Действующие вещества
- Бортезомиб (3.3 мг:3.5 мг)
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 3500-45385₽ ≈100% Борамилан ФС
- 9167₽ ≈100% Борамилан
- 10450₽ ≈100% Велмиб3.5
- 13632₽ ≈100% Бартизар
- 14000-14939₽ ≈100% Велкейд
- 52% — Метибластан [Леналидомид]
- 49% 132800₽ Ревлимид [Леналидомид]
- 45% — Леналидомид [Леналидомид]
- 45% — Ленанжио [Леналидомид]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
L01XG01 Бортезомиб.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения.
Лиофилизированная масса или порошок белого цвета.
Восстановленный раствор - прозрачная бесцветная жидкость.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг.
По 3,5 мг бортезомиба во флаконы бесцветного нейтрального стекла (тип I) вместимостью 10 мл, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками, снабженными пластмассовыми крышечками.
По одному флакону в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.
Лиофилизированная масса или порошок белого цвета.
Восстановленный раствор - прозрачная бесцветная жидкость.
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг.
По 3,5 мг бортезомиба во флаконы бесцветного нейтрального стекла (тип I) вместимостью 10 мл, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками, снабженными пластмассовыми крышечками.
По одному флакону в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.
Состав
1 флакон содержит:
Действующее вещество:
Бортезомиб в форме трехмерного бороксина - 3,3 мг [в пересчете на бортезомиб в форме мономера 3,5 мг];
Вспомогательное вещество:
Маннитол - 35 мг.
Действующее вещество:
Бортезомиб в форме трехмерного бороксина - 3,3 мг [в пересчете на бортезомиб в форме мономера 3,5 мг];
Вспомогательное вещество:
Маннитол - 35 мг.
Фармакокинетика
При внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м2.
И 1,3 мг/м2.
Больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл.
При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2.
И 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.
Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа.
Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами.
После первого введения в дозах 1,0 мг/м2.
Средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении в дозе 1,3 мг/м2.
Подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг ч/мл при подкожном введении и 151 нг ч/мл при внутривенном введении). сmax.
После подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).
Среднее геометрическое соотношение AUClast.
Составило 0,99, а 90%‑ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%. Tmax.
Составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2.
Средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2).
Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450.
- сYP3A4,.
CYP2C19 и сYP1A2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и раса.
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2.
2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента.
Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м2, а период полувыведения - 100 (44%).
После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени ( см таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2.
Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба.
Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2.
Внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
И 1,3 мг/м2.
Больным с множественной миеломой максимальные концентрации препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл.
При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2.
И 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.
Средний период полувыведения препарата при многократном введении составляет 40-193 часа.
Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами.
После первого введения в дозах 1,0 мг/м2.
Средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении в дозе 1,3 мг/м2.
Подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг ч/мл при подкожном введении и 151 нг ч/мл при внутривенном введении). сmax.
После подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл).
Среднее геометрическое соотношение AUClast.
Составило 0,99, а 90%‑ные доверительные интервалы - 80,18-122,80%. Tmax.
Составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.
Распределение.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м2.
Средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2).
Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.
Метаболизм.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450.
- сYP3A4,.
CYP2C19 и сYP1A2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Выведение.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Особые группы пациентов.
Возраст, пол и раса.
Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острой лимфобластной лейкемией или острой миелоидной лейкемией при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м2.
2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба ускорялось по мере увеличения площади поверхности тела пациента.
Среднее значение (коэффициент вариации, %) клиренса бортезомиба составило 7,79 (25%) л/ч/м2, равновесный объем распределения составил 834 (39%) л/м2, а период полувыведения - 100 (44%).
После коррекции эффекта площади поверхности тела, другие демографические переменные (такие как возраст, масса тела и пол) не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Клиренс бортезомиба у детей, нормализованный по площади поверхности тела, был сопоставим с таковым у взрослых.
Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени.
Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились на 60 пациентах с различной степенью тяжести нарушений функции печени ( см таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5-1,3 мг/м2.
Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба.
Требуется внимательное наблюдение таких пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2.
Внутривенно 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин‑подобной активности 26S‑протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином.
Убиквитин - протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro >in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсин‑подобной активности 26S‑протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином.
Убиквитин - протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro >in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Показания к применению
-.
Множественная миелома;
-.
Мантийноклеточная лимфома.
Множественная миелома;
-.
Мантийноклеточная лимфома.
Противопоказания
-.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
-.
Беременность и период грудного вскармливания;
-.
Детский возраст (отсутствие опыта применения);
-.
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
-.
Поражение перикарда;
-.
Одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью.
-.
Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
-.
Тяжелые нарушения функции почек;
-.
Судороги или эпилепсия в анамнезе;
-.
Обмороки.
-.
Диабетическая нейропатия в анамнезе;
-.
Одновременный прием гипотензивных препаратов;
-.
Обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
-.
Запор;
-.
Риск развития хронической сердечной недостаточности;
-.
Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
-.
Беременность и период грудного вскармливания;
-.
Детский возраст (отсутствие опыта применения);
-.
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
-.
Поражение перикарда;
-.
Одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).
С осторожностью.
-.
Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;
-.
Тяжелые нарушения функции почек;
-.
Судороги или эпилепсия в анамнезе;
-.
Обмороки.
-.
Диабетическая нейропатия в анамнезе;
-.
Одновременный прием гипотензивных препаратов;
-.
Обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
-.
Запор;
-.
Риск развития хронической сердечной недостаточности;
-.
Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Способ применения и дозы
БОРАТЕРИН.
Вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно.
Лекарственный препарат БОРАТЕРИН показан только для внутривенного и подкожного введения.
При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия.
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2.
Площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата БОРАТЕРИН должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов препарат БОРАТЕРИН можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Пациентам, у которых терапия препаратом БОРАТЕРИН не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата БОРАТЕРИН:
-.
20 мг в день введения препарата БОРАТЕРИН и 20 мг в следующий день после введения препарата БОРАТЕРИН.
Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии.
При развитии гематологической токсичности 4‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом БОРАТЕРИН следует приостановить.
После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2.
Снижают до 1,0 мг/м2;
Дозу 1,0 мг/м2.
Снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата БОРАТЕРИН.
Нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом БОРАТЕРИН нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Бортезомиб вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь.
Проводят девять 6‑недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 препарат БОРАТЕРИН применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата БОРАТЕРИН, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;
-.
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
-.
Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата БОРАТЕРИН должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом БОРАТЕРИН, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата БОРАТЕРИН описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4‑ый день 3‑х недельного цикла приема препарата БОРАТЕРИН в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном.
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата БОРАТЕРИН и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом БОРАТЕРИН.
(монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата БОРАТЕРИН описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом БОРАТЕРИН.
В 1‑ый день каждого 3‑х недельного цикла терапии препаратом БОРАТЕРИН.
Необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий:
-.
Ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом БОРАТЕРИН.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы.
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500/мкл;
-.
Концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
-.
При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом БОРАТЕРИН следует приостановить.
Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН.
Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата БОРАТЕРИН в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать препарат БОРАТЕРИН.
В уменьшенной дозе ( см таблицу 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата БОРАТЕРИН у пациентов с нарушениями функции печени.
ACT.
- аспартатаминотрансфераза.
ВГН - верхняя граница нормы.
Способ применения.
Является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения - 1,0 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения.
Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения - 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата БОРАТЕРИН можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.
Вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно.
Лекарственный препарат БОРАТЕРИН показан только для внутривенного и подкожного введения.
При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.
Монотерапия.
Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2.
Площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10‑дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата БОРАТЕРИН должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов препарат БОРАТЕРИН можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы - еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13‑дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Пациентам, у которых терапия препаратом БОРАТЕРИН не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата БОРАТЕРИН:
-.
20 мг в день введения препарата БОРАТЕРИН и 20 мг в следующий день после введения препарата БОРАТЕРИН.
Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.
Коррекция дозы и возобновление терапии.
При развитии гематологической токсичности 4‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом БОРАТЕРИН следует приостановить.
После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2.
Снижают до 1,0 мг/м2;
Дозу 1,0 мг/м2.
Снижают до 0,7 мг/м2).
При появлении связанной с применением препарата БОРАТЕРИН.
Нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1.
Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом БОРАТЕРИН нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1‑я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1‑я степень с болью или 2‑я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
| 2‑я степень с болью или 3‑я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение препарата БОРАТЕРИН до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата БОРАТЕРИН до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю |
| 4‑я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение препарата |
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Бортезомиб вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь.
Проводят девять 6‑недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 препарат БОРАТЕРИН применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата БОРАТЕРИН, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
| Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4) | ||||||
| Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Бортезомиб (1,3 мг/м2) | день - - день 1 4 | день день 8 11 | Период отдыха | 22 25 | 29 32 | |
| Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2) | день день день день 1 2 3 4 | - - | - - | - - | ||
| Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| день - - - 1 | день 8 | день 22 | день 29 | |||
| + Преднизон (60 мг/м2) | 1 2 3 4 | - - | - - | - - | ||
Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл;
-.
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1000/мкл;
-.
Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения препарата БОРАТЕРИН (кроме дня 1) | Отложить введение препарата БОРАТЕРИН |
| Несколько отсрочек введения препарата БОРАТЕРИН в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу препарата БОРАТЕРИН снижают на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | Применение препарата БОРАТЕРИН откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом БОРАТЕРИН можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата БОРАТЕРИН, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата БОРАТЕРИН должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом БОРАТЕРИН, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата БОРАТЕРИН описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4‑ый день 3‑х недельного цикла приема препарата БОРАТЕРИН в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном.
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата БОРАТЕРИН и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом БОРАТЕРИН.
(монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.
Указания по дозе и коррекции дозы препарата БОРАТЕРИН описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6‑го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом БОРАТЕРИН.
В 1‑ый день каждого 3‑х недельного цикла терапии препаратом БОРАТЕРИН.
Необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий:
-.
Ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.
Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом БОРАТЕРИН.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы.
Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):
-.
Содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500/мкл;
-.
Концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л);
-.
При развитии гематологической токсичности 3‑й степени или любого негематологического токсического эффекта 3‑й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом БОРАТЕРИН следует приостановить.
Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность: | |
| Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤10000/мкл | Терапия препаратом БОРАТЕРИН должна быть приостановлена на срок до 2‑х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл, то доза препарата БОРАТЕРИН должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
| Содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения препарата БОРАТЕРИН (кроме дня 1) | |
| Негематологическая токсичность ≥3 степени | откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом БОРАТЕРИН можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата БОРАТЕРИН, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН.
Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата БОРАТЕРИН в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать препарат БОРАТЕРИН.
В уменьшенной дозе ( см таблицу 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата БОРАТЕРИН у пациентов с нарушениями функции печени.
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность ACT | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ≤1,0‑х ВГН | >ВГН | Не требуется |
| >1,0‑х - 1,5‑х ВГН | любая | ||
| Средняя | >1,5‑х - 3‑х ВГН | любая | Требуется назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом |
| Тяжелая | >3‑х ВГН | любая |
ACT.
- аспартатаминотрансфераза.
ВГН - верхняя граница нормы.
Способ применения.
Является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Приготовление раствора для внутривенного введения.
Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения - 1,0 мг/мл.
Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Приготовление раствора для подкожного введения.
Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения - 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.
Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата БОРАТЕРИН можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на внутривенное введение препарата.
Побочные эффекты
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии препаратом БОРАТЕРИН и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии препаратом БОРАТЕРИН.
Отмечались следующие нежелательные реакции:
-.
Тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия. тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия ( сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата БОРАТЕРИН.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно‑органным классам и частоте появления.
Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Часто. Простой герпес, опоясывающий герпес ( диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;
Нечасто. Инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис ( септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия ( стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно‑жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
Редко. Менингит ( бактериальный), Эпштейн‑Барр‑вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко. Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
Часто. Лейкопения, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
Редко:
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС‑синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Отек Квинке, гиперчувствительность;
Редко:
Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Синдром Иценко‑Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
Редко. Гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто:
Снижение аппетита;
Часто. Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
Нечасто. Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
Редко:
Гипермагниемия. ацидоз, нарушение водно‑электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы в, дефицит витамина в12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Нарушения психики.
Часто. Расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
Нечасто. Изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
Редко. Суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:
Нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
Часто. Двигательная нейропатия, потеря сознания ( обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
Нечасто. Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
Редко. Внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние ( субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
Нечасто. Кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
Редко. Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз ( век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Вертиго;
Нечасто. Звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;
Редко. Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца ( фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность ( левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит ( экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
Редко. Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно‑сосудистые нарушения ( кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
Нечасто. Инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит ( поверхностный), циркуляторный коллапс ( гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома ( периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия ( окулярная);
Редко. Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
Нечасто. Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких ( острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
Редко. Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта.
Очень часто:
Тошнота, рвота, диарея, запор;
Часто. Кровотечение из ЖКТ ( кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота ( желудочно‑кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
Нечасто. Панкреатит ( хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ ( кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит ( псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;
Редко. Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно‑кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Изменение активности «печеночных» ферментов;
Нечасто:
Гепатотоксичность (в т. ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;
Редко. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда‑Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной тканей.
Часто. Сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;
Нечасто. Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‑Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
Редко. Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно‑подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто:
Костно‑мышечные боли;
Часто. Мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;
Нечасто. Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;
Редко. Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно‑мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Нарушение функции почек;
Нечасто. Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
Редко. Раздражение мочевого пузыря.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;
Редко. Нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения.
Редко. Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения вместе введения.
Очень часто:
Пирексия, повышенная утомляемость, астения;
Часто. Отеки ( периферические), озноб, боль, дискомфорт;
Нечасто. Ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
Редко. Смерть ( внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто. Понижение массы тела;
Нечасто:
Гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации с‑реактивного белка;
Редко. Изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы ( увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций.
Нечасто. Падения, контузии;
Редко. Трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические манипуляции.
Редко. Активация макрофагов.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой.
Показатели безопасности препарата БОРАТЕРИН у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой.
Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Отмечались следующие нежелательные реакции:
-.
Тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия. тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия ( сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата БОРАТЕРИН.
Нежелательные реакции сгруппированы по системно‑органным классам и частоте появления.
Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания.
Часто. Простой герпес, опоясывающий герпес ( диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции;
Нечасто. Инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис ( септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия ( стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно‑жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;
Редко. Менингит ( бактериальный), Эпштейн‑Барр‑вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы).
Редко. Злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто:
Тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
Часто. Лейкопения, лимфопения;
Нечасто. Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;
Редко:
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС‑синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Нарушения со стороны иммунной системы.
Нечасто. Отек Квинке, гиперчувствительность;
Редко:
Анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Нарушения со стороны эндокринной системы.
Нечасто. Синдром Иценко‑Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;
Редко. Гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания.
Очень часто:
Снижение аппетита;
Часто. Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;
Нечасто. Синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;
Редко:
Гипермагниемия. ацидоз, нарушение водно‑электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы в, дефицит витамина в12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Нарушения психики.
Часто. Расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;
Нечасто. Изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;
Редко. Суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Нарушения со стороны нервной системы.
Очень часто:
Нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;
Часто. Двигательная нейропатия, потеря сознания ( обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;
Нечасто. Тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;
Редко. Внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние ( субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Нарушения со стороны органа зрения.
Часто. Отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;
Нечасто. Кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;
Редко. Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз ( век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения.
Часто. Вертиго;
Нечасто. Звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;
Редко. Кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Нарушения со стороны сердца.
Нечасто. Тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца ( фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность ( левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит ( экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;
Редко. Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно‑сосудистые нарушения ( кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов.
Часто. Понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;
Нечасто. Инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит ( поверхностный), циркуляторный коллапс ( гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома ( периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия ( окулярная);
Редко. Эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто. Одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;
Нечасто. Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких ( острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;
Редко. Дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс‑синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта.
Очень часто:
Тошнота, рвота, диарея, запор;
Часто. Кровотечение из ЖКТ ( кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота ( желудочно‑кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;
Нечасто. Панкреатит ( хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ ( кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит ( псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;
Редко. Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно‑кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.
Часто. Изменение активности «печеночных» ферментов;
Нечасто:
Гепатотоксичность (в т. ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;
Редко. Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда‑Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожной тканей.
Часто. Сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;
Нечасто. Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‑Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;
Редко. Реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно‑подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Очень часто:
Костно‑мышечные боли;
Часто. Мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;
Нечасто. Мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;
Редко. Рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно‑мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто. Нарушение функции почек;
Нечасто. Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;
Редко. Раздражение мочевого пузыря.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.
Нечасто. Вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;
Редко. Нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения.
Редко. Аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Общие расстройства и нарушения вместе введения.
Очень часто:
Пирексия, повышенная утомляемость, астения;
Часто. Отеки ( периферические), озноб, боль, дискомфорт;
Нечасто. Ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;
Редко. Смерть ( внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Лабораторные и инструментальные данные.
Часто. Понижение массы тела;
Нечасто:
Гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации с‑реактивного белка;
Редко. Изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы ( увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций.
Нечасто. Падения, контузии;
Редко. Трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические манипуляции.
Редко. Активация макрофагов.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой.
Показатели безопасности препарата БОРАТЕРИН у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой.
Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Взаимодействие
В исследованиях in vitro >in vitro и исследованиях in vivo >in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома P450.
1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.
Исходя из незначительного вклада изофермента сYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН показало увеличение средних значений AUC.
(площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба в среднем на 35%.
Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента сYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента сYP3A4 - на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН показало снижение средних значений AUC.
(площадь под кривой «концентрация‑время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат БОРАТЕРИН вместе с сильными индукторами сYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам сYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора сYP3A4.
Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан‑преднизон показало увеличение средних значений AUC.
(площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4.
Исходя из незначительного вклада изофермента сYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН показало увеличение средних значений AUC.
(площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба в среднем на 35%.
Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента сYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP2C19 омепразолом на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента сYP3A4 - на фармакокинетику препарата БОРАТЕРИН показало снижение средних значений AUC.
(площадь под кривой «концентрация‑время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат БОРАТЕРИН вместе с сильными индукторами сYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам сYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора сYP3A4.
Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан‑преднизон показало увеличение средних значений AUC.
(площадь под кривой «концентрация‑время») бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.
Передозировка
Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Специфический антидот к препарату БОРАТЕРИН не известен. При передозировке следует контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия. Сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.
Особые указания
Лечение препаратом БОРАТЕРИН следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
При неумышленном введении препарата БОРАТЕРИН интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат БОРАТЕРИН.
Показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения/нейтропения.
Терапия препаратом БОРАТЕРИН может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой.
Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом БОРАТЕРИНС следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить.
Желудочно‑кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно‑электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат БОРАТЕРИН.
Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата БОРАТЕРИН. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата БОРАТЕРИН. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата БОРАТЕРИН в случае диагностирования ПМЛ.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом БОРАТЕРИН. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата БОРАТЕРИН Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата БОРАТЕРИН ниже, чем таковая при внутривенном введении. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат БОРАТЕРИН.
В комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Судороги.
У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия препаратом БОРАТЕРИН часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата БОРАТЕРИН. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом БОРАТЕРИН.
Ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней - тяжелой степени ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой энцефалопатии.
У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии следует прекратить прием препарата БОРАТЕРИН.
Безопасность возобновления терапии препаратом БОРАТЕРИН после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом БОРАТЕРИН. У пациентов, получающих терапию препаратом БОРАТЕРИН, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster.
Была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении препарата БОРАТЕРИН наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2‑ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2.
В день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом БОРАТЕРИН для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс‑синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
Синдром лизиса опухоли.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата БОРАТЕРИН у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом БОРАТЕРИН следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Реакции иммунокомплексного типа.
Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом БОРАТЕРИН головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При неумышленном введении препарата БОРАТЕРИН интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат БОРАТЕРИН.
Показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения/нейтропения.
Терапия препаратом БОРАТЕРИН может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой.
Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом БОРАТЕРИНС следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить.
Желудочно‑кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно‑электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Об очень редких случаях развития вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти, сообщалось у пациентов, принимающих препарат БОРАТЕРИН.
Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением препарата БОРАТЕРИН. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы препарата БОРАТЕРИН. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение препарата БОРАТЕРИН в случае диагностирования ПМЛ.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом БОРАТЕРИН. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата БОРАТЕРИН Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении препарата БОРАТЕРИН ниже, чем таковая при внутривенном введении. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.
Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих препарат БОРАТЕРИН.
В комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.
Судороги.
У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия препаратом БОРАТЕРИН часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата БОРАТЕРИН. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом БОРАТЕРИН.
Ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней - тяжелой степени ( см раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой энцефалопатии.
У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии следует прекратить прием препарата БОРАТЕРИН.
Безопасность возобновления терапии препаратом БОРАТЕРИН после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом БОРАТЕРИН. У пациентов, получающих терапию препаратом БОРАТЕРИН, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster.
Была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении препарата БОРАТЕРИН наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2‑ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м2.
В день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и препаратом БОРАТЕРИН для рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс‑синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.
Синдром лизиса опухоли.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата БОРАТЕРИН у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом БОРАТЕРИН следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Реакции иммунокомплексного типа.
Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом БОРАТЕРИН головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (флакон в пластиковом поддоне в пачке из картона).
После разведения 0,9% раствором натрия хлорида хранить не более 8 ч при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
После разведения 0,9% раствором натрия хлорида хранить не более 8 ч при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания вortezomib.
Гиперчувствительность, в тч к бору.Противопоказания вotulinum neurotoxin type A.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.• Нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта-Итона ).
• Беременность и лактация.
• Гемофилия.
• Воспалительный процесс в месте инъекции и заболевания кожи.
Ограничения.
Препарат не вводят при повышенной температуре и остром инфекционном и неинфекционном заболеваниях.
Препарат малоэффективен или не эффективен при косоглазии в 50 призм диоптрий или устойчивом косоглазии. косоглазии при синдроме Дауна. вызванным слабостью боковой прямой мышцы (lateral erectus). косоглазии в результате чрезмерной оперативной коррекции. хроническом паралитическом косоглазии. хроническом параличе VI или IV черепно-мозгового нерва.
При лечении локальных мышечных спазмов препарат неэффективен при фиксированных контрактурах.
Исключение введения препарата в период применения антибиотиков-аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, курареподобных миорелаксантов.Использование препарата вortezomib при кормлении грудью.
Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). Неизвестно, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.Категория действия на плод по FDA. D.
Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг/кг; 0,5 мг/м2 у крыс и 0,05 мг/кг; 0,6 мг/м2 у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 мг/м2 в пересчете на площадь поверхности тела.
У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг/кг (0,6 мг/м2), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты вortezomib.
Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой. получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения - 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость. общую слабость. недомогание) (65%). тошнота (64%). диарея (51%). снижение аппетита (включая анорексию) (43%). запор (43%). тромбоцитопения (43%). периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%). лихорадка (36%). рвота (36%). анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ?10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
Таблица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228).
| Побочный эффект | Частота нежелательных явлений, n (%) | ||
| Все случаи | 3 степень тяжести | 4 степень тяжести | |
| Астенические состояния | 149 (65) | 42 (18) | 1 (<1) |
| Тошнота | 145 (64) | 13 (6) | 0 |
| Диарея | 116 (51) | 16 (7) | 2 (<1) |
| Снижение аппетита | 99 (43) | 6 (3) | 0 |
| Запор | 97 (43) | 5 (2) | 0 |
| Тромбоцитопения | 97 (43) | 61 (27) | 7 (3) |
| Периферическая нейропатия | 84 (37) | 31 (14) | 0 |
| Лихорадка | 82 (36) | 9 (4) | 0 |
| Рвота | 82 (36) | 16 (7) | 1 (<1) |
| Анемия | 74 (32) | 21 (9) | 0 |
| Головная боль | 63 (28) | 8 (4) | 0 |
| Инсомния | 62 (27) | 3 (1) | 0 |
| Артралгия | 60 (26) | 11 (5) | 0 |
| Боль в конечностях | 59 (26) | 16 (7) | 0 |
| Отек | 58 (25) | 3 (1) | 0 |
| Нейтропения | 55 (24) | 30 (13) | 6 (3) |
| Парестезия и дизестезия | 53 (23) | 6 (3) | 0 |
| Диспноэ | 50 (22) | 7 (3) | 1 (<1) |
| Головокружение (исключая вертиго) | 48 (21) | 3 (1) | 0 |
| Сыпь | 47 (21) | 1 (<1) | 0 |
| Обезвоживание | 42 (18) | 15 (7) | 0 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 41 (18) | 0 | 0 |
| Кашель | 39 (17) | 1 (<1) | 0 |
| Боль в костях | 33 (14) | 5 (2) | 0 |
| Тревога | 32 (14) | 0 | 0 |
| Миалгия | 32 (14) | 5 (2) | 0 |
| Боль в спине | 31 (14) | 9 (4) | 0 |
| Спазмы мышц | 31 (14) | 1 (<1) | 0 |
| Диспепсия | 30 (13) | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 29 (13) | 5 (2) | 0 |
| Извращение вкуса | 29 (13) | 1 (<1) | 0 |
| Гипотензия | 27 (12) | 8 (4) | 0 |
| Озноб | 27 (12) | 1 (<1) | 0 |
| Herpes zoster | 26 (11) | 2 (<1) | 0 |
| Зуд | 26 (11) | 0 | 0 |
| Нечеткость зрения | 25 (11) | 1 (<1) | 0 |
| Пневмония | 23 (10) | 12 (5) | 0 |
Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай. безотносительно причины. который имел результатом летальный исход. был угрожающим жизни. требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию. приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%). пневмония (7%). диарея (6%). рвота (5%). дегидратация (5%). тошнота (4%).
Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
Были зафиксированы два летальных исхода. которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай - из-за дыхательной недостаточности.
Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.
Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов. Тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень - менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности - 3%).
Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов. она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.
Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени - у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень - в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 - периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше). рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента. получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сoлидными опухолями.
Заболевания крови и лимфатической системы. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
Сердечные заболевания. Приступы фибрилляции предсердий. трепетание предсердий. сердечный амилоидоз. остановка сердца. застойная сердечная недостаточность. ишемия миокарда. инфаркт миокарда. перикардиальный выпот. отек легких. желудочковая тахикардия.
Заболевания ЖКТ. Асцит. дисфагия. фекалома. геморрагический гастрит. гематемезис. паралитическая непроходимость кишечника. обструкция толстого кишечника. обструкция тонкого кишечника. прободение тостой кишки. стоматит. мелена. острый панкреатит.
Гепатобилиарная система. Гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
Иммунная система. Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии. Бактериемия.
Повреждение, отравление, осложнения. Переломы, субдуральная гематома.
Метаболизм и обмен веществ. Гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
Нервная система. Атаксия. кома. головокружение. дизартрия. нарушение функций вегетативной нервной системы. паралич черепно-мозговых нервов. судорожные припадки типа grand mal. геморрагический инсульт. двигательные нарушения. компрессия спинного мозга. транзиторная ишемическая атака.
Психиатрия. Ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
Почки и мочевыводящие пути. Почечные камни. билатеральный гидронефроз. спазм мочевого пузыря. гематурия. недержание мочи. задержка мочеиспускания. почечная недостаточность (острая и хроническая). клубочковый пролиферативный нефрит.
Респираторная система. Острый респираторный дистресс-синдром. ателектаз. обострение хронической обструктивной болезни легких. дисфагия. диспноэ. одышка при физической нагрузке. носовое кровотечение. кровохарканье. гипоксия. инфильтрация легких. плевральный выпот. пневмонит. респираторный дистресс. дыхательная недостаточность.
Сосудистые. Цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.
Побочные эффекты вotulinum neurotoxin type A.
При лечении блефароспазма и гемифациального спазма возможно появление птоза века, выворот нижнего века, замедление частоты моргания, неполное смыкание век, слабость мышц лица, расположенных в непосредственной близости от места инъекции. Эти симптомы исчезают через 3-8 недель без какого-либо лечения. Наиболее вероятное и ожидаемое побочное явление после инъекции - преходящий полуптоз, который может в течение 2-3 недель доставлять пациентам неудобства. В этих случаях можно рекомендовать фиксировать пластырем край века к коже под бровью.При эндоскопическом введении Лантокса в наружный сфинктер уретры и детрузор возможно появление транзиторного недержания мочи, гематурия и уретрорагия, обострение уроинфекции. Все осложнения носят обратимый характер и обычно ликвидируются симптоматическим лечением в течение 2-3 дней.
При лечении хронических головных болей могут отмечаться легкие преходящие побочные эффекты - полуптоз, асимметрия бровей в первые 2 недели, отечность верхних век. При чрезмерном ослаблении мышц задних отделов головы и заднее-боковой группы мышц шеи возможно нарушение разгибания шеи.
Типичный побочный эффект при лечении гемифациального спазма - птоз, развивается так же часто, как и при лечении блефароспазма, особенно если препарат вводился в пальпебральную часть круговой мышцы глаза. Чаще птоз возникает у пациентов с наличием недостаточности функции лицевого нерва.
Побочные эффекты при лечении гипергидроза минимальны (1-2 %): локальные микрогематомы и легкая преходящая слабость мелких мышц кисти или пальцев руки при инъекции этой области.
При лечении спастичности наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы, сухость во рту, боль в месте инъекции, фарингит, общая слабость, запор, диарея, сонливость. Как правило, эти побочные явления исчезают в течение двух недель и не требуют отдельного лечения.
«Теннисный локоть». При инъекции в общий разгибатель пальцев у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти.
При лечении косоглазия у некоторых пациентов возможно появление временного птоза века разной степени, вертикальные отклонения и, крайне редко, мидриаз вследствие распространения токсина на смежные мышцы. Эти симптомы исчезают в течение нескольких недель без какого-либо лечения.
Врачу следует предупредить пациента о возможности развития перечисленных побочных эффектов и необходимости своевременного обращения за медицинской помощью.
Год актуализации информации
Особые отметки: