Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги по действию
- 87% 3762-4526₽ Треледжи эллипта [Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат и ещё 2Умеклидиния бромид, Флутиказона фуроат]
- 83% 2567-2792₽ Ультибро Бризхалер [Гликопиррония бромид + Индакатерол и ещё 2Гликопиррония бромид, Индакатерол]
- 83% 490-745₽ Оксис Турбухалер [Формотерол]
- 78% — Ансимар
- Показать все
ATX код
R03AL05 Формотерол и аклидиния бромид.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
После вскрытия упаковки - 60 дней.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
После вскрытия упаковки - 60 дней.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.
Характеристика вещества
Комбинация антагонист мускариновых рецепторов + агонист β2-адренергических рецепторов.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол содержит два бронходилататора: аклидиния бромид - антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергик) и формотерол - агонист β2-адренергических рецепторов длительного действия. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β2-адренергических рецепторов - периферических дыхательных путей, таким образом применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.
Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М3-рецепторами, чем с М2-рецепторами. М3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.
Формотерол является мощным селективным агонистом β2-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня цАМФ после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких, формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.
Фармакодинамика.
Клинические исследования показали, что комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ за 1 с (OФВ1) в течение более 12 ч после применения.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол обладает быстрым началом действия - в течение 5 мин после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия комбинации аклидиния бромид + формотерол было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β2-адренорецепторов формотерола в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 мес (326 мл).
Электрофизиология сердца.
Не было выявлено клинически значимое влияние комбинации аклидиния бромид + формотерол на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидиния бромидом, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.
Клиническая эффективность.
Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное контролируемое исследование.
В долгосрочных исследованиях безопасности комбинация аклидиния бромид + формотерол показала стойкую эффективность без признаков тахифилаксии при длительности применения более 1 года.
Влияние на функцию легких.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол (340+11,8 мкг/доза 2 раза в сутки) обеспечивала клинически значимое улучшение функции легких (оценка по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 мин после применения первой дозы и поддерживался в течение всего междозового интервала.
В исследовании ACLIFORM-COPD комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивала улучшение OФВ1 через 1 ч после применения по сравнению с плацебо и аклидиния бромидом 299 и 125 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях) и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом 143 и 85 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 ч после применения по сравнению с плацебо и аклидиния бромидом составило 284 и 108 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом - 130 (р<0,0001) и 45 мл (р=0,01) соответственно.
Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием.
Одышка и другие симптомы. Комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивала клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) с повышением индекса TDI через 6 мес терапии по сравнению с плацебо на 1,29 единицы в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0,0001) и на 1,44 единицы - в исследовании AUGMENT (р<0,0001).
Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение комбинации аклидиния бромид + формотерол ассоциируется со статистически значимым бóльшим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидиния бромидом (на 0,4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единицы; р=0,009).
Комбинация аклидиния бромид + формотерол улучшала дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидиния бромидом и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния бромид + формотерол не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья.
В исследовании AUGMENT комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивала статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ), с улучшением общего индекса SGRQ на −4,35 единицы по сравнению с плацебо (р<0,0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р=0,598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55,3% в группе комбинация аклидиния бромид + формотерол и 53,2% в группе плацебо (р=0,669).
Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол по сравнению с формотеролом (−1,7 единиц; р=0,018) или аклидиния бромидом (−0,79 единиц; р=0,273).
Снижение частоты обострений ХОБЛ.
В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 мес было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующие терапии антибиотиками или кортикостероидами или приводящие к госпитализации) на фоне терапии комбинацией аклидиния бромид + формотерол по сравнению с плацебо (частота на пациента в год - 0,29 против 0,42 соответственно; р=0,036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0,7; р=0,027).
Применение средств экстренной терапии.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол снижала потребность в средстве экстренной терапии на протяжении более 6 мес по сравнению с плацебо (на 0,9 ингаляций/сутки (р<0,0001), аклидиния бромидом (на 0,4 ингалиции/сутки (p<0,001) и формотеролом (на 0,2 ингаляции/сутки (р=0,062).
Фармакокинетика.
Параметры фармакокинетики аклидиния бромида и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.
