Другие названия и синонимы
Boramilan.Действующие вещества
- Бортезомиб (25 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 3500-45385₽ ≈100% Борамилан ФС
- 10450₽ ≈100% Велмиб3.5
- 13632₽ ≈100% Бартизар
- 14000-14939₽ ≈100% Велкейд
- — ≈100% БОРАТЕРИН
- 36% — Леналидомид [Леналидомид]
- 36% — Ленанжио [Леналидомид]
- 27% — Метибластан [Леналидомид]
- 25% 132800₽ Ревлимид [Леналидомид]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01XG01 Бортезомиб.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения.
Белая или почти белая пористая масса или порошок.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 2,5 мг и 3,0 мг.
По 2,5 мг и 3,0 мг бортезомиба во флаконах темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками из резины и колпачками алюминиево‑пластиковыми.
На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
1 флакон с препаратом упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки полиэтилентерефталатной.
1 контурную ячейковую упаковку и инструкцию по применению помещают в картонную пачку.
Белая или почти белая пористая масса или порошок.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 2,5 мг и 3,0 мг.
По 2,5 мг и 3,0 мг бортезомиба во флаконах темного стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками из резины и колпачками алюминиево‑пластиковыми.
На флаконы наклеивают самоклеящуюся этикетку.
1 флакон с препаратом упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки полиэтилентерефталатной.
1 контурную ячейковую упаковку и инструкцию по применению помещают в картонную пачку.
Состав
На 1 флакон:
| 2,5 мг | 3,0 мг | |
| Действующее вещество: | ||
| Бортезомиб в форме трехмерного бороксина (в пересчете на бортезомиб в форме мономера) | 25 мг | 30 мг |
| Вспомогательные вещества: | ||
| Маннитол | 25 мг | 30 мг |
Фармакокинетика
Всасывание.
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Cmax) бортезомиба в плазме крови составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл.
При последующем введении бортезомиба максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2.
И 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.
Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2.
И 1,3 мг/м2.
Средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении в дозе 1,3 мг/м2.
Подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг ч/мл при подкожном введении и 151 нг ч/мл при внутривенном введении). сmax.
Бортезомиба после подкожного введения (20,4 нг/мл) ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).
Среднее геометрическое соотношение AUClast.
Составило 0,99, а 90%‑ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%. Tmax.
Составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2.
Средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489‑1884 л/м2).
Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях 100-1000 нг/мл связывание бортезомиба с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450.
- сYP3A4,.
CYP2C19 и сYP1A2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S‑протеасому.
Выведение.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Возраст, пол и раса.
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м2, а период полувыведения - 100 (44%) После коррекции эффекта площади поверхности тела другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба.
Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени ( см таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба.
Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2.
Внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой бортезомиба у пациентов с нормальной функцией почек.
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой максимальные концентрации (Cmax) бортезомиба в плазме крови составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл.
При последующем введении бортезомиба максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2.
И 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.
Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м2.
И 1,3 мг/м2.
Средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении в дозе 1,3 мг/м2.
Подкожно или внутривенно пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг ч/мл при подкожном введении и 151 нг ч/мл при внутривенном введении). сmax.
Бортезомиба после подкожного введения (20,4 нг/мл) ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).
Среднее геометрическое соотношение AUClast.
Составило 0,99, а 90%‑ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%. Tmax.
Составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2.
Средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489‑1884 л/м2).
Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях 100-1000 нг/мл связывание бортезомиба с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450.
- сYP3A4,.
CYP2C19 и сYP1A2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S‑протеасому.
Выведение.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Возраст, пол и раса.
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента. Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м2, а период полувыведения - 100 (44%) После коррекции эффекта площади поверхности тела другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба.
Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических пациентов с нарушениями функции печени проводились на 61 пациенте с различной степенью тяжести нарушений функции печени ( см таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба.
Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2.
Внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелыми нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой бортезомиба у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакодинамика
Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин‑подобной активности 26S‑протеасомы клеток млекопитающих. Протеасома, представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин‑протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности 26S‑протеасомы предотвращает селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. Во многих экспериментальных моделях in vivo >in vivo бортезомиб вызывает замедление роста опухоли, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro >in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
В экспериментах in vitro >in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Показания к применению
-.
Множественная миелома;
-.
Мантийноклеточная лимфома.
Множественная миелома;
-.
Мантийноклеточная лимфома.
Противопоказания
-.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
-.
Беременность и период грудного вскармливания;
-.
Детский возраст (отсутствие опыта применения);
-.
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
-.
Поражение перикарда;
-.
Одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A.
(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью.
-.
Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
-.
Тяжелые нарушения функции почек;
-.
Судороги или эпилепсия в анамнезе;
-.
Обмороки;
-.
Диабетическая нейропатия в анамнезе;
-.
Одновременный прием гипотензивных препаратов;
-.
Обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
-.
Запор;
-.
Риск развития хронической сердечной недостаточности;
-.
Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
-.
Беременность и период грудного вскармливания;
-.
Детский возраст (отсутствие опыта применения);
-.
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
-.
Поражение перикарда;
-.
Одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A.
(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью.
-.
Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
-.
Тяжелые нарушения функции почек;
-.
Судороги или эпилепсия в анамнезе;
-.
Обмороки;
-.
Диабетическая нейропатия в анамнезе;
-.
Одновременный прием гипотензивных препаратов;
-.
Обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
-.
Запор;
-.
Риск развития хронической сердечной недостаточности;
-.
Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
При беременности и кормлении грудью
Применение бортезомиба во время беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы
Препарат Борамилан показан только для внутривенного и подкожного введения.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения. Не вводить интратекально. При интратекальном введении бортезомиба возможны случаи смерти.
Монотерапия.
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2.
Площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2‑х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Борамилан должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3‑х и 5‑ти циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2‑х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8‑ми циклов препарат Борамилан.
Можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4‑х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Борамилан не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2‑х или 4‑х циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Борамилан. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Борамилан:
20 мг в день введения препарата Борамилан и 20 мг в следующий день после введения препарата Борамилан. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии.
При развитии гематологической токсичности 4‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан следует приостановить.
После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Борамилан.
Можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2.
Снижают до 1,0 мг/м2;
Дозу 1,0 мг/м2.
Снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Борамилан.
Нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи, возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжело нейропатией в анамнезе препарат Борамилан можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы, при развитии вызванной препаратов Борамилан нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Препарат Борамилан вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6‑недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 препарат Борамилан применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Борамилан, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;
-.
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
-.
Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными средствами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Борамилан должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Борамилан, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Борамилан описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2.
В 4‑ый день 3‑х недельного цикла приема препарата Борамилан.
В виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном.
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Борамилан и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Борамилан.
(монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Борамилан описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Борамилан.
В 1‑ый день каждого 3‑х недельного цикла терапии препаратом Борамилан.
Необходимо вводить следующие лекарственные средства в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Борамилан.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы.
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов ≥1500/мкл;
-.
Концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
-.
При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Борамилан.
Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Борамилан следует вводить после проведения диализа,.
Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в плазме крови.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать препарат Борамилан.
В уменьшенной дозе ( см таблицу 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Борамилан у пациентов с нарушениями функции печени.
* АCT.
- аспартатаминотрансфераза.
** ВГН - верхняя граница нормы.
Способ применения.
Является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 8 часов при температуре не выше 25 °C при хранении в оригинальном флаконе или шприце при естественном освещении. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять 1 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения.
Содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 1,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое и левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Борамилан можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 2,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата Борамилан.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения. Не вводить интратекально. При интратекальном введении бортезомиба возможны случаи смерти.
Монотерапия.
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2.
Площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2‑х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Борамилан должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3‑х и 5‑ти циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2‑х дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8‑ми циклов препарат Борамилан.
Можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4‑х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Борамилан не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2‑х или 4‑х циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Борамилан. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Борамилан:
20 мг в день введения препарата Борамилан и 20 мг в следующий день после введения препарата Борамилан. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии.
При развитии гематологической токсичности 4‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан следует приостановить.
После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Борамилан.
Можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2.
Снижают до 1,0 мг/м2;
Дозу 1,0 мг/м2.
Снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Борамилан.
Нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи, возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У пациентов с тяжело нейропатией в анамнезе препарат Борамилан можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы, при развитии вызванной препаратов Борамилан нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1‑я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требует коррекции |
| 1‑я степень с болью или 2‑я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
| 2‑я степень с болью или 3‑я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение препарата Борамилан до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Борамилан до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю |
| 4‑я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение препарата Борамилан |
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Препарат Борамилан вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6‑недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 препарат Борамилан применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Борамилан, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
| Борамилан 2 раза в неделю (циклы 1-4) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Борамилан (1,3 мг/м2) | день - - день 1 4 | день день 8 11 | Период отдыха | 22 25 | 29 32 | |
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день день день день 1 2 3 4 | - - | - - | - - | ||
| Борамилан4 1 раз в неделю (циклы 5-9) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Борамилан 1,3 мг/м2 | день 1 | день 8 | день 22 | день 29 | ||
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | 12 3 4 | - | - | - | ||
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;
-.
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
-.
Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4‑й степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения препарата Борамилан (кроме дня 1) | Отложить введение препарата Борамилан |
| Несколько отсрочек введения препарата Борамилан в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу препарата Борамилан снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥3‑й степени | Применение препарата Борамилан откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Борамилан можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Борамилан, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными средствами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Борамилан должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Борамилан, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Борамилан описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2.
В 4‑ый день 3‑х недельного цикла приема препарата Борамилан.
В виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном.
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Борамилан и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Борамилан.
(монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата Борамилан описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Борамилан.
В 1‑ый день каждого 3‑х недельного цикла терапии препаратом Борамилан.
Необходимо вводить следующие лекарственные средства в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Борамилан.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы.
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов ≥1500/мкл;
-.
Концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
-.
При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Борамилан следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность: | |
| Нейтропения ≥3 степени тяжести с лихорадкой или нейтропения 4 степени тяжести продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤10000/мкл | Терапия препаратом Борамилан должна быть приостановлена на срок до 2‑х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл, то доза препарата Борамилан должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2 или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
| Содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения препарата Борамилан (кроме дня 1) | |
| Негематологическая токсичность ≥3‑й степени | Применение препарата Борамилан откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом Борамилан можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Борамилан, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1. |
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Борамилан.
Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Борамилан следует вводить после проведения диализа,.
Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в плазме крови.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать препарат Борамилан.
В уменьшенной дозе ( см таблицу 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Борамилан у пациентов с нарушениями функции печени.
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность ACT* | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ≤1,0‑х ВГН | >ВГН** | Не требуется |
| >1,0‑х - 1,5 ? ВГН | Любая | ||
| Средняя | >1,5‑х - 3 ? ВГН | Любая | Требуется назначать препарат Борамилан в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. |
| Тяжелая | >3‑х ВГН | Любая |
* АCT.
- аспартатаминотрансфераза.
** ВГН - верхняя граница нормы.
Способ применения.
Является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 8 часов при температуре не выше 25 °C при хранении в оригинальном флаконе или шприце при естественном освещении. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае если препарат не был использован незамедлительно, ответственность за соблюдение сроков и условий хранения после вскрытия до применения несет потребитель.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения должна составлять 1 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения.
Содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 1,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 1,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения должна составлять 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое и левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Борамилан можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона с дозировкой 2,5 мг растворяют в 2,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а содержимое флакона с дозировкой 3,0 мг растворяют в 3,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата Борамилан.
Побочные эффекты
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдаются во время терапии бортезомибом и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдается вегетативная нейропатия.
Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции:
-.
Тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия ( сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. Нежелательные реакции сгруппированы по системно‑органным классам и частоте появления.
Частота нежелательных реакций, которые могут возникать во время терапии, классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии.
Часто. Простой герпес, опоясывающий герпес ( диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;
Нечасто. Инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис ( септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия ( стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно‑жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
Редко. Менингит ( бактериальный), Эпштейн‑Барр‑вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко:
Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
Часто. Лейкопения, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
Редко:
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС‑синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Отек Квинке, гиперчувствительность;
Редко:
Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Эндокринные нарушения.
Нечасто. Синдром Иценко‑Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
Редко. Гипотиреоз.
Нарушения метаболизма и питания.
Очень часто:
Снижение аппетита;
Часто. Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
Нечасто. Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
Редко:
Гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно‑электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы в, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Психические нарушения.
Часто. Расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
Нечасто. Изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
Редко. Суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:
Нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
Часто. Двигательная нейропатия, потеря сознания ( обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
Нечасто. Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
Редко. Внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние ( субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
Нечасто. Кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
Редко. Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз ( век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта.
Часто. Вертиго;
Нечасто. Звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;
Редко. Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца ( фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность ( левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит ( экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
Редко. Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно‑сосудистые нарушения ( кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
Нечасто. Инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит ( поверхностный), циркуляторный коллапс ( гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома ( периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия ( окулярная); Редко:
Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
Нечасто. Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких ( острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
Редко. Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Желудочно‑кишечные нарушения.
Очень часто:
Тошнота, рвота, диарея, запор;
Часто. Кровотечение из ЖКТ ( кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота ( желудочно‑кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
Нечасто. Панкреатит ( хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ ( кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит ( псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;
Редко. Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Изменение активности «печеночных» ферментов;
Нечасто:
Гепатотоксичность (в т. ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;
Редко. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда‑Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;
Нечасто. Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‑Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
Редко. Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно‑подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Очень часто:
Костно‑мышечные боли;
Часто. Мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;
Нечасто. Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;
Редко. Рабдомиолиз, синдром височно‑нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно‑мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Нарушение функции почек;
Нечасто. Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
Редко. Раздражение мочевого пузыря.
Нарушения со стороны со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Нечасто. Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;
Редко. Нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Врожденные, семейные и генетические нарушения.
Редко. Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и реакции в месте введения.
Очень часто:
Пирексия, повышенная утомляемость, астения;
Часто. Отеки ( периферические), озноб, боль, дискомфорт;
Нечасто. Ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
Редко. Смерть ( внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто. Понижение массы тела;
Нечасто:
Гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации с‑реактивного белка;
Редко. Изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы ( увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур.
Нечасто. Падения, контузии;
Редко. Трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и медицинские процедуры.
Редко. Активация макрофагов.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечение.
Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR‑CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R‑CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR‑CAP), были инфекция вирусом гепатита в.
(<1%) и ишемия миокарда (1,3%). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥5%) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции с частотой ≥1% со схожей частотой или выше в группе VcR‑CAP.
И с как минимум возможной или предполагаемой причинно‑следственной связью с компонентами VcR‑CAP.
Указаны ниже. Также включены реакции, выявленные в группе VcR‑CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании данных исследований множественной миеломы.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно‑органным классам и частоте появления.
Частота нежелательных реакций, которые могут возникать во время терапии, классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии.
Очень часто:
Пневмония;
Часто. Сепсис ( септический шок), опоясывающий герпес (.
Диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, грибковые инфекции, простой герпес;
Нечасто:
Гепатит в, инфекция, бронхопневмония.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:
Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Часто:
Гиперчувствительность;
Нечасто:
Анафилактические реакции.
Нарушения со стороны метаболизма и питания.
Очень часто:
Часто. Гипокалиемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости;
Нечасто. Синдром лизиса опухоли.
Психические нарушения.
Часто. Расстройства и нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
Часто. Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания ( обморок), энцефалопатия, периферическая сенсорно‑моторная нейропатия, головокружение, извращение вкуса, автономная нейропатия;
Нечасто. Дисбаланс вегетативной и нервной системы.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта.
Часто. Слуховая дизестезия ( шум в ушах);
Нечасто. Вертиго, снижение слуха (до глухоты).
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Фибрилляция сердца ( фибрилляция предсердий), аритмия, сердечная недостаточность ( левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков;
Нечасто. Сердечно‑сосудистые нарушения кардиогенный шок).
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Одышка, кашель, икота;
Нечасто. Острый респираторный дистресс‑синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких ( острый).
Желудочно‑кишечные нарушения.
Очень часто:
Симптомы тошноты и рвоты, диарея, стоматит, запор;
Часто. Желудочно‑кишечное кровотечение ( слизистой оболочки), вздутие живота, диспепсия, боль во рту и глотке, гастрит, язвы ротовой полости, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление желудочно‑кишечного тракта, боль в животе (.
Желудочно‑кишечная боль и боль в селезенке), нарушения в ротовой полости;
Нечасто. Колит (.
Псевдомембранозный колит).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто:
Гепатотоксичность ( печеночные нарушения);
Нечасто. Печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто:
Нарушения со стороны волос;
Часто. Зуд, дерматит, сыпь.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Часто. Спазмы мышц, боль в мышцах, боль в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Инфекции мочевыводящих путей.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто:
Пирексия, усталость, астения;
Часто. Отек ( периферический), озноб, реакции в месте введения, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто:
Гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, снижение массы тела, увеличение массы тела.
Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой.
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения и анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster.
Множественная миелома.
У 26% пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном, составляла 17% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Мантийноклеточная лимфома.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57%) в группе VcR‑CAP.
Был проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR‑CAP.
Составляла 10,7% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Инфекция, и реактивация вируса гепатита В.
Мантийноклеточная лимфома.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита в.
С фатальным исходом наблюдалась в 0,8% случаев (n = 2) у пациентов в группе R‑CHOP.
И в 0,4% случаев (n = 1) в группе VcR‑CAP.
Общая частота развития инфекции вируса гепатита в.
Была схожа у пациентов в группах VcR‑CAP.
И R‑CHOP.
(0,8% и 1,2% соответственно).
Периферическая нейропатия при комбинированной терапии.
Множественная миелома.
Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM‑2005‑01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY‑3010), представлена в таблице ниже.
Таблица 6.
Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии.
* ПН - периферическая нейропатия (понятие включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия).
** ВДД - винкристин, доксорубицин, дексаметазон.
*** БД - бортезомиб, дексаметазон.
**** ТД - талидомид, дексаметазон.
***** БТД - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.
Мантийноклеточная лимфома.
Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R‑CAP), приведена в таблице ниже.
Таблица 7.
Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии.
Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR‑CAP.
42,9% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4% пациентов в возрасте ≥75 лет.
Хотя пациенты в возрасте ≥75 лет были менее толерантны и к режиму VcR‑CAP, и к R‑CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR‑CAP.
Была 68% и 42% соответственно.
Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии.
В исследовании III фазы у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно, общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13% ниже, а частота отмены бортезомиба была на 5% ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно‑кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12% - 15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10% ниже, а частота прекращения терапии из‑за периферических нейропатий - на 8% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.
У 6% пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у 2 пациентов потребовалось изменение дозы. У 2 (1%) пациентов наблюдались тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота смерти при проведении терапии составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания».
Составила 18% в группе подкожного введения и 9% в группе внутривенного введения.
Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой.
В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомиб‑содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25% пациентов, были тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥3 наблюдалась у 40% и 8,5% пациентов соответственно.
Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции:
-.
Тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия ( сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях основана на объединенных данных о 5476 пациентах, из которых 3996 получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. Нежелательные реакции сгруппированы по системно‑органным классам и частоте появления.
Частота нежелательных реакций, которые могут возникать во время терапии, классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии.
Часто. Простой герпес, опоясывающий герпес ( диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;
Нечасто. Инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис ( септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия ( стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно‑жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
Редко. Менингит ( бактериальный), Эпштейн‑Барр‑вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко:
Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
Часто. Лейкопения, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
Редко:
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС‑синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Отек Квинке, гиперчувствительность;
Редко:
Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Эндокринные нарушения.
Нечасто. Синдром Иценко‑Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
Редко. Гипотиреоз.
Нарушения метаболизма и питания.
Очень часто:
Снижение аппетита;
Часто. Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
Нечасто. Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
Редко:
Гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно‑электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы в, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Психические нарушения.
Часто. Расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
Нечасто. Изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
Редко. Суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:
Нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
Часто. Двигательная нейропатия, потеря сознания ( обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
Нечасто. Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
Редко. Внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние ( субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
Нечасто. Кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
Редко. Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз ( век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта.
Часто. Вертиго;
Нечасто. Звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;
Редко. Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца ( фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность ( левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит ( экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
Редко. Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно‑сосудистые нарушения ( кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
Нечасто. Инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит ( поверхностный), циркуляторный коллапс ( гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома ( периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия ( окулярная); Редко:
Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
Нечасто. Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких ( острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
Редко. Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Желудочно‑кишечные нарушения.
Очень часто:
Тошнота, рвота, диарея, запор;
Часто. Кровотечение из ЖКТ ( кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота ( желудочно‑кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
Нечасто. Панкреатит ( хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ ( кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит ( псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;
Редко. Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Изменение активности «печеночных» ферментов;
Нечасто:
Гепатотоксичность (в т. ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;
Редко. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда‑Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто. Сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;
Нечасто. Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‑Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
Редко. Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно‑подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Очень часто:
Костно‑мышечные боли;
Часто. Мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;
Нечасто. Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;
Редко. Рабдомиолиз, синдром височно‑нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно‑мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Нарушение функции почек;
Нечасто. Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
Редко. Раздражение мочевого пузыря.
Нарушения со стороны со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Нечасто. Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;
Редко. Нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Врожденные, семейные и генетические нарушения.
Редко. Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и реакции в месте введения.
