Леналидомид

• Леналидомид

Другие противоопухолевые средства

 L04AX04 Леналидомид.

• C90.0 Множественная миелома

 Капсулы.
 Твердые желатиновые капсулы, корпус и крышечка непрозрачные, от белого или почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
 Содержимое капсул - порошкообразная масса (допускается ее уплотнение) от белого или почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
 Капсулы 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг. По 7 или 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги трехслойной OPA/Al/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.
 По 1, 2, 3, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона коробочного.

 1 капсула 2,5 мг содержит:
 Содержимое капсулы:
 Действующее вещество:
 Леналидомид -.
 2,5 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
 Состав твердой желатиновой капсулы № 4:
 Титана диоксид, желатин.
 1 капсула 5 мг содержит:
 Содержимое капсулы:
 Действующее вещество:
 5 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Состав твердой желатиновой капсулы № 2:
 1 капсула 7,5 мг содержит:
 Содержимое капсулы:
 Действующее вещество:
 7,5 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Состав твердой желатиновой капсулы № 3:
 1 капсула 10 мг содержит:
 Содержимое капсулы:
 Действующее вещество:
 10 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Состав твердой желатиновой капсулы № 2:
 1 капсула 15 мг содержит:
 Содержимое капсулы:
 Действующее вещество:
 15 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Состав твердой желатиновой капсулы № 1:
 1 капсула 20 мг содержит:
 Содержимое капсулы:
 Действующее вещество:
 20 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Состав твердой желатиновой капсулы № 0:
 1 капсула 25 мг содержит:
 Содержимое капсулы:
 Действующее вещество:
 25 мг.
 Вспомогательные вещества:
 Состав твердой желатиновой капсулы № 0:

 Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(‑) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
 Абсорбция.
 После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (maxC_max) и площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Значения maxC_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным maxC_max и AUC экспозиция леналидомида у пациентов с ММ немного выше, чем у здоровых добровольцев‑мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.
 Распределение.
 In vitro связывание (^14C)‑леналидомида с белками плазмы пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%, соответственно.
 Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.
 Метаболизм и выведение.
 Результаты исследований метаболизма in vitro >in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P₄₅₀ не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P₄₅₀, маловероятны.
 Результаты исследований in vitro >in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты сYP1A2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E1, сYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
 По данным исследований in vitro >in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида‑переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчика органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка‑переносчика семейства MATE.
 (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.
 Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков вSEP (Bile Salt Export Pump - насос экспорта желчных кислот), вCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 или OCT2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro >in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.
 Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с.
 Пожилые пациенты.
 Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
 Почечная недостаточность.
 C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC.
 Повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4‑часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».
 Печеночная недостаточность.
 Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и ≤1,5 × ВГН, верхняя граница нормы, или ACT >ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
 Другие внутренние факторы.
 Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
 Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.
 Доклинические данные по безопасности.
 По результатам исследования острой токсичности у грызунов минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно‑кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.
 В исследованиях мутагенности in vitro >in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

 Механизм действия.
 Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный T‑лимфоцитами и клетками - естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК (T‑клеток), подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина сD34^{+.
 Стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО‑α) и интерлейкина‑6 (ИЛ‑6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной.}

 Множественная миелома.
 Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
 Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
 В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.
 Миелодиспластические синдромы.
 Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно‑зависимой анемией. Развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной‑1 группы риска. Ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.
 Лимфома из клеток мантийной зоны.
 Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

 Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача‑химиотерапевта.
 Для всех показаний, указанных ниже:
 -.
 Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных ( см.
 Раздел «Особые указания»).
 -.
 Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.
 -.
 В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.
 -.
 Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 часов -.
 Пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день в обычное время.
 Леналидомид предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.
 Режим дозирования.
 Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ).
 Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
 Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 . 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 . 10⁹/л.
 Рекомендуемая доза.
 Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28‑дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
 Пошаговое снижение дозы.

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)*
Доза уровня-1	5 мг	10 мг
Доза уровня-2	5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня-3	Не применимо
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1-21 каждые 28 дней)

 * После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличивать до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.
 Тромбоцитопения.

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <30 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30 ? 109/л
	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

 Нейтропения.

Количество нейтрофилов	Рекомендации*
Снизилось до <0,5 ? 109/л
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л
Каждое последующее снижение <0,5 ? 109/л

 * На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.
 Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация.
 Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 . 10⁹/л и/или число тромбоцитов <50 . 10⁹/л.
 Рекомендуемая доза.
 Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.
 Пошаговое снижение дозы.

	Леналидомид*	Дексаметазон*
Начальная доза	25 мг	40 мг
	20 мг	20 мг
	15 мг	12 мг
	10 мг	8 мг
Доза уровня-4	5 мг	4 мг
Доза уровня-5	2,5 мг

 * Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо.
 Тромбоцитопения.

Снизилось до <25 ? 109/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла*
Восстановилось до ≥50 ? 109/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

 * Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение леналидомидом будет прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28‑дневного цикла.
 Нейтропения.

Первое снижение до <0,5 ? 109/л
Восстановилось до ≥1 ? 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ

 Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 . 10⁹/л и число тромбоцитов ≥100 . 10⁹/л в начале нового цикла).
 Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК.
 Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 . 10⁹/л и/или число тромбоцитов <75 . 10⁹/л.
 Рекомендуемая доза.
 Рекомендуемая начальная.
 Доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана - 0,18 мг/кг и преднизолона - 2 мг/кг внутрь в 1-4 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из‑за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов до прогрессирования заболевания.
 Пошаговое снижение дозы.

	Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
	10 мг*	0,18 мг/кг	2 мг/кг
	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
	2,5 мг		0,25 мг/кг

 * Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г‑КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе.
 Тромбоцитопения.

Восстановилось до ≥25 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня‑1
Для каждого последующего снижения <30 ? 109/л
	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня‑2 или -3) один раз в день

 Нейтропения.

Первое снижение до <0,5 ? 109/л*
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении

 * Назначить Г‑КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. В первый день следующего цикла продолжить лечение Г‑КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения - единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого уровня.
 ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии.
 Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 . 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75 . 10⁹/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 . 10⁹/л.
 Рекомендуемая доза.
 Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1-21 день повторных 28‑дневных циклов.
 Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28‑дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28‑дневного цикла.
 Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
 Пошаговое снижение дозы.

	25 мг
	15 мг
	10 мг
	5 мг

 Тромбоцитопения.

Первое снижение <30 ? 109/л
Восстановилось ≥30 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1
	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

 Нейтропения.

Первое снижение <0,5 ? 109/л
Восстановилось ≥0,5 ? 109/л и нейтропения - единственное проявление токсичности
Восстановилось ≥0,5 ? 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении
Для каждого последующего снижения <0,5 ? 109/л
Восстановилось ≥0,5 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

 Миелодиспластические синдромы (МДС).
 Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 . 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <25 . 10⁹/л.
 Рекомендуемая доза.
 Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.
 Пошаговое снижение дозы.

	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
	2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
	2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

 Тромбоцитопения.

Восстановилось до ≥25 ? 109/л-<50 ? 109/л минимум дважды за период ≥7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥50 ? 109/л в любой промежуток времени	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3)

 Нейтропения.
 Прекращение приема леналидомида.
 Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или при отсутствии гемотрансфузий наблюдается увеличение гемоглобина на 10 г/л.
 Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК).
 Рекомендуемая доза.
 Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.
 Пошаговое снижение дозы.

	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
	2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

 Тромбоцитопения.

Снизилось до <50 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1)
Каждое последующее снижение <50 ? 109/л
	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2, -3, -4 или -5) Не применять дозы препарата ниже уровня‑5

 Нейтропения.

Снизилось до <1 ? 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до <1 ? 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или
Восстановилось ≥1 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня‑1)
Каждое последующее снижение <1 ? 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение <1 ? 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или снижение до <0,5 ? 109/л
Восстановилось до ≥1 ? 109/л

 Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR).
 У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до ≤1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени ( см раздел «Особые указания»).
 Все показания.
 При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤2 степени.
 Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса‑Джонсона (SJS), или токсический эпидермальный некролиз (TEN), или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), и не возобновлять после прекращения этих реакций.
 Особые группы пациентов.
 Дети и подростки.
 Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.
 Пожилые пациенты.
 Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС - до 95 лет, а пациентам с ЛМК - до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
 Впервые диагностированная множественная миелома. Пациенты, которым не показана трансплантация.
 Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование ( см раздел «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28‑дневного цикла лечения.
 Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.
 У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.
 Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из‑за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.
 Множественная миелома. Пациенты, получившие как минимум одну линию терапии.
 Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.
 Миелодиспластические синдромы.
 Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.
 Лимфома из клеток мантийной зоны.
 У пациентов с ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.
 Пациенты с нарушениями функции почек.
 Леналидомид выделяется преимущественно почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии ( см раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.
 Для пациентов с МДС, ЛМК и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.
 Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН).
 Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.
 Множественная миелома.

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

 * Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.
 Миелодиспластические синдромы.

Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК ≤50 мл/мин)		5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
	Доза уровня-1*	2,5 мг один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
	Доза уровня-2*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
		2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
		2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.

 * Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 й 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлена выше.
 Лимфома из клеток мантийной зоны.
 * Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаки непереносимости.
 После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.
 Пациенты с нарушениями функций печени.
 Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.
 Способ применения.
 Внутрь.
 Капсулы леналидомида нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.
 Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того, чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

 Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
 Пероральные контрацептивы:
 Не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro >in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в тч гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента сYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности ( см разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).
 Варфарин. Не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R - и S‑варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.
 Дигоксин. Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90%.
 [0,52%-28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном).
 Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
 Статины. Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов.
 Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.
 Дексаметазон. Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.
 Взаимодействие с ингибиторами P‑гликопротеина (P-gp). Леналидомид in vitro является субстратом P‑gp, но не ингибитором P‑gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P‑gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P‑gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

 Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано. Несмотря на то. Что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг. А в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
 В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

 Предупреждения в отношении беременности.
 Леналидомид -.
 Структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида ( см разделы «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.
 Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения леналидомида распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.
 Применение у женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом.
 Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины‑пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
 -.
 Возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие репродуктивного потенциала);
 -.
 Ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;
 -.
 Двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
 -.
 Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.
 Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:
 Женщина.
 -.
 Должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод.
 -.
 Должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения.
 -.
 Должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи.
 -.
 Быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции.
 -.
 Должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность.
 -.
 Должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность.
 -.
 Должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб.
 -.
 Должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.
 Применение у мужчин.
 Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин‑добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев ( см раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:
 Мужчина.
 -.
 Должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом.
 -.
 Должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения.
 -.
 Должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения леналидомидом или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу‑тератологу.
 Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен.
 -.
 Убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения леналидомида, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию.
 -.
 Получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.
 Правила контрацепции.
 Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу‑гинекологу для подбора и начала использования такого метода.
 Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:
 -.
 Подкожные гормональные импланты.
 -.
 Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС).
 -.
 Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата.
 -.
 Перевязка маточных труб.
 -.
 Вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости).
 -.
 Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).
 В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с МДС и ЛМК, которые получают монотерапию леналидомидом ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов.
 Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.
 Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
 Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.
 Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.
 Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений.
 Оптимально, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии.
 До начала лечения.
 Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии.
 Продолжение и окончание лечения.
 Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.
 Дополнительные меры предосторожности.
 Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.
 Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.
 Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата.
 Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам - на срок до 12 недель.
 Другие особые указания и предупреждения при применении.
 Инфаркт миокарда.
 Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно‑сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).
 Венозная и артериальная тромбоэмболия.
 На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных ТЭ (в основном, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), а также артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта) у пациентов с.
 Венозная ТЭ реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с МДС и ЛМК ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (главным образом, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у этих пациентов в составе комбинированной терапии ( см раздел «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
 У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в тч и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
 Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
 Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
 Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
 Нейтропения и тромбоцитопения.
 Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения.
 Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с ЛМК мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем перед началом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.
 Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
 Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям ( см раздел «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).
 Впервые диагностированная множественная миелома. Пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом.
 Нейтропения 4 степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1% в сравнении с 26,7%, соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были, отмечены у 2,2-2,4%.
 Пациентов. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (0,4% в сравнении с 0,5%, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 Тромбоцитопения 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ сALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005‑02, соответственно).
 Впервые диагