|
|
Другие названия и синонимы
Bulevirtide.Фармакологическая группа
Латинское название
Bulevirtidum ( вulevirtidi).
Используется в лечении
Фармакологическое действие
Противовирусное.
Характеристика вещества
Синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки вируса гепатита в (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Булевиртид представляет собой противовирусное ЛС, активное в отношении вирусов гепатита В (HBV) и D (HDV). Он является представителем нового класса противовирусных средств - ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Механизм противовирусного действия объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортный белок, отвечающий за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, булевиртид препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образование новых вирусных частиц и их проникновение в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений.
Эффективность булевиртида подтверждена доклиническими и клиническими исследованиями. Доклинические исследования in vivo >in vivo и in vitro >in vitro продемонстрировали избирательное связывание булевиртида со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NCTP. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, булевиртид после п/к введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения в тканях было установлено, что в печени maxCmax и 1/2T1/2 булевиртида значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию HBV, при этом значение 50IC50 варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также условий, в которых инкубировалась клеточная культура.
Клинические исследования с участием пациентов с хроническим гепатитом В с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении булевиртида в суточной дозе 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация HBsAg.
Резистентность.
Учитывая механизм действия булевиртида, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения в течение 24 нед и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к булевиртиду не возникает.
Булевиртид представляет собой противовирусное ЛС, активное в отношении вирусов гепатита В (HBV) и D (HDV). Он является представителем нового класса противовирусных средств - ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Механизм противовирусного действия объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортный белок, отвечающий за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, булевиртид препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образование новых вирусных частиц и их проникновение в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений.
Эффективность булевиртида подтверждена доклиническими и клиническими исследованиями. Доклинические исследования in vivo >in vivo и in vitro >in vitro продемонстрировали избирательное связывание булевиртида со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NCTP. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, булевиртид после п/к введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения в тканях было установлено, что в печени maxCmax и 1/2T1/2 булевиртида значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию HBV, при этом значение 50IC50 варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также условий, в которых инкубировалась клеточная культура.
Клинические исследования с участием пациентов с хроническим гепатитом В с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении булевиртида в суточной дозе 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация HBsAg.
Резистентность.
Учитывая механизм действия булевиртида, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения в течение 24 нед и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к булевиртиду не возникает.
Фармакокинетика
При п/к введении булевиртид характеризуется высокой биодоступностью (85%). Он быстро всасывается в системный кровоток, maxTmax в сыворотке крови при п/к введении в дозе 2 мг составляет 0,5.
Булевиртид характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишеньопосредованного распределения. При однократном п/к введении в дозе 2 мг/сут Сmах в сыворотке крови составляет 11,55 нг/мл, при многократном - 17,76 нг/мл. AUC после однократного и многократного введения в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг·ч/мл соответственно.
Являясь линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, булевиртид метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм булевиртида осуществляется в печени. Почки в выведении неизмененного булевиртида не участвуют. Средний Т1/2 составляет 3-8 Отмечена тенденция к увеличению Т1/2 и соответственно к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика булевиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика булевиртида у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Детский и пожилой возраст. Данные по фармакокинетике булевиртида у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.
Булевиртид характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишеньопосредованного распределения. При однократном п/к введении в дозе 2 мг/сут Сmах в сыворотке крови составляет 11,55 нг/мл, при многократном - 17,76 нг/мл. AUC после однократного и многократного введения в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг·ч/мл соответственно.
Являясь линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, булевиртид метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм булевиртида осуществляется в печени. Почки в выведении неизмененного булевиртида не участвуют. Средний Т1/2 составляет 3-8 Отмечена тенденция к увеличению Т1/2 и соответственно к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика булевиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика булевиртида у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Детский и пожилой возраст. Данные по фармакокинетике булевиртида у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.
Показания к применению
Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронический гепатит D) у взрослых пациентов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к булевиртиду. декомпенсированный цирроз печени (данные об эффективности и безопасности применения у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют). почечная недостаточность (данные об эффективности и безопасности отсутствуют). беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены). детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
При беременности и кормлении грудью
Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение булевиртида при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные эффекты
Опыт применения булевиртида в клинических исследованиях показал его хорошую переносимость. Наиболее частыми нежелательными реакциями были отклонения лабораторных показателей легкой и средней степени тяжести. преимущественно обратимые. а также реакции в месте введения легкой степени тяжести. которые проходили самостоятельно.
Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем органов. Данные представлены на основании клинических исследований.
Со стороны крови и лимфатической системы. Эозинофилия. лейкопения. нейтропения. ретикулоцитоз. ретикулоцитопения. тромбоцитопения. анемия. лимфопения. повышение МНО.
Со стороны нервной системы. Головная боль, головокружение, слабость, сонливость.
Со стороны ЖКТ. Тошнота, вздутие живота.
Со стороны печени. Повышение уровня желчных кислот в крови. повышение активности АЛТ. ACT. ГГТ. амилазы. липазы. повышение уровня билирубина.
Со стороны почек. Повышение уровня креатинина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в суставах, мышечный спазм.
Со стороны иммунной системы. Аллергические реакции.
Общие расстройства. Гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения, одышка.
Местные реакции. Гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции.
Прочие. Обострение вирусного гепатита после отмены булевиртида.
Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем органов. Данные представлены на основании клинических исследований.
Со стороны крови и лимфатической системы. Эозинофилия. лейкопения. нейтропения. ретикулоцитоз. ретикулоцитопения. тромбоцитопения. анемия. лимфопения. повышение МНО.
Со стороны нервной системы. Головная боль, головокружение, слабость, сонливость.
Со стороны ЖКТ. Тошнота, вздутие живота.
Со стороны печени. Повышение уровня желчных кислот в крови. повышение активности АЛТ. ACT. ГГТ. амилазы. липазы. повышение уровня билирубина.
Со стороны почек. Повышение уровня креатинина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Эритема, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Боль в суставах, мышечный спазм.
Со стороны иммунной системы. Аллергические реакции.
Общие расстройства. Гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения, одышка.
Местные реакции. Гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции.
Прочие. Обострение вирусного гепатита после отмены булевиртида.
Взаимодействие
|
|
Исследования in vitro >in vitro не выявили клинического значимого влияния булевиртида на активность изоферментов сYР450, поэтому взаимодействие, опосредованное этими ферментами, маловероятно.
Тенофовир.
Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и булевиртида не выявило клинически значимого изменения в фармакокинетике этих ЛС, что дает основание предполагать, что их можно безопасно комбинировать без модификации доз.
Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения булевиртида и с его совместным применением (состояние равновесия). Булевиртид не выводится почками и не изменяет количество тенофовира, экскретируемого с мочой.
Пегилированный интерферон.
При совместном применении булевиртида с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими ЛС не наблюдалось.
Передозировка
Данных об острой передозировке булевиртида не имеется. Специфический антидот неизвестен. При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.
Способ применения и дозы
П/ 1 раз в сутки, в одно и то же время.
Меры предосторожности применения
В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания применения булевиртида. Повышение активности этого фермента может быть связано с реактивацией вируса HDV после отмены булевиртида, что часто наблюдается при применении противовирусных средств.
Прекращение лечения булевиртидом может привести к реактивации HBV-инфекции и повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены булевиртида.
Во время лечения булевиртидом наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом его действия - специфическое ингибирование переносчика желчных кислот NTCP.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами во время терапии, булевиртид может вызывать головокружение.
Прекращение лечения булевиртидом может привести к реактивации HBV-инфекции и повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены булевиртида.
Во время лечения булевиртидом наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом его действия - специфическое ингибирование переносчика желчных кислот NTCP.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами во время терапии, булевиртид может вызывать головокружение.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.
Входит в состав
- — Мирклудекс Б (3 фирмы)