Очень часто:
Пирексия, повышенная утомляемость, астения;
Часто. Отеки ( периферические), озноб, боль, дискомфорт;
Нечасто. Ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
Редко. Смерть ( внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто. Понижение массы тела;
Нечасто:
Гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации с‑реактивного белка;
Редко. Изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы ( увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур.
Нечасто. Падения, контузии;
Редко. Трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и медицинские процедуры.
Редко. Активация макрофагов.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечение.
Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR‑CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R‑CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR‑CAP), были инфекция вирусом гепатита в.
(<1%) и ишемия миокарда (1,3%). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥5%) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции с частотой ≥1% со схожей частотой или выше в группе VcR‑CAP.
И с как минимум возможной или предполагаемой причинно‑следственной связью с компонентами VcR‑CAP.
Указаны ниже. Также включены реакции, выявленные в группе VcR‑CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании данных исследований множественной миеломы.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно‑органным классам и частоте появления.
Частота нежелательных реакций, которые могут возникать во время терапии, классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии.
Очень часто:
Пневмония;
Часто. Сепсис ( септический шок), опоясывающий герпес (.
Диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, грибковые инфекции, простой герпес;
Нечасто:
Гепатит в, инфекция, бронхопневмония.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:
Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Часто:
Гиперчувствительность;
Нечасто:
Анафилактические реакции.
Нарушения со стороны метаболизма и питания.
Очень часто:
Часто. Гипокалиемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости;
Нечасто. Синдром лизиса опухоли.
Психические нарушения.
Часто. Расстройства и нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
Часто. Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания ( обморок), энцефалопатия, периферическая сенсорно‑моторная нейропатия, головокружение, извращение вкуса, автономная нейропатия;
Нечасто. Дисбаланс вегетативной и нервной системы.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта.
Часто. Слуховая дизестезия ( шум в ушах);
Нечасто. Вертиго, снижение слуха (до глухоты).
Нарушения со стороны сердца.
Часто. Фибрилляция сердца ( фибрилляция предсердий), аритмия, сердечная недостаточность ( левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков;
Нечасто. Сердечно‑сосудистые нарушения кардиогенный шок).
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Одышка, кашель, икота;
Нечасто. Острый респираторный дистресс‑синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких ( острый).
Желудочно‑кишечные нарушения.
Очень часто:
Симптомы тошноты и рвоты, диарея, стоматит, запор;
Часто. Желудочно‑кишечное кровотечение ( слизистой оболочки), вздутие живота, диспепсия, боль во рту и глотке, гастрит, язвы ротовой полости, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление желудочно‑кишечного тракта, боль в животе (.
Желудочно‑кишечная боль и боль в селезенке), нарушения в ротовой полости;
Нечасто. Колит (.
Псевдомембранозный колит).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто:
Гепатотоксичность ( печеночные нарушения);
Нечасто. Печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто:
Нарушения со стороны волос;
Часто. Зуд, дерматит, сыпь.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани.
Часто. Спазмы мышц, боль в мышцах, боль в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Инфекции мочевыводящих путей.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Очень часто:
Пирексия, усталость, астения;
Часто. Отек ( периферический), озноб, реакции в месте введения, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто:
Гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, снижение массы тела, увеличение массы тела.
Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой.
Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения и анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster.
Множественная миелома.
У 26% пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном, составляла 17% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Мантийноклеточная лимфома.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57%) в группе VcR‑CAP.
Был проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR‑CAP.
Составляла 10,7% в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6% в случае, если была проведена противовирусная профилактика.
Инфекция, и реактивация вируса гепатита В.
Мантийноклеточная лимфома.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита в.
С фатальным исходом наблюдалась в 0,8% случаев (n = 2) у пациентов в группе R‑CHOP.
И в 0,4% случаев (n = 1) в группе VcR‑CAP.
Общая частота развития инфекции вируса гепатита в.
Была схожа у пациентов в группах VcR‑CAP.
И R‑CHOP.
(0,8% и 1,2% соответственно).
Периферическая нейропатия при комбинированной терапии.
Множественная миелома.
Частота развития периферической нейропатии согласно исследованиям, где бортезомиб назначался в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM‑2005‑01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY‑3010), представлена в таблице ниже.
Таблица 6.
Частота развития периферической нейропатии во время индукционной терапии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии.
| Частота развития ПН * (%) | IF M‑ 2005‑01 | MM Y‑3010 | ||
| ВДД** (N = 239) | БД*** (N = 239) | ТД**** (N = 126) | БТД***** (N = 130) | |
| Все степени тяжести | 3 | 25 | 12 | 45 |
| Степень тяжести ≥2 | 1 | 10 | 2 | 31 |
| Степень тяжести ≥3 | <1 | 5 | 0 | 5 |
| Отмена терапии в связи с развитием ПН | <1 | 2 | 1 | 5 |
* ПН - периферическая нейропатия (понятие включает следующие термины: периферическая невропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия).
** ВДД - винкристин, доксорубицин, дексаметазон.
*** БД - бортезомиб, дексаметазон.
**** ТД - талидомид, дексаметазон.
***** БТД - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.
Мантийноклеточная лимфома.
Частота развития периферической нейропатии при применении комбинированных режимов в исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы, где бортезомиб применялся в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R‑CAP), приведена в таблице ниже.
Таблица 7.
Частота развития периферической нейропатии согласно токсичности и отмена терапии в связи с развитием периферической нейропатии.
| Частота развития ПН* (%) | V c R‑ сAP (N = 240) | R‑ сHOP (N = 242) |
| 30 | 29 | |
| 18 | 9 | |
| 8 | 4 | |
| Отмена терапии в связи с развитием ПН | 2 | <1 |
Пожилые пациенты с мантийноклеточной лимфомой.
В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR‑CAP.
42,9% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4% пациентов в возрасте ≥75 лет.
Хотя пациенты в возрасте ≥75 лет были менее толерантны и к режиму VcR‑CAP, и к R‑CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR‑CAP.
Была 68% и 42% соответственно.
Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии.
В исследовании III фазы у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно, общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13% ниже, а частота отмены бортезомиба была на 5% ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно‑кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12% - 15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10% ниже, а частота прекращения терапии из‑за периферических нейропатий - на 8% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения.
У 6% пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у 2 пациентов потребовалось изменение дозы. У 2 (1%) пациентов наблюдались тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота смерти при проведении терапии составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания».
Составила 18% в группе подкожного введения и 9% в группе внутривенного введения.
Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой.
В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомиб‑содержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25% пациентов, были тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥3 наблюдалась у 40% и 8,5% пациентов соответственно.
Взаимодействие
В исследованиях in vitro >in vitro и исследованиях in vivo >in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома P450.
1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и ЗA4.
Исходя из незначительного вклада изофермента сYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента сYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента сYP3A4 - на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC.
Бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Борамилан вместе с сильными индукторами сYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам сYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора сYP3A4.
Исходя из результатов исследования, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия бортезомиба с комбинацией мелфалан- преднизолон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и ЗA4.
Исходя из незначительного вклада изофермента сYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента сYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента сYP3A4 - на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC.
Бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Борамилан вместе с сильными индукторами сYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам сYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора сYP3A4.
Исходя из результатов исследования, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия бортезомиба с комбинацией мелфалан- преднизолон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
Передозировка
Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Специфический антидот к бортезомибу не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия. Сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.
Специфический антидот к бортезомибу не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций пациента и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия. Сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.
Особые указания
Лечение препаратом Борамилан следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Лекарственный препарат Борамилан предназначен только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально. При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Гематологическая токсичность (тромбоцитопения/нейтропения).
Терапия бортезомибом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11‑й день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. У пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой может наблюдаться цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Борамилан.
Следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30000/мкл, терапию препаратом Борамилан следует приостановить. Сообщалось о случаях развития желудочно‑кишечных кровотечений и внутримозговых кровоизлияний при применении бортезомиба. При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.
Желудочно‑кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении у пациента диареи назначают противодиарейные лекарственные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно‑электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, получающих терапию бортезомибом. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ диагностируют в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры.
Следует прекратить применение препарата Борамилан в случае диагностирования ПМЛ.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Борамилан.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем при внутривенном введении.
В дополнение к периферической нейропатии возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, получающих терапию препаратом Борамилан.
В комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Судороги.
У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие‑либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает легкой или средней степени тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечаются кратковременные потери сознания. У пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходят при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии бортезомибом ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать Борамилан в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами, и его концентрация может увеличиться при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой энцефалопатии.
У пациентов, получающих терапию бортезомибом, может отмечаться синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно‑резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить применение препарата Борамилан.
Безопасность возобновления терапии препаратом Борамилан после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Борамилан. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster больше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4%.
Соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Гепатит в.
В случае совместного применения препарата Борамилан и ритуксимаба у пациентов с риском развития инфекции гепатита в.
Необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита в.
И пациенты с гепатитом в.
В анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита в во время комбинированной терапии ритуксимабом и препаратом Борамилан.
Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата ритуксимаб за более подробной информацией.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении бортезомиба наблюдаются острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний могут привести к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
Схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2.
В день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется,.
Описаны случаи смерти от острого респираторного дистресс‑синдрома в начале курса терапии при введении высоких доз цитарабина (2 г/м2.
В день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкемии.
Синдром лизиса опухоли.
Так как препарат Борамилан является цитотоксическим препаратом и может быстро разрушать злокачественные клетки, при его применении возможно развитие синдрома лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала терапии повышен риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами и соблюдать соответствующие меры предосторожности.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения бортезомибом любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Борамилан следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Реакции иммунокомплексного типа.
Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Исследование ЭКГ.
В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QT, причинно‑следственная связь не установлена.
Почечная недостаточность.
У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Некоторые нежелательные реакции бортезомиба, такие как головокружения, обморок, зрительные расстройства и других нежелательные реакции могут отрицательно влиять па способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления указанных симптомов во время лечения препаратом Борамилан. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственный препарат Борамилан предназначен только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально. При неумышленном введении бортезомиба интратекально были зафиксированы случаи смерти.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Гематологическая токсичность (тромбоцитопения/нейтропения).
Терапия бортезомибом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11‑й день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. У пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой может наблюдаться цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Борамилан.
Следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30000/мкл, терапию препаратом Борамилан следует приостановить. Сообщалось о случаях развития желудочно‑кишечных кровотечений и внутримозговых кровоизлияний при применении бортезомиба. При развитии указанных побочных эффектов следует рассмотреть проведение переливания крови и поддерживающей терапии.
Желудочно‑кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении у пациента диареи назначают противодиарейные лекарственные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания пациентам необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно‑электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, получающих терапию бортезомибом. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ диагностируют в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры.
Следует прекратить применение препарата Борамилан в случае диагностирования ПМЛ.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Борамилан.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем при внутривенном введении.
В дополнение к периферической нейропатии возможен вклад вегетативной нейропатии в некоторые нежелательные реакции, такие как постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в указанные нежелательные реакции ограничена.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, получающих терапию препаратом Борамилан.
В комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Судороги.
У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие‑либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает легкой или средней степени тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечаются кратковременные потери сознания. У пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходят при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии бортезомибом ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени следует назначать Борамилан в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами, и его концентрация может увеличиться при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой энцефалопатии.
У пациентов, получающих терапию бортезомибом, может отмечаться синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно‑резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить применение препарата Борамилан.
Безопасность возобновления терапии препаратом Борамилан после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Борамилан. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster больше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4%.
Соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Гепатит в.
В случае совместного применения препарата Борамилан и ритуксимаба у пациентов с риском развития инфекции гепатита в.
Необходимо проводить соответствующий скрининг перед началом лечения. Носители вируса гепатита в.
И пациенты с гепатитом в.
В анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет клинических и лабораторных признаков активации вируса гепатита в во время комбинированной терапии ритуксимабом и препаратом Борамилан.
Следует рассмотреть противовирусную профилактику. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата ритуксимаб за более подробной информацией.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении бортезомиба наблюдаются острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний могут привести к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
Схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2.
В день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется,.
Описаны случаи смерти от острого респираторного дистресс‑синдрома в начале курса терапии при введении высоких доз цитарабина (2 г/м2.
В день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкемии.
Синдром лизиса опухоли.
Так как препарат Борамилан является цитотоксическим препаратом и может быстро разрушать злокачественные клетки, при его применении возможно развитие синдрома лизиса опухоли. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала терапии повышен риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами и соблюдать соответствующие меры предосторожности.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения бортезомибом любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Борамилан следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Реакции иммунокомплексного типа.
Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Исследование ЭКГ.
В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QT, причинно‑следственная связь не установлена.
Почечная недостаточность.
У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются проблемы с почками. За пациентами с нарушением функции почек необходимо тщательное наблюдение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Некоторые нежелательные реакции бортезомиба, такие как головокружения, обморок, зрительные расстройства и других нежелательные реакции могут отрицательно влиять па способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления указанных симптомов во время лечения препаратом Борамилан. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
После восстановления раствор хранить при температуре не выше 25 °C при естественном освещении в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 часов.
Хранить в недоступном для детей месте.
После восстановления раствор хранить при температуре не выше 25 °C при естественном освещении в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 часов.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания вortezomib.
Гиперчувствительность, в тч к бору.Противопоказания вotulinum neurotoxin type A.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.• Нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта-Итона ).
• Беременность и лактация.
• Гемофилия.
• Воспалительный процесс в месте инъекции и заболевания кожи.
Ограничения.
Препарат не вводят при повышенной температуре и остром инфекционном и неинфекционном заболеваниях.
Препарат малоэффективен или не эффективен при косоглазии в 50 призм диоптрий или устойчивом косоглазии. косоглазии при синдроме Дауна. вызванным слабостью боковой прямой мышцы (lateral erectus). косоглазии в результате чрезмерной оперативной коррекции. хроническом паралитическом косоглазии. хроническом параличе VI или IV черепно-мозгового нерва.
При лечении локальных мышечных спазмов препарат неэффективен при фиксированных контрактурах.
Исключение введения препарата в период применения антибиотиков-аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, курареподобных миорелаксантов.[[w.
Побочные эффекты вortezomib.
Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой. получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения - 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость. общую слабость. недомогание) (65%). тошнота (64%). диарея (51%). снижение аппетита (включая анорексию) (43%). запор (43%). тромбоцитопения (43%). периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%). лихорадка (36%). рвота (36%). анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ?10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
Таблица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228).
| Побочный эффект | Частота нежелательных явлений, n (%) | ||
| Все случаи | 3 степень тяжести | 4 степень тяжести | |
| Астенические состояния | 149 (65) | 42 (18) | 1 (<1) |
| Тошнота | 145 (64) | 13 (6) | 0 |
| Диарея | 116 (51) | 16 (7) | 2 (<1) |
| Снижение аппетита | 99 (43) | 6 (3) | 0 |
| Запор | 97 (43) | 5 (2) | 0 |
| Тромбоцитопения | 97 (43) | 61 (27) | 7 (3) |
| Периферическая нейропатия | 84 (37) | 31 (14) | 0 |
| Лихорадка | 82 (36) | 9 (4) | 0 |
| Рвота | 82 (36) | 16 (7) | 1 (<1) |
| Анемия | 74 (32) | 21 (9) | 0 |
| Головная боль | 63 (28) | 8 (4) | 0 |
| Инсомния | 62 (27) | 3 (1) | 0 |
| Артралгия | 60 (26) | 11 (5) | 0 |
| Боль в конечностях | 59 (26) | 16 (7) | 0 |
| Отек | 58 (25) | 3 (1) | 0 |
| Нейтропения | 55 (24) | 30 (13) | 6 (3) |
| Парестезия и дизестезия | 53 (23) | 6 (3) | 0 |
| Диспноэ | 50 (22) | 7 (3) | 1 (<1) |
| Головокружение (исключая вертиго) | 48 (21) | 3 (1) | 0 |
| Сыпь | 47 (21) | 1 (<1) | 0 |
| Обезвоживание | 42 (18) | 15 (7) | 0 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 41 (18) | 0 | 0 |
| Кашель | 39 (17) | 1 (<1) | 0 |
| Боль в костях | 33 (14) | 5 (2) | 0 |
| Тревога | 32 (14) | 0 | 0 |
| Миалгия | 32 (14) | 5 (2) | 0 |
| Боль в спине | 31 (14) | 9 (4) | 0 |
| Спазмы мышц | 31 (14) | 1 (<1) | 0 |
| Диспепсия | 30 (13) | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 29 (13) | 5 (2) | 0 |
| Извращение вкуса | 29 (13) | 1 (<1) | 0 |
| Гипотензия | 27 (12) | 8 (4) | 0 |
| Озноб | 27 (12) | 1 (<1) | 0 |
| Herpes zoster | 26 (11) | 2 (<1) | 0 |
| Зуд | 26 (11) | 0 | 0 |
| Нечеткость зрения | 25 (11) | 1 (<1) | 0 |
| Пневмония | 23 (10) | 12 (5) | 0 |
Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай. безотносительно причины. который имел результатом летальный исход. был угрожающим жизни. требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию. приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%). пневмония (7%). диарея (6%). рвота (5%). дегидратация (5%). тошнота (4%).
Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
Были зафиксированы два летальных исхода. которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай - из-за дыхательной недостаточности.
Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.
Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов. Тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень - менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности - 3%).
Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов. она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.
Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени - у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень - в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 - периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше). рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента. получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сoлидными опухолями.
Заболевания крови и лимфатической системы. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
Сердечные заболевания. Приступы фибрилляции предсердий. трепетание предсердий. сердечный амилоидоз. остановка сердца. застойная сердечная недостаточность. ишемия миокарда. инфаркт миокарда. перикардиальный выпот. отек легких. желудочковая тахикардия.
Заболевания ЖКТ. Асцит. дисфагия. фекалома. геморрагический гастрит. гематемезис. паралитическая непроходимость кишечника. обструкция толстого кишечника. обструкция тонкого кишечника. прободение тостой кишки. стоматит. мелена. острый панкреатит.
Гепатобилиарная система. Гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
Иммунная система. Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии. Бактериемия.
Повреждение, отравление, осложнения. Переломы, субдуральная гематома.
Метаболизм и обмен веществ. Гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
Нервная система. Атаксия. кома. головокружение. дизартрия. нарушение функций вегетативной нервной системы. паралич черепно-мозговых нервов. судорожные припадки типа grand mal. геморрагический инсульт. двигательные нарушения. компрессия спинного мозга. транзиторная ишемическая атака.
Психиатрия. Ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
Почки и мочевыводящие пути. Почечные камни. билатеральный гидронефроз. спазм мочевого пузыря. гематурия. недержание мочи. задержка мочеиспускания. почечная недостаточность (острая и хроническая). клубочковый пролиферативный нефрит.
Респираторная система. Острый респираторный дистресс-синдром. ателектаз. обострение хронической обструктивной болезни легких. дисфагия. диспноэ. одышка при физической нагрузке. носовое кровотечение. кровохарканье. гипоксия. инфильтрация легких. плевральный выпот. пневмонит. респираторный дистресс. дыхательная недостаточность.
Сосудистые. Цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.
Побочные эффекты вotulinum neurotoxin type A.
При лечении блефароспазма и гемифациального спазма возможно появление птоза века, выворот нижнего века, замедление частоты моргания, неполное смыкание век, слабость мышц лица, расположенных в непосредственной близости от места инъекции. Эти симптомы исчезают через 3-8 недель без какого-либо лечения. Наиболее вероятное и ожидаемое побочное явление после инъекции - преходящий полуптоз, который может в течение 2-3 недель доставлять пациентам неудобства. В этих случаях можно рекомендовать фиксировать пластырем край века к коже под бровью.При эндоскопическом введении Лантокса в наружный сфинктер уретры и детрузор возможно появление транзиторного недержания мочи, гематурия и уретрорагия, обострение уроинфекции. Все осложнения носят обратимый характер и обычно ликвидируются симптоматическим лечением в течение 2-3 дней.
При лечении хронических головных болей могут отмечаться легкие преходящие побочные эффекты - полуптоз, асимметрия бровей в первые 2 недели, отечность верхних век. При чрезмерном ослаблении мышц задних отделов головы и заднее-боковой группы мышц шеи возможно нарушение разгибания шеи.
Типичный побочный эффект при лечении гемифациального спазма - птоз, развивается так же часто, как и при лечении блефароспазма, особенно если препарат вводился в пальпебральную часть круговой мышцы глаза. Чаще птоз возникает у пациентов с наличием недостаточности функции лицевого нерва.
Побочные эффекты при лечении гипергидроза минимальны (1-2 %): локальные микрогематомы и легкая преходящая слабость мелких мышц кисти или пальцев руки при инъекции этой области.
При лечении спастичности наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы, сухость во рту, боль в месте инъекции, фарингит, общая слабость, запор, диарея, сонливость. Как правило, эти побочные явления исчезают в течение двух недель и не требуют отдельного лечения.
«Теннисный локоть». При инъекции в общий разгибатель пальцев у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти.
При лечении косоглазия у некоторых пациентов возможно появление временного птоза века разной степени, вертикальные отклонения и, крайне редко, мидриаз вследствие распространения токсина на смежные мышцы. Эти симптомы исчезают в течение нескольких недель без какого-либо лечения.
Врачу следует предупредить пациента о возможности развития перечисленных побочных эффектов и необходимости своевременного обращения за медицинской помощью.
Год актуализации информации
Особые отметки: