Борамилан (Boramilan)

Побочные эффекты Bortezomib.

 Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой. Получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения - 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.
 Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость. Общую слабость. Недомогание) (65%). Тошнота (64%). Диарея (51%). Снижение аппетита (включая анорексию) (43%). Запор (43%). Тромбоцитопения (43%). Периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%). Лихорадка (36%). Рвота (36%). Анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
 В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ?10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
 Таблица.
 Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228).

Побочный эффект	Частота нежелательных явлений, n (%)
	Все случаи	3 степень тяжести	4 степень тяжести
Астенические состояния	149 (65)	42 (18)	1 (<1)
Тошнота	145 (64)	13 (6)	0
Диарея	116 (51)	16 (7)	2 (<1)
Снижение аппетита	99 (43)	6 (3)	0
Запор	97 (43)	5 (2)	0
Тромбоцитопения	97 (43)	61 (27)	7 (3)
Периферическая нейропатия	84 (37)	31 (14)	0
Лихорадка	82 (36)	9 (4)	0
Рвота	82 (36)	16 (7)	1 (<1)
Анемия	74 (32)	21 (9)	0
Головная боль	63 (28)	8 (4)	0
Инсомния	62 (27)	3 (1)	0
Артралгия	60 (26)	11 (5)	0
Боль в конечностях	59 (26)	16 (7)	0
Отек	58 (25)	3 (1)	0
Нейтропения	55 (24)	30 (13)	6 (3)
Парестезия и дизестезия	53 (23)	6 (3)	0
Диспноэ	50 (22)	7 (3)	1 (<1)
Головокружение (исключая вертиго)	48 (21)	3 (1)	0
Сыпь	47 (21)	1 (<1)	0
Обезвоживание	42 (18)	15 (7)	0
Инфекция верхних дыхательных путей	41 (18)	0	0
Кашель	39 (17)	1 (<1)	0
Боль в костях	33 (14)	5 (2)	0
Тревога	32 (14)	0	0
Миалгия	32 (14)	5 (2)	0
Боль в спине	31 (14)	9 (4)	0
Спазмы мышц	31 (14)	1 (<1)	0
Диспепсия	30 (13)	0	0
Абдоминальная боль	29 (13)	5 (2)	0
Извращение вкуса	29 (13)	1 (<1)	0
Гипотензия	27 (12)	8 (4)	0
Озноб	27 (12)	1 (<1)	0
Herpes zoster	26 (11)	2 (<1)	0
Зуд	26 (11)	0	0
Нечеткость зрения	25 (11)	1 (<1)	0
Пневмония	23 (10)	12 (5)	0

 Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай. Безотносительно причины. Который имел результатом летальный исход. Был угрожающим жизни. Требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию. Приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
 Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%). Пневмония (7%). Диарея (6%). Рвота (5%). Дегидратация (5%). Тошнота (4%).
 Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
 Были зафиксированы два летальных исхода. Которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай - из-за дыхательной недостаточности.
 Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.
 Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов - тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень - менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности - 3%).
 Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов. Она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. Клеток/мкл и менее 10 тыс. Клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.
 Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени - у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
 Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
 Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень - в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
 Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 - периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
 Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше). Рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента. Получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сoлидными опухолями.
 Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
 Сердечные заболевания: приступы фибрилляции предсердий. Трепетание предсердий. Сердечный амилоидоз. Остановка сердца. Застойная сердечная недостаточность. Ишемия миокарда. Инфаркт миокарда. Перикардиальный выпот. Отек легких. Желудочковая тахикардия.
 Заболевания ЖКТ: асцит. Дисфагия. Фекалома. Геморрагический гастрит. Гематемезис. Паралитическая непроходимость кишечника. Обструкция толстого кишечника. Обструкция тонкого кишечника. Прободение тостой кишки. Стоматит. Мелена. Острый панкреатит.
 Гепатобилиарная система: гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
 Иммунная система: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
 Инфекции и инвазии: бактериемия.
 Повреждение, отравление, осложнения: переломы, субдуральная гематома.
 Метаболизм и обмен веществ: гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
 Нервная система: атаксия. Кома. Головокружение. Дизартрия. Нарушение функций вегетативной нервной системы. Паралич черепно-мозговых нервов. Судорожные припадки типа grand mal. геморрагический инсульт. Двигательные нарушения. Компрессия спинного мозга. Транзиторная ишемическая атака.
 Психиатрия: ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
 Почки и мочевыводящие пути: почечные камни. Билатеральный гидронефроз. Спазм мочевого пузыря. Гематурия. Недержание мочи. Задержка мочеиспускания. Почечная недостаточность (острая и хроническая). Клубочковый пролиферативный нефрит.
 Респираторная система: острый респираторный дистресс-синдром. Ателектаз. Обострение хронической обструктивной болезни легких. Дисфагия. Диспноэ. Одышка при физической нагрузке. Носовое кровотечение. Кровохарканье. Гипоксия. Инфильтрация легких. Плевральный выпот. Пневмонит. Респираторный дистресс. Дыхательная недостаточность.
 Сосудистые: цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.