Абсорбция. После однократной ингаляции комбинации аклидиния бромид + формотерол аклидиния бромид и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением maxCmax в течение 5 мин у здоровых добровольцев и в течение 24 мин у пациентов с ХОБЛ. Максимальные ssCss аклидиния бромида и формотерола у пациентов с ХОБЛ, получавших комбинацию аклидиния бромид + формотерол 2 раза в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 мин после ингаляции и составляли 128 и 17 пг/мл соответственно.
Распределение. Общее количество попадающего в легкие после ингаляции аклидиния бромида составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro >in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками вследствие быстрого гидролиза аклидиния бромида в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для производного карбоновой кислоты и 15% для спиртового производного. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.
Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64% (34% - преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщение центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в терапевтических дозах.
Биотрансформация. Аклидиния бромид быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.
Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома сYP450 играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида. Исследования in vitro >in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют и не индуцируют какие-либо изоферменты сYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro >in vitro установлено, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-gp.
Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с О-деметилированием и последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты сYP2D6, сYP2C19, сYP2C9 и сYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты сYP450.
Выведение. После ингаляции комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг конечный 1/2T1/2 аклидиния бромида и формотерола составляет приблизительно 5 и 8 ч соответственно.
После в/в введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% - в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 и 400 мкг аклидиния бромида здоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0,1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния бромида из плазмы крови.
Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6-9% доставленной дозы формотерола выводилось с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Исследования фармакокинетики комбинации аклидиния бромид + формотерол у пациентов пожилого возраста не проводились. Поскольку пожилым пациентам не требуется коррекция дозы аклидиния бромида или формотерола в режиме монотерапии, при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол корректировать дозу также не требуется.
Нарушение функции почек и печени. Данные об особенностях применения комбинации аклидиния бромид + формотерол у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Поскольку у пациентов с нарушением функции ночек или печени не требуется коррекция дозы аклидиния бромида или формотерола в режиме монотерапии, при применении комбинации аклидиния/формотерола корректировать дозу также не требуется.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол содержит два бронходилататора: аклидиния бромид - антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергик) и формотерол - агонист β2-адренергических рецепторов длительного действия. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β2-адренергических рецепторов - периферических дыхательных путей, таким образом применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.
Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М3-рецепторами, чем с М2-рецепторами. М3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.
Формотерол является мощным селективным агонистом β2-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня цАМФ после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких, формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.
Фармакодинамика.
Клинические исследования показали, что комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ за 1 с (OФВ1) в течение более 12 ч после применения.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол обладает быстрым началом действия - в течение 5 мин после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия комбинации аклидиния бромид + формотерол было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β2-адренорецепторов формотерола в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 мес (326 мл).
Электрофизиология сердца.
Не было выявлено клинически значимое влияние комбинации аклидиния бромид + формотерол на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидиния бромидом, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.
Клиническая эффективность.
Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное контролируемое исследование.
В долгосрочных исследованиях безопасности комбинация аклидиния бромид + формотерол показала стойкую эффективность без признаков тахифилаксии при длительности применения более 1 года.
Влияние на функцию легких.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол (340+11,8 мкг/доза 2 раза в сутки) обеспечивала клинически значимое улучшение функции легких (оценка по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 мин после применения первой дозы и поддерживался в течение всего междозового интервала.
В исследовании ACLIFORM-COPD комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивала улучшение OФВ1 через 1 ч после применения по сравнению с плацебо и аклидиния бромидом 299 и 125 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях) и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом 143 и 85 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 ч после применения по сравнению с плацебо и аклидиния бромидом составило 284 и 108 мл соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом - 130 (р<0,0001) и 45 мл (р=0,01) соответственно.
Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием.
Одышка и другие симптомы. Комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивала клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) с повышением индекса TDI через 6 мес терапии по сравнению с плацебо на 1,29 единицы в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0,0001) и на 1,44 единицы - в исследовании AUGMENT (р<0,0001).
Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение комбинации аклидиния бромид + формотерол ассоциируется со статистически значимым бóльшим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидиния бромидом (на 0,4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единицы; р=0,009).
