/кг перорально через желудочный зонд. Отмечалось дозозависимое увеличение прироста массы тела самок. Количество небеременных самок и самок с полной потерей помета было несколько выше в группах со средним (0,8 мг/кг) и высоким (3,4 мг/кг) уровнем доз. Вес помета и средний вес детенышей были немного снижены в группах, получавших формотерол, но без явной зависимости от дозы. Не было выявлено различий в этапах развития, развитии рефлексов или функциональных тестах. Различий в половой функции или фертильности между группами не наблюдалось (поколение F1).
Серьезных неблагоприятных воздействий на репродуктивную функцию не отмечалось. Наиболее важным результатом является снижение фертильности у крыс при применении формотерола в высоких дозах (примерно в 1300 раз превышающих максимальное рекомендуемое системное воздействие на человека). Таким образом, считается, что это не представляет клинической проблемы.
Indications for use
Бронхиальная астма (только в качестве дополнительной терапии к ингаляционным ГКС для длительного контроля астмы. у пациентов в возрасте 6 лет и старше с обратимым обструктивным заболеванием дыхательных путей. включая пациентов с симптомами ночной астмы). бронхоспазм. вызванный физической нагрузкой (экстренная профилактика) у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше при введении по мере необходимости (в качестве монотерапии у пациентов. не страдающих персистирующей астмой. У пациентов с персистирующей астмой применение формотерола для предотвращения бронхоспазма. вызванного физической нагрузкой. следует рассматривать только в том случае. если лечение астмы включает в себя длительный прием таких ЛС для контроля астмы. как ингаляционные ГКС ( см «Противопоказания»).
Contraindications
Подтвержденная реакция гиперчувствительности к формотеролу. тахиаритмия. лечение бронхиальной астмы без одновременного применения ингаляционных ГКС для длительного контроля астмы (потенциальный риск летального исхода и госпитализации ( см «Меры предосторожности»).
Use during pregnancy and lactation
Безопасность применения формотерола во время беременности не установлена. Формотерол следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Хорошо контролируемых исследований у человека, в которых изучалось бы влияние формотерола на преждевременные роды или роды в срок, не проводилось. Из-за возможности влияния бета-адреномиметиков на сократительную способность матки, применение бета2-адреномиметиков, таких как формотерол, во время родов должно быть ограничено теми пациентами, у которых преимущества явно превосходят риск.
Формотерол выделяется в молоко кормящих крыс после перорального применения. Поскольку опыт применения формотерола у кормящих женщин отсутствует, его использование в таких обстоятельствах следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для младенца.
Хорошо контролируемых исследований у человека, в которых изучалось бы влияние формотерола на преждевременные роды или роды в срок, не проводилось. Из-за возможности влияния бета-адреномиметиков на сократительную способность матки, применение бета2-адреномиметиков, таких как формотерол, во время родов должно быть ограничено теми пациентами, у которых преимущества явно превосходят риск.
Формотерол выделяется в молоко кормящих крыс после перорального применения. Поскольку опыт применения формотерола у кормящих женщин отсутствует, его использование в таких обстоятельствах следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для младенца.
Side effects
Профиль побочных реакций.
Формотерол применяли более чем у 29000 пациентов в ходе клинических исследований. Общий постмаркетинговый период применения формотерола составляет более 2,4 млн пациенто-лет лечения. Наиболее часто наблюдавшиеся нежелательные симптомы, о которых сообщалось в большинстве отчетов, относятся к побочным реакциям, связанным с терапией бета2-адреномиметиками. Не отмечалось никаких особенно серьезных или неожиданных реакций, связанных с приемом формотерола. Перечисленные ниже показатели частоты возникновения получены по данным объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований. Такие фармакологически предсказуемые от применения бета2-адреномиметика побочные реакции. как тремор и ощущение сердцебиения. могут возникать. но. как правило. они носят преходящий характер и уменьшаются при регулярной терапии. Как и при ингаляционной терапии другими ЛС, в очень редких случаях может возникнуть парадоксальный бронхоспазм.
Следующие нежелательные реакции по частоте возникновения могут быть классифицированы как часто (≥1. <10%) - тремор. головная боль. головокружение. тошнота и мышечные спазмы. нечасто (≥0,1. <1%) - тахикардия. ощущение сердцебиения. сердечные аритмии (например. мерцательная аритмия. наджелудочковая тахикардия. экстрасистолия). стенокардия. нарушения сна. реакции гиперчувствительности (например. бронхоспазм. экзантема. крапивница. зуд). гипокалиемия. гипергликемия. нарушение вкуса и изменения АД. редко (частота ≥0,01. <0,1%) - возбуждение и беспокойство.
Бета2-адреномиметики длительного действия, включая формотерол, могут повышать риск летального исхода, связанного с астмой. В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, снижает ли такой риск одновременное применение ингаляционных ГКС. Данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том. что бета2-адреномиметики длительного действия могут повышать риск необходимости госпитализации в связи с астмой у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований.
Частота побочных реакций. отмечавшихся в четырех контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 1. 3. 3 и 6 мес соответственно). независимо от их причинно-следственной связи с применением формотерола. представлена в таблице.
Таблица.
Частота побочных реакций, наблюдавшихся чаще, чем при применении плацебо, в контролируемых исследованиях.
Данные пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения формотерола были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях были получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием формотерола. Некоторые из этих нежелательных реакций могли также наблюдаться в клинических исследованиях формотерола.
Со стороны сердца. Стенокардия, тахикардия, сердечные аритмии (мерцательная аритмия, экстрасистолия), ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ. Тошнота.
Со стороны иммунной системы. Бронхоспазм, крапивница, кожная сыпь, дерматит, зуд.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы. Тремор, головокружение, головная боль.
Нарушения психики. Нарушения поведения, сна, нервозность, возбуждение, беспокойство.
Со стороны сосудов. Изменение АД, артериальная гипертензия.
Формотерол применяли более чем у 29000 пациентов в ходе клинических исследований. Общий постмаркетинговый период применения формотерола составляет более 2,4 млн пациенто-лет лечения. Наиболее часто наблюдавшиеся нежелательные симптомы, о которых сообщалось в большинстве отчетов, относятся к побочным реакциям, связанным с терапией бета2-адреномиметиками. Не отмечалось никаких особенно серьезных или неожиданных реакций, связанных с приемом формотерола. Перечисленные ниже показатели частоты возникновения получены по данным объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований. Такие фармакологически предсказуемые от применения бета2-адреномиметика побочные реакции. как тремор и ощущение сердцебиения. могут возникать. но. как правило. они носят преходящий характер и уменьшаются при регулярной терапии. Как и при ингаляционной терапии другими ЛС, в очень редких случаях может возникнуть парадоксальный бронхоспазм.
Следующие нежелательные реакции по частоте возникновения могут быть классифицированы как часто (≥1. <10%) - тремор. головная боль. головокружение. тошнота и мышечные спазмы. нечасто (≥0,1. <1%) - тахикардия. ощущение сердцебиения. сердечные аритмии (например. мерцательная аритмия. наджелудочковая тахикардия. экстрасистолия). стенокардия. нарушения сна. реакции гиперчувствительности (например. бронхоспазм. экзантема. крапивница. зуд). гипокалиемия. гипергликемия. нарушение вкуса и изменения АД. редко (частота ≥0,01. <0,1%) - возбуждение и беспокойство.
Бета2-адреномиметики длительного действия, включая формотерол, могут повышать риск летального исхода, связанного с астмой. В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, снижает ли такой риск одновременное применение ингаляционных ГКС. Данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том. что бета2-адреномиметики длительного действия могут повышать риск необходимости госпитализации в связи с астмой у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований.
Частота побочных реакций. отмечавшихся в четырех контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 1. 3. 3 и 6 мес соответственно). независимо от их причинно-следственной связи с применением формотерола. представлена в таблице.
Таблица.