Комбинация аклидиния бромид + формотерол улучшала дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидиния бромидом и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния бромид + формотерол не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья.
В исследовании AUGMENT комбинация аклидиния бромид + формотерол обеспечивала статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ), с улучшением общего индекса SGRQ на −4,35 единицы по сравнению с плацебо (р<0,0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р=0,598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55,3% в группе комбинация аклидиния бромид + формотерол и 53,2% в группе плацебо (р=0,669).
Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол по сравнению с формотеролом (−1,7 единиц; р=0,018) или аклидиния бромидом (−0,79 единиц; р=0,273).
Снижение частоты обострений ХОБЛ.
В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 мес было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующие терапии антибиотиками или кортикостероидами или приводящие к госпитализации) на фоне терапии комбинацией аклидиния бромид + формотерол по сравнению с плацебо (частота на пациента в год - 0,29 против 0,42 соответственно; р=0,036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0,7; р=0,027).
Применение средств экстренной терапии.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол снижала потребность в средстве экстренной терапии на протяжении более 6 мес по сравнению с плацебо (на 0,9 ингаляций/сутки (р<0,0001), аклидиния бромидом (на 0,4 ингалиции/сутки (p<0,001) и формотеролом (на 0,2 ингаляции/сутки (р=0,062).
Фармакокинетика.
Параметры фармакокинетики аклидиния бромида и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.
Абсорбция. После однократной ингаляции комбинации аклидиния бромид + формотерол аклидиния бромид и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением maxCmax в течение 5 мин у здоровых добровольцев и в течение 24 мин у пациентов с ХОБЛ. Максимальные ssCss аклидиния бромида и формотерола у пациентов с ХОБЛ, получавших комбинацию аклидиния бромид + формотерол 2 раза в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 мин после ингаляции и составляли 128 и 17 пг/мл соответственно.
Распределение. Общее количество попадающего в легкие после ингаляции аклидиния бромида составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro >in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками вследствие быстрого гидролиза аклидиния бромида в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для производного карбоновой кислоты и 15% для спиртового производного. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиния бромид, является альбумин.
Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64% (34% - преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщение центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в терапевтических дозах.
Биотрансформация. Аклидиния бромид быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.
Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома сYP450 играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида. Исследования in vitro >in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют и не индуцируют какие-либо изоферменты сYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro >in vitro установлено, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-gp.
Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с О-деметилированием и последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты сYP2D6, сYP2C19, сYP2C9 и сYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты сYP450.
Выведение. После ингаляции комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг конечный 1/2T1/2 аклидиния бромида и формотерола составляет приблизительно 5 и 8 ч соответственно.
После в/в введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% - в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 и 400 мкг аклидиния бромида здоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0,1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния бромида из плазмы крови.
Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6-9% доставленной дозы формотерола выводилось с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. Исследования фармакокинетики комбинации аклидиния бромид + формотерол у пациентов пожилого возраста не проводились. Поскольку пожилым пациентам не требуется коррекция дозы аклидиния бромида или формотерола в режиме монотерапии, при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол корректировать дозу также не требуется.
Нарушение функции почек и печени. Данные об особенностях применения комбинации аклидиния бромид + формотерол у пациентов с нарушением функции почек или печени отсутствуют. Поскольку у пациентов с нарушением функции ночек или печени не требуется коррекция дозы аклидиния бромида или формотерола в режиме монотерапии, при применении комбинации аклидиния/формотерола корректировать дозу также не требуется.
Показания к применению
Поддерживающая бронходилатирующая терапия с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких у взрослых.
Используется в лечении
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; возраст до 18 лет.
Ограничения к использованию
Инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 мес; нестабильная стенокардия; впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 мес; госпитализация в течение предшествующих 12 мес по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QTc (по методу Базетта) >470 мс; сопутствующая терапия ЛС, удлиняющими интервал QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.
При беременности и кормлении грудью
Данные о применении комбинации аклидиния бромид + формотерол у беременных женщин отсутствуют.
В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния бромида у человека и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.
Во время беременности комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риски.
Неизвестно, выделяется ли аклидиния бромид (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.
Фертильность. Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния бромида и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение комбинации аклидиния бромид + формотерол в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.
В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния бромида у человека и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.
Во время беременности комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риски.
Неизвестно, выделяется ли аклидиния бромид (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния бромида (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.
Фертильность. Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния бромида и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение комбинации аклидиния бромид + формотерол в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.
Побочные эффекты
Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения комбинации аклидиния бромид + формотерол (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 мес) и ее отдельных компонентов.
Обзор профиля безопасности.
Нежелательные реакции, связанные с применением комбинации аклидиния бромид + формотерол, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку эта комбинация содержит аклидиния бромид и формотерол, то на фоне ее применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол являлись назофарингит (7,9%) и головная боль (6,8%).
Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг в рамках объединенного анализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 мес.
Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1 /100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит1, инфекция мочевыводящих путей2, синусит3, абсцесс зуба2.
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность4; частота неизвестна - ангионевротический отек4, анафилактическая реакция4.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия1, гипергликемия1.
Нарушения психики: часто - бессонница3, тревожность3; нечасто - возбуждение1.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль1, головокружение1, тремор3; нечасто - нарушение вкуса1.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения3.
Со стороны сердца: нечасто - тахикардия3, удлинение интервала QTc на ЭКГ3, ощущение сердцебиения1; частота неизвестна - стенокардия4.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель1; нечасто - дисфония3, раздражение глотки1; редко - бронхоспазм, в тч парадоксальный4.
Со стороны органов пищеварения: часто - диарея1, тошнота1, сухость во рту3; нечасто - стоматит1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь1, кожный зуд1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия3, мышечные спазмы3.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи1.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - периферический отек1.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК в крови2; нечасто - повышение АД1.
1Нежелательные реакции, относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов, но при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+1,8 мкг наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.
2Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол, но не указанные в инструкциях его отдельных компонентов.
3Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол и указанные в инструкции хотя на один из ее отдельных компонентов.
4Нежелательные реакции, относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг; категория частоты развития указана в соответствии с разделом «Побочные действия» в инструкциях отдельных компонентов.
Обзор профиля безопасности.
Нежелательные реакции, связанные с применением комбинации аклидиния бромид + формотерол, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку эта комбинация содержит аклидиния бромид и формотерол, то на фоне ее применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол являлись назофарингит (7,9%) и головная боль (6,8%).
Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг в рамках объединенного анализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 мес.
Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1 /100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит1, инфекция мочевыводящих путей2, синусит3, абсцесс зуба2.
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность4; частота неизвестна - ангионевротический отек4, анафилактическая реакция4.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия1, гипергликемия1.
Нарушения психики: часто - бессонница3, тревожность3; нечасто - возбуждение1.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль1, головокружение1, тремор3; нечасто - нарушение вкуса1.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения3.
Со стороны сердца: нечасто - тахикардия3, удлинение интервала QTc на ЭКГ3, ощущение сердцебиения1; частота неизвестна - стенокардия4.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель1; нечасто - дисфония3, раздражение глотки1; редко - бронхоспазм, в тч парадоксальный4.
Со стороны органов пищеварения: часто - диарея1, тошнота1, сухость во рту3; нечасто - стоматит1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь1, кожный зуд1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия3, мышечные спазмы3.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи1.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - периферический отек1.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК в крови2; нечасто - повышение АД1.
1Нежелательные реакции, относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов, но при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+1,8 мкг наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.
2Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол, но не указанные в инструкциях его отдельных компонентов.
3Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол и указанные в инструкции хотя на один из ее отдельных компонентов.
4Нежелательные реакции, относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг; категория частоты развития указана в соответствии с разделом «Побочные действия» в инструкциях отдельных компонентов.
Взаимодействие
ЛС для лечения ХОБЛ.
Совместное применение комбинации аклидиния бромид + формотерол с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β2-адренергических рецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется.
Хотя формальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации аклидиния бромид + формотерол in vivo >in vivo не проводилось, она применялась одновременно с другими ЛС для терапии ХОБЛ, включая агонисты β2-адренергических рецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.
Метаболические взаимодействия.
В исследованиях in vitro >in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействие аклидиния в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами P-gp и ЛС, метаболизируемыми изоферментами сYP450 и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты сYP450.
ЛС, вызывающие гипокалиемию.
Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β2-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении ( см «Меры предосторожности»).
Блокаторы β2-адренергических рецепторов.
Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β2-адренергических рецепторов. При необходимости применения блокаторов β-адренергических рецепторов (в тч в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных блокаторов β-адренергических рецепторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.
Другие фармакодинамические взаимодействия.
Следует с осторожностью применять комбинацию аклидиния бромид + формотерол у пациентов, получающих ЛС, удлиняющие интервал QTc, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на ССС. ЛС, удлиняющие интервал QTc, повышают риск развития желудочковой аритмии.
Совместное применение комбинации аклидиния бромид + формотерол с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β2-адренергических рецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется.
Хотя формальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации аклидиния бромид + формотерол in vivo >in vivo не проводилось, она применялась одновременно с другими ЛС для терапии ХОБЛ, включая агонисты β2-адренергических рецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.
Метаболические взаимодействия.
В исследованиях in vitro >in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействие аклидиния в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами P-gp и ЛС, метаболизируемыми изоферментами сYP450 и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты сYP450.
ЛС, вызывающие гипокалиемию.
Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β2-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении ( см «Меры предосторожности»).
Блокаторы β2-адренергических рецепторов.
Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β2-адренергических рецепторов. При необходимости применения блокаторов β-адренергических рецепторов (в тч в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных блокаторов β-адренергических рецепторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.
Другие фармакодинамические взаимодействия.
Следует с осторожностью применять комбинацию аклидиния бромид + формотерол у пациентов, получающих ЛС, удлиняющие интервал QTc, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на ССС. ЛС, удлиняющие интервал QTc, повышают риск развития желудочковой аритмии.
Передозировка
Опыт лечения передозировки комбинации аклидиния бромид + формотерол ограничен.
Симптомы: высокие дозы этой комбинации могут приводить к усилению симптомов и проявлений антихолинергического и/или β2-адренергического действия. Наиболее частыми из которых являются нечеткость зрения. Сухость во рту. Тошнота. Мышечный спазм. Тремор. Головная боль. Ощущение сердцебиения и артериальная гипертензия.
Лечение. В случае передозировки следует прекратить применение комбинации аклидиния бромид + формотерол. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.
Симптомы: высокие дозы этой комбинации могут приводить к усилению симптомов и проявлений антихолинергического и/или β2-адренергического действия. Наиболее частыми из которых являются нечеткость зрения. Сухость во рту. Тошнота. Мышечный спазм. Тремор. Головная боль. Ощущение сердцебиения и артериальная гипертензия.
Лечение. В случае передозировки следует прекратить применение комбинации аклидиния бромид + формотерол. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.
Способ применения и дозы
Ингаляционно, в дозе 340+11,8 мкг 2 раза в сутки.
Меры предосторожности применения
Бронхиальная астма.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол не должна применяться при бронхиальной астме, клинические исследования этой комбинации при бронхиальной астме не проводились.
Парадоксальный бронхоспазм.
В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения комбинации аклидиния бромид + формотерол в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение и рассмотреть возможность альтернативной терапии.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол не предназначена для купирования острых приступов бронхоспазма.
Влияние на ССС.
Комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять с осторожностью у пациентов, перенесших инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес, с нестабильной стенокардией, впервые выявленной аритмией в течение предшествующих 3 мес, с интервалом QTc (рассчитанным по методу Базетта) >470 мс или госпитализировавшихся в течение предшествующих 12 мес по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA, поскольку эти пациенты не включались в клинические исследования.
У отдельных пациентов агонисты β2-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QTc. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc в настоящее время или в анамнезе либо получающих ЛС, влияющие на длительность интервала QTc ( см «Взаимодействие»).
Системные эффекты.
Комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями со стороны ССС, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом и феохромоцитомой.
При применении высоких доз агонистов β2-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинации аклидиния бромид + формотерол была низкой (0,1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией ( см «Взаимодействие»). Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.
Вследствие антихолинергической активности комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то что непосредственный контакт с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение комбинации аклидиния бромид + формотерол не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол не должна применяться при бронхиальной астме, клинические исследования этой комбинации при бронхиальной астме не проводились.
Парадоксальный бронхоспазм.
В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения комбинации аклидиния бромид + формотерол в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение и рассмотреть возможность альтернативной терапии.
Комбинация аклидиния бромид + формотерол не предназначена для купирования острых приступов бронхоспазма.
Влияние на ССС.
Комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять с осторожностью у пациентов, перенесших инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 мес, с нестабильной стенокардией, впервые выявленной аритмией в течение предшествующих 3 мес, с интервалом QTc (рассчитанным по методу Базетта) >470 мс или госпитализировавшихся в течение предшествующих 12 мес по поводу сердечной недостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA, поскольку эти пациенты не включались в клинические исследования.
У отдельных пациентов агонисты β2-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QTc. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β2-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc в настоящее время или в анамнезе либо получающих ЛС, влияющие на длительность интервала QTc ( см «Взаимодействие»).
Системные эффекты.
Комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями со стороны ССС, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом и феохромоцитомой.
При применении высоких доз агонистов β2-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинации аклидиния бромид + формотерол была низкой (0,1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией ( см «Взаимодействие»). Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.
Вследствие антихолинергической активности комбинацию аклидиния бромид + формотерол следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то что непосредственный контакт с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение комбинации аклидиния бромид + формотерол не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Aclidinium bromide+Formoterol.
Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; возраст до 18 лет.Противопоказания Aclidinium bromide.
Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду. атропину и его производным (ипратропия бромид. тиотропия бромид) или лактозе. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). непереносимость галактозы. дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.Противопоказания Formoterol.
Подтвержденная реакция гиперчувствительности к формотеролу. тахиаритмия. лечение бронхиальной астмы без одновременного применения ингаляционных ГКС для длительного контроля астмы (потенциальный риск летального исхода и госпитализации ( см «Меры предосторожности»).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Aclidinium bromide+Formoterol.
Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения комбинации аклидиния бромид + формотерол (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 мес) и ее отдельных компонентов.Обзор профиля безопасности.
Нежелательные реакции, связанные с применением комбинации аклидиния бромид + формотерол, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку эта комбинация содержит аклидиния бромид и формотерол, то на фоне ее применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол являлись назофарингит (7,9%) и головная боль (6,8%).
Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций. наблюдаемых при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг в рамках объединенного анализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 мес.
Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1 /100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит1, инфекция мочевыводящих путей2, синусит3, абсцесс зуба2.
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность4; частота неизвестна - ангионевротический отек4, анафилактическая реакция4.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия1, гипергликемия1.
Нарушения психики: часто - бессонница3, тревожность3; нечасто - возбуждение1.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль1, головокружение1, тремор3; нечасто - нарушение вкуса1.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения3.
Со стороны сердца: нечасто - тахикардия3, удлинение интервала QTc на ЭКГ3, ощущение сердцебиения1; частота неизвестна - стенокардия4.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - кашель1. нечасто - дисфония3. раздражение глотки1. редко - бронхоспазм. в тч парадоксальный4.
Со стороны органов пищеварения: часто - диарея1, тошнота1, сухость во рту3; нечасто - стоматит1.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь1, кожный зуд1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия3, мышечные спазмы3.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи1.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - периферический отек1.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК в крови2; нечасто - повышение АД1.
1Нежелательные реакции. относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов. но при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+1,8 мкг наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой. чем при применении плацебо.
2Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол, но не указанные в инструкциях его отдельных компонентов.
3Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол и указанные в инструкции хотя на один из ее отдельных компонентов.
4Нежелательные реакции. относящиеся хотя бы к одному из отдельных компонентов. но не наблюдавшиеся при применении комбинации аклидиния бромид + формотерол в дозе 340+11,8 мкг. категория частоты развития указана в соответствии с разделом «Побочные действия» в инструкциях отдельных компонентов.
Побочные эффекты Aclidinium bromide.
Наиболее часто встречающимися побочными действиями при применении аклидиния бромида являются головная боль (6,6%) и назофарингит (5,5%).Частота побочных действий основана на оценке общих коэффициентов возникновения побочных действий ( событий. связанных с применением аклидиния бромида). наблюдаемых при применении аклидиния бромида в дозе. эквивалентной 322 мкг аклидиния. (636 пациентов) при пуловом анализе одного 6-месячного и двух 3-месячных рандомизированных клинических исследований с контролем плацебо.
Частота побочных действий определена следующим образом: очень часто (больше или равно 1/10). часто (от больше или равно 1/100 до <1/10). нечасто (от больше или равно 1/1000 до <1/100). редко (от больше или равно 1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (побочные действия. частота возникновения которых неизвестна. частоту нельзя оценить. исходя из имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - синусит, назофарингит.
Со стороны иммунной системы. Редко - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль; нечасто - головокружение.
Со стороны органа зрения. Нечасто - нечеткость зрения.
Со стороны ССС. Нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель; нечасто - дисфония.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей. Нечасто - сыпь, кожный зуд.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - задержка мочи.
RxList.com.
Следующие побочные реакции описаны более подробно в других разделах данного описания:
- парадоксальный бронхоспазм ( см «Меры предосторожности»);
- ухудшение закрытоугольной глаукомы ( см «Меры предосторожности»);
- ухудшение задержки мочи ( см «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности немедленного типа ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Трехмесячные и шестимесячные испытания. Аклидиния бромид изучали в двух 3-месячных (испытания в и с) и в одном 6-месячном (испытание D) плацебо-контролируемых испытаниях у пациентов с ХОБЛ. В этих испытаниях 636 пациентов получали аклидиния бромид в рекомендованной дозе 400 мкг 2 раза в день.
Средний возраст популяции составлял 64 года (в интервале от 40 до 89 лет), 58% пациентов были мужчинами, 94% - белой расы и 48% из них имели ХОБЛ, оцениваемую по среднему значению ОФВ1 (до бронходилатации). Пациенты с нестабильным сердечным заболеванием. закрытоугольной глаукомой или симптоматической гиперплазией предстательной железы или обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря были исключены из данных испытаний. Ниже приведены все побочные реакции (в предпочтительных терминах). возникавшие в ходе 3- и 6-месячных плацебо-контролируемых испытаний с частотой равной или более 1% в группах. получавших аклидиния бромид (N=636). когда частота этих побочных реакций в группах. получавших аклидиния бромид. была выше. чем в группах плацебо (N=640). Первая цифра - число пациентов, получавших аклидиния бромид, вторая - плацебо; в скобках - в процентах от числа участников.
Головная боль 42 (6,6%) и 32 (5%). назофарингит 35 (5,5%) и 25 (3,9%). кашель 19 (3%) и 1 (2,2%). диарея 17 (2,7%) и 9 (1,4%). синусит 11 (1,7%) и 5 (0,8%). ринит 10 (1,6%) и 8 (1,2%). зубная боль 7 (1,1%) и 5 (0,8%). падение 7 (1,1%) и 3 (0,5%). рвота 7 (1,1%) и 3 (0,5%).
Кроме того. в клинических испытаниях отмечались следующие побочные реакции. наблюдаемые с частотой <1%: сахарный диабет. сухость слизистой оболочки полости рта. AV-блокада I степени. остеоартрит. сердечная недостаточность и кардиореспираторная остановка.
Безопасность при длительном использовании. Аклидиния бромид изучался в трех испытаниях с наблюдением в течение продолжительного времени. в двух двусторонних слепых испытаниях и одном открытом клиническом исследовании. длительностью от 40 до 52 нед у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени тяжести. Два из этих испытаний были продленными 3-месячными испытаниями и одно - специализированным испытанием с наблюдением в течение продолжительного времени. В этих испытаниях 891 пациент получал аклидиния бромид в рекомендованной дозе 400 мкг 2 раза в день. Демографические и исходные характеристики испытаний с наблюдением в течение продолжительного времени были аналогичны таковым в плацебо-контролируемых исследованиях. Побочные явления. отмечавшиеся в ходе испытаний с наблюдением в течение продолжительного времени. были подобны тем. которые возникали при проведении плацебо-контролируемых 3- и 6-месячных испытаний. новых побочных явлений не обнаружено.