Частота побочных реакций, наблюдавшихся чаще, чем при применении плацебо, в контролируемых исследованиях.
| Побочная реакция | Частота, n (%) | |||
| Формотерол | Плацебо (n=412) | |||
| Всего (n=359) | 6 мкг, 2 раза в сутки (n=190) | 12 мкг, 2 раза в сутки (n=169) | ||
| Головная боль | 66 (18) | 15 (8) | 51 (30) | 84 (20) |
| Тремор | 11 (3) | 4 (2) | 7 (4) | 2 (0) |
| Заболевание глотки | 18 (5) | 3 (2) | 15 (9) | 10 (2) |
| Судороги | 10 (3) | 3 (2) | 7 (4) | 3 (1) |
Данные пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения формотерола были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях были получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием формотерола. Некоторые из этих нежелательных реакций могли также наблюдаться в клинических исследованиях формотерола.
Со стороны сердца. Стенокардия, тахикардия, сердечные аритмии (мерцательная аритмия, экстрасистолия), ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ. Тошнота.
Со стороны иммунной системы. Бронхоспазм, крапивница, кожная сыпь, дерматит, зуд.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы. Тремор, головокружение, головная боль.
Нарушения психики. Нарушения поведения, сна, нервозность, возбуждение, беспокойство.
Со стороны сосудов. Изменение АД, артериальная гипертензия.
Interaction
Бета-адреноблокаторы.
Бета-адреноблокаторы (включая ЛС в форме глазных капель), в особенности неселективные, могут частично или полностью подавлять действие бета-агонистов. При необходимости одновременного применения формотерола и бета-адреноблокатора рекомендуется рассмотреть возможность применения бета-адреноблокатора (например, метопролол) с менее выраженным бета2-блокирующим действием. При совместном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного ухудшения легочной функции и необходимости коррекции дозы любого из ЛС.
Производные ксантина, стероиды и диуретики.
Одновременное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков может усилить возможный гипокалиемический эффект бета2-адреномиметиков. Гипокалиемия может повысить предрасположенность к аритмии у пациентов, получающих гликозиды дигиталиса (наперстянки).
Другие ЛС.
Одновременное применение хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных ЛС (терфенадин), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может способствовать удлинению интервал QTc и повысить риск развития желудочковых аритмий.
Леводопа, L-тироксин, окситоцин и алкоголь могут нарушать толерантность сердца к бета2-адреномиметикам.
Одновременное применение ингибиторов МАО, включая ЛС с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может ускорить развитие гипертензивных реакций.
Существует повышенный риск развития аритмии у пациентов, получающих сопутствующую анестезию галогенизированными углеводородами.
Бета-адреноблокаторы (включая ЛС в форме глазных капель), в особенности неселективные, могут частично или полностью подавлять действие бета-агонистов. При необходимости одновременного применения формотерола и бета-адреноблокатора рекомендуется рассмотреть возможность применения бета-адреноблокатора (например, метопролол) с менее выраженным бета2-блокирующим действием. При совместном применении пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного ухудшения легочной функции и необходимости коррекции дозы любого из ЛС.
Производные ксантина, стероиды и диуретики.
Одновременное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков может усилить возможный гипокалиемический эффект бета2-адреномиметиков. Гипокалиемия может повысить предрасположенность к аритмии у пациентов, получающих гликозиды дигиталиса (наперстянки).
Другие ЛС.
Одновременное применение хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных ЛС (терфенадин), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может способствовать удлинению интервал QTc и повысить риск развития желудочковых аритмий.
Леводопа, L-тироксин, окситоцин и алкоголь могут нарушать толерантность сердца к бета2-адреномиметикам.
Одновременное применение ингибиторов МАО, включая ЛС с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может ускорить развитие гипертензивных реакций.
Существует повышенный риск развития аритмии у пациентов, получающих сопутствующую анестезию галогенизированными углеводородами.
Overdose
Симптомы: передозировка. вероятно. приведет к таким эффектам. характерным для агонистов бета2-адренорецепторов. как тремор. головная боль. ощущение сердцебиения. Также могут возникнуть метаболический ацидоз и артериальная гипертензия. В единичных случаях отмечались тахикардия. гипергликемия. гипокалиемия. удлинение интервала QTc. аритмия. тошнота и рвота.
Лечение. Клинический опыт лечения передозировки ограничен, показано поддерживающее и симптоматическое лечение.
Лечение. Клинический опыт лечения передозировки ограничен, показано поддерживающее и симптоматическое лечение.
Method of drug use and dosage
Ингаляционно, только в качестве дополнительной терапии у пациентов с бронхиальной астмой, не поддающейся адекватному контролю на фоне приема ингаляционных ГКС. После достижения и сохранения контроля над астмой следует регулярно оценивать состояние пациента и рассмотреть возможность отмены формотерола, если это возможно без потери контроля над астмой. Не рекомендуется применять формотерол у пациентов с бронхиальной астмой, поддающейся адекватному контролю ингаляционными ГКС в низких и средних дозах ( см «Меры предосторожности»).
Дозировка должна подбираться индивидуально, в соответствии с потребностями пациента, а реакция пациента должна постоянно контролироваться лечащим врачом. Доза должна быть минимально возможной, способной обеспечить отсутствие симптомов у пациента или достижение терапевтической цели. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 48 мкг, для детей - 24 мкг.
Дозировка должна подбираться индивидуально, в соответствии с потребностями пациента, а реакция пациента должна постоянно контролироваться лечащим врачом. Доза должна быть минимально возможной, способной обеспечить отсутствие симптомов у пациента или достижение терапевтической цели. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 48 мкг, для детей - 24 мкг.
Application precautions
Применение формотерола при лечении бронхиальной астмы.
Не следует прекращать прием ГКС при назначении формотерола.
Формотерол является бета2-адреномиметиком длительного действия, и его не следует использовать в качестве средства неотложной помощи. Для купирования острых астматических симптомов следует применять ингаляционные бронходилататоры короткого действия.
Бета2-адреномиметики длительного действия, такие как формотерол, могут повышать риск летального исхода, связанного с астмой. Данные крупного плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США, в котором сравнивали безопасность применения салметерола (бета2-адреномиметик длительного действия) и плацебо при добавлении к обычной терапии астмы, показали увеличение числа летальных исходов, связанных с астмой, у пациентов, получавших салметерол. Этот результат считается результатом действия ЛС класса бета2-адреномиметиков длительного действия. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы определить, снижает ли одновременное применение ингаляционных ГКС или других ЛС для длительного контроля астмы повышенный риск летального исхода, связанного с астмой, при использовании бета2-адреномиметиков длительного действия.
Из-за потенциального риска летального исхода применение формотерола для лечения астмы без одновременного применения ингаляционных ГКС для длительного контроля астмы, противопоказано ( см «Противопоказания»). Формотерол следует применять только в качестве дополнительной терапии у пациентов с астмой, не поддающейся адекватному контролю на фоне приема ингаляционных ГКС. После достижения и сохранения контроля над астмой следует регулярно оценивать состояние пациента и рассмотреть возможность отмены формотерола, если это достигается без потери контроля над астмой. Пациента следует перевести на ЛС для длительного контроля астмы, например ингаляционные ГКС. Не рекомендуется применять формотерол у пациентов с астмой, поддающейся адекватному контролю ингаляционными ГКС в низких и средних дозах.
Имеющиеся данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что бета2-адреномиметики длительного действия могут повышать риск необходимости госпитализации в связи с астмой у пациентов детского и подросткового возраста. У детей и подростков с астмой, которым требуется добавление бета2-адреномиметика длительного действия к ингаляционному ГКС, следует применять комбинированное ЛС с фиксированной дозой, содержащее как ингаляционный ГКС, так и бета2-адреномиметик длительного действия, чтобы обеспечить соблюдение схемы применения обоих ЛС. В тех случаях, когда по клиническим показаниям следует отдельно применять ингаляционный ГКС и бета2-адреномиметик длительного действия, необходимо принять соответствующие меры для обеспечения соблюдения схемы лечения обоими компонентами терапии. Если возможности обеспечить соблюдение схемы лечения нет, рекомендуется применять комбинированное ЛС с фиксированной дозой.