Опыт постмаркетинговых наблюдений. В период после разрешения аклидиния бромида к медицинскому применению были идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих побочных реакциях поступали от неизвестного размера популяций добровольцев. не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией данного ЛС.
В постмаркетинговых наблюдениях с применением аклидиния бромида отмечены реакции гиперчувствительности немедленного типа. включая анафилаксию. ангионевротический отек (в тч набухание губ. языка или гортани). крапивницу. сыпь. бронхоспазм или зуд.
Побочные эффекты Formoterol.
Профиль побочных реакций.Формотерол применяли более чем у 29000 пациентов в ходе клинических исследований. Общий постмаркетинговый период применения формотерола составляет более 2,4 млн пациенто-лет лечения. Наиболее часто наблюдавшиеся нежелательные симптомы, о которых сообщалось в большинстве отчетов, относятся к побочным реакциям, связанным с терапией бета2-адреномиметиками. Не отмечалось никаких особенно серьезных или неожиданных реакций, связанных с приемом формотерола. Перечисленные ниже показатели частоты возникновения получены по данным объединенных плацебо-контролируемых клинических исследований. Такие фармакологически предсказуемые от применения бета2-адреномиметика побочные реакции. как тремор и ощущение сердцебиения. могут возникать. но. как правило. они носят преходящий характер и уменьшаются при регулярной терапии. Как и при ингаляционной терапии другими ЛС, в очень редких случаях может возникнуть парадоксальный бронхоспазм.
Следующие нежелательные реакции по частоте возникновения могут быть классифицированы как часто (≥1. <10%) - тремор. головная боль. головокружение. тошнота и мышечные спазмы. нечасто (≥0,1. <1%) - тахикардия. ощущение сердцебиения. сердечные аритмии (например. мерцательная аритмия. наджелудочковая тахикардия. экстрасистолия). стенокардия. нарушения сна. реакции гиперчувствительности (например. бронхоспазм. экзантема. крапивница. зуд). гипокалиемия. гипергликемия. нарушение вкуса и изменения АД. редко (частота ≥0,01. <0,1%) - возбуждение и беспокойство.
Бета2-адреномиметики длительного действия, включая формотерол, могут повышать риск летального исхода, связанного с астмой. В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, снижает ли такой риск одновременное применение ингаляционных ГКС. Данные контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том. что бета2-адреномиметики длительного действия могут повышать риск необходимости госпитализации в связи с астмой у детей и подростков ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований.
Частота побочных реакций. отмечавшихся в четырех контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 1. 3. 3 и 6 мес соответственно). независимо от их причинно-следственной связи с применением формотерола. представлена в таблице.
Таблица.
Частота побочных реакций, наблюдавшихся чаще, чем при применении плацебо, в контролируемых исследованиях.
| Побочная реакция | Частота, n (%) | |||
| Формотерол | Плацебо (n=412) | |||
| Всего (n=359) | 6 мкг, 2 раза в сутки (n=190) | 12 мкг, 2 раза в сутки (n=169) | ||
| Головная боль | 66 (18) | 15 (8) | 51 (30) | 84 (20) |
| Тремор | 11 (3) | 4 (2) | 7 (4) | 2 (0) |
| Заболевание глотки | 18 (5) | 3 (2) | 15 (9) | 10 (2) |
| Судороги | 10 (3) | 3 (2) | 7 (4) | 3 (1) |
Данные пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения формотерола были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях были получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием формотерола. Некоторые из этих нежелательных реакций могли также наблюдаться в клинических исследованиях формотерола.
Со стороны сердца. Стенокардия, тахикардия, сердечные аритмии (мерцательная аритмия, экстрасистолия), ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ. Тошнота.
Со стороны иммунной системы. Бронхоспазм, крапивница, кожная сыпь, дерматит, зуд.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы. Тремор, головокружение, головная боль.
Нарушения психики. Нарушения поведения, сна, нервозность, возбуждение, беспокойство.
Со стороны сосудов. Изменение АД, артериальная гипертензия.