Перед началом поддерживающей терапии формотеролом пациенты должны получать оптимальную противовоспалительную терапию ГКС. Формотерол не заменяет ингаляционные или пероральные ГКС, его применение является дополнением к терапии. Не следует прекращать прием ГКС после начала применения формотерола. Пациентам не следует прекращать или снижать терапию ГКС без консультации с лечащим врачом.
Формотерол может применяться в качестве регулярной поддерживающей терапии со схемой применения 2 раза в сутки. Лечение астмы должно осуществляться согласно поэтапной (ступенчатой) схеме лечения, как рекомендовано в руководствах по лечению бронхиальной астмы, с клиническим контролем реакции пациента и проведением тестов функции легких. Следует применять минимальную эффективную дозу формотерола.
При лечении астмы с применением формотерола следует учитывать следующие факторы:
- противопоказано применение формотерола для лечения астмы без одновременного применения ЛС для длительного контроля астмы, таких как ингаляционные ГКС;
- пациенту должна быть предоставлена адекватная информация относительно применения бета2-адреномиметиков длительного действия;
- увеличение применения формотерола или бронходилататоров короткого действия для контроля симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над астмой и необходимости пересмотра схемы лечения пациента.
Внезапное или прогрессирующее ухудшение контроля над астмой является потенциально жизнеугрожающим, необходимо пересмотреть схему лечения и рассмотреть возможность увеличения применения ГКС. У пациентов, находящихся в группе риска, следует рассмотреть возможность проведения ежедневной пикфлоуметрии (измерение пиковой скорости выдоха) с точными инструкциями по допустимым пределам отклонений.
Мониторинг увеличения потребности в ЛС неотложной помощи.
Для облегчения симптомов обострения на фоне лечения можно использовать ингаляционные бронходилататоры короткого действия (например, тербуталин, сальбутамол). Ухудшение астмы может проходить быстро, в течение нескольких часов, или медленно в течение нескольких дней или дольше. Не следует превышать общую максимальную суточную дозу формотерола. Если симптомы сохраняются или лечение ингаляционными бета2-адреномиметиками короткого действия становится менее эффективным, или пациенту требуется больше ингаляций, чем обычно, это указывает на ухудшение основного заболевания и требует пересмотра схемы лечения и рассмотрения вопроса об увеличении применения ГКС. Пациентам, нуждающимся в увеличении доз или ингаляций бета2-адреномиметиков короткого действия для облегчения симптомов, следует обратиться к врачу для повторного обследования. В случае острого или быстро ухудшающегося диспноэ следует немедленно обратиться к врачу.
Превышение рекомендованной дозировки.
Формотерол не следует применять в дозах, превышающих рекомендуемые. Сообщалось о случаях с летальным исходом, связанных с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков.
ССС.
В результате терапии бета2-адреномиметиками могут наблюдаться потенциально серьезные изменения на ЭКГ (такие как увеличение интервала QTc) и гипокалиемия. Сообщалось о незначительном увеличении интервала QTc и/или снижении уровня калия в сыворотке крови при применении формотерола в терапевтических дозах, которые не являются клинически значимыми. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме астмы, поскольку данные эффекты могут усиливаться гипоксией и одновременной терапией производными ксантина, стероидами и диуретиками. Гипокалиемия повышает восприимчивость пациентов, принимающих дигиталис (препараты наперстянки), к сердечным аритмиям. В данных ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови. Поэтому формотерол, как и все симпатомиметические амины, следует с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, аритмиями и артериальной гипертензией.
Обычно после применения формотерола в рекомендуемых дозах не наблюдается какого-либо влияния на ССС или ЦНС, однако могут возникать побочные реакции со стороны ССС и ЦНС, характерные для всех симпатомиметических ЛС (например, увеличение ЧСС, сердечной сократимости, тремор). Особая осторожность и тщательное наблюдение с особым вниманием к ограничению дозировки, требуются у пациентов, получающих формотерол, имеющих ИБС, сердечные аритмии, особенно AV-блокаду III степени, тяжелую сердечную декомпенсацию, тяжелую артериальную гипертензию, гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию, тиреотоксикоз или тяжелую сердечную недостаточность.
С осторожностью формотерол следует применять у пациентов с идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, у которых может произойти увеличение градиента давления между левым желудочком и аортой, вызывая повышенную нагрузку на левый желудочек.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с подтвержденным или предполагаемым удлинением интервала QTc. Применение формотерола может вызывать удлинение интервала QTc.
Эндокринная система и метаболизм.
Симпатомиметические бронходилататоры следует с осторожностью назначать пациентам с повышенной чувствительностью к симпатомиметическим аминам, например с гипертиреозом, не находящемся под адекватным контролем. Поскольку бета2-адреномиметики могут повышать уровень глюкозы в крови, перед началом применения формотерола у пациентов с астмой и сопутствующим диабетом рекомендуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови.
Респираторные заболевания.
Парадоксальный бронхоспазм. Как и при применении других ингаляционных ЛС для лечения астмы, следует учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма. В случае его возникновения лечение формотеролом должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.
Особые группы пациентов.
Дети. Формотерол не рекомендуется применять у детей младше 6 лет из-за ограниченных клинических данных в этой возрастной группе.
У детей и подростков тяжесть астмы может меняться с возрастом, поэтому следует периодически проводить повторное обследование, чтобы определить, показано ли продолжение терапии формотеролом. Необходимо тщательно следить за соблюдением схемы лечения, особенно на предмет пренебрежения противовоспалительной терапии и чрезмерного использования средств неотложной помощи.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста, а также с почечной или печеночной недостаточностью при применении формотерола в рекомендуемых дозах коррекция дозы не требуется.
Не следует прекращать прием ГКС при назначении формотерола.
Формотерол является бета2-адреномиметиком длительного действия, и его не следует использовать в качестве средства неотложной помощи. Для купирования острых астматических симптомов следует применять ингаляционные бронходилататоры короткого действия.
Бета2-адреномиметики длительного действия, такие как формотерол, могут повышать риск летального исхода, связанного с астмой. Данные крупного плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США, в котором сравнивали безопасность применения салметерола (бета2-адреномиметик длительного действия) и плацебо при добавлении к обычной терапии астмы, показали увеличение числа летальных исходов, связанных с астмой, у пациентов, получавших салметерол. Этот результат считается результатом действия ЛС класса бета2-адреномиметиков длительного действия. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы определить, снижает ли одновременное применение ингаляционных ГКС или других ЛС для длительного контроля астмы повышенный риск летального исхода, связанного с астмой, при использовании бета2-адреномиметиков длительного действия.
Из-за потенциального риска летального исхода применение формотерола для лечения астмы без одновременного применения ингаляционных ГКС для длительного контроля астмы, противопоказано ( см «Противопоказания»). Формотерол следует применять только в качестве дополнительной терапии у пациентов с астмой, не поддающейся адекватному контролю на фоне приема ингаляционных ГКС. После достижения и сохранения контроля над астмой следует регулярно оценивать состояние пациента и рассмотреть возможность отмены формотерола, если это достигается без потери контроля над астмой. Пациента следует перевести на ЛС для длительного контроля астмы, например ингаляционные ГКС. Не рекомендуется применять формотерол у пациентов с астмой, поддающейся адекватному контролю ингаляционными ГКС в низких и средних дозах.
Имеющиеся данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что бета2-адреномиметики длительного действия могут повышать риск необходимости госпитализации в связи с астмой у пациентов детского и подросткового возраста. У детей и подростков с астмой, которым требуется добавление бета2-адреномиметика длительного действия к ингаляционному ГКС, следует применять комбинированное ЛС с фиксированной дозой, содержащее как ингаляционный ГКС, так и бета2-адреномиметик длительного действия, чтобы обеспечить соблюдение схемы применения обоих ЛС. В тех случаях, когда по клиническим показаниям следует отдельно применять ингаляционный ГКС и бета2-адреномиметик длительного действия, необходимо принять соответствующие меры для обеспечения соблюдения схемы лечения обоими компонентами терапии. Если возможности обеспечить соблюдение схемы лечения нет, рекомендуется применять комбинированное ЛС с фиксированной дозой.
Перед началом поддерживающей терапии формотеролом пациенты должны получать оптимальную противовоспалительную терапию ГКС. Формотерол не заменяет ингаляционные или пероральные ГКС, его применение является дополнением к терапии. Не следует прекращать прием ГКС после начала применения формотерола. Пациентам не следует прекращать или снижать терапию ГКС без консультации с лечащим врачом.
Формотерол может применяться в качестве регулярной поддерживающей терапии со схемой применения 2 раза в сутки. Лечение астмы должно осуществляться согласно поэтапной (ступенчатой) схеме лечения, как рекомендовано в руководствах по лечению бронхиальной астмы, с клиническим контролем реакции пациента и проведением тестов функции легких. Следует применять минимальную эффективную дозу формотерола.
При лечении астмы с применением формотерола следует учитывать следующие факторы:
- противопоказано применение формотерола для лечения астмы без одновременного применения ЛС для длительного контроля астмы, таких как ингаляционные ГКС;
- пациенту должна быть предоставлена адекватная информация относительно применения бета2-адреномиметиков длительного действия;
- увеличение применения формотерола или бронходилататоров короткого действия для контроля симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над астмой и необходимости пересмотра схемы лечения пациента.
Внезапное или прогрессирующее ухудшение контроля над астмой является потенциально жизнеугрожающим, необходимо пересмотреть схему лечения и рассмотреть возможность увеличения применения ГКС. У пациентов, находящихся в группе риска, следует рассмотреть возможность проведения ежедневной пикфлоуметрии (измерение пиковой скорости выдоха) с точными инструкциями по допустимым пределам отклонений.
Мониторинг увеличения потребности в ЛС неотложной помощи.
Для облегчения симптомов обострения на фоне лечения можно использовать ингаляционные бронходилататоры короткого действия (например, тербуталин, сальбутамол). Ухудшение астмы может проходить быстро, в течение нескольких часов, или медленно в течение нескольких дней или дольше. Не следует превышать общую максимальную суточную дозу формотерола. Если симптомы сохраняются или лечение ингаляционными бета2-адреномиметиками короткого действия становится менее эффективным, или пациенту требуется больше ингаляций, чем обычно, это указывает на ухудшение основного заболевания и требует пересмотра схемы лечения и рассмотрения вопроса об увеличении применения ГКС. Пациентам, нуждающимся в увеличении доз или ингаляций бета2-адреномиметиков короткого действия для облегчения симптомов, следует обратиться к врачу для повторного обследования. В случае острого или быстро ухудшающегося диспноэ следует немедленно обратиться к врачу.
Превышение рекомендованной дозировки.
Формотерол не следует применять в дозах, превышающих рекомендуемые. Сообщалось о случаях с летальным исходом, связанных с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков.
ССС.
В результате терапии бета2-адреномиметиками могут наблюдаться потенциально серьезные изменения на ЭКГ (такие как увеличение интервала QTc) и гипокалиемия. Сообщалось о незначительном увеличении интервала QTc и/или снижении уровня калия в сыворотке крови при применении формотерола в терапевтических дозах, которые не являются клинически значимыми. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме астмы, поскольку данные эффекты могут усиливаться гипоксией и одновременной терапией производными ксантина, стероидами и диуретиками. Гипокалиемия повышает восприимчивость пациентов, принимающих дигиталис (препараты наперстянки), к сердечным аритмиям. В данных ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови. Поэтому формотерол, как и все симпатомиметические амины, следует с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, аритмиями и артериальной гипертензией.
Обычно после применения формотерола в рекомендуемых дозах не наблюдается какого-либо влияния на ССС или ЦНС, однако могут возникать побочные реакции со стороны ССС и ЦНС, характерные для всех симпатомиметических ЛС (например, увеличение ЧСС, сердечной сократимости, тремор). Особая осторожность и тщательное наблюдение с особым вниманием к ограничению дозировки, требуются у пациентов, получающих формотерол, имеющих ИБС, сердечные аритмии, особенно AV-блокаду III степени, тяжелую сердечную декомпенсацию, тяжелую артериальную гипертензию, гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию, тиреотоксикоз или тяжелую сердечную недостаточность.
С осторожностью формотерол следует применять у пациентов с идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, у которых может произойти увеличение градиента давления между левым желудочком и аортой, вызывая повышенную нагрузку на левый желудочек.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с подтвержденным или предполагаемым удлинением интервала QTc. Применение формотерола может вызывать удлинение интервала QTc.
Эндокринная система и метаболизм.
Симпатомиметические бронходилататоры следует с осторожностью назначать пациентам с повышенной чувствительностью к симпатомиметическим аминам, например с гипертиреозом, не находящемся под адекватным контролем. Поскольку бета2-адреномиметики могут повышать уровень глюкозы в крови, перед началом применения формотерола у пациентов с астмой и сопутствующим диабетом рекомендуется дополнительный контроль уровня глюкозы в крови.
Респираторные заболевания.
Парадоксальный бронхоспазм. Как и при применении других ингаляционных ЛС для лечения астмы, следует учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма. В случае его возникновения лечение формотеролом должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.
Особые группы пациентов.
Дети. Формотерол не рекомендуется применять у детей младше 6 лет из-за ограниченных клинических данных в этой возрастной группе.
У детей и подростков тяжесть астмы может меняться с возрастом, поэтому следует периодически проводить повторное обследование, чтобы определить, показано ли продолжение терапии формотеролом. Необходимо тщательно следить за соблюдением схемы лечения, особенно на предмет пренебрежения противовоспалительной терапии и чрезмерного использования средств неотложной помощи.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста, а также с почечной или печеночной недостаточностью при применении формотерола в рекомендуемых дозах коррекция дозы не требуется.
References
Product monograph, 2018.
Included in the composition
- 3.8-7.5€ Foradil (4 firms)
- 4.9-7.5€ Oxis Turbuhaler (AstraZeneca AB )
- 6.2-6.4€ Formoterol (Фармстандарт-Лексредства )
- 6.4-6.9€ Formoterol-nativ (2 firms)
- 10.5€ Formoterol Easyhaler (2 firms)
- 7.9-16.6€ Формисонид-натив (2 firms)
- 7.9-19.2€ Формисонид (Фармстандарт-Лексредства )
- 13.8-14.7€ Foradil Combi (5 firms)
- 14.6-15.3€ Atimos (2 firms)
- 15.8€ Респифорб (ПСК Фарма ООО )
- 8.1-24.3€ Symbicort Turbuhaler (3 firms)
- 19.2-19.8€ Zenheyl (2 firms)
- 19.4-22.5€ Foster (3 firms)
- 22.2-28.2€ СИМБИКОРТ РАПИХАЛЕР (2 firms)
- 25.8-26.2€ Дуаклир Дженуэйр (2 firms)
- 13.3-50.9€ ДуоРесп Спиромакс (Norton (Waterford) )
- — Asthmanon
- — Formoterol fumarate (2 firms)
- — Formoterol fumarate dihydrate (Farmabios S.p.A. )
- — Formoterol-Alium
- — Бевеспи Аэросфера (2 firms)
- — Брезтри аэросфера (2 firms)
- — Респикомб Эйр (ПСК Фарма ООО )
- — Респифорб Комби (3 firms)
- — Тримбоу (3 firms)
- — Форалес (World Medicine Ilac San. ve Tic. A.S. )
- — Формотерол ПСК (ПСК Фарма ООО )
- — Формотерол Эйр (2 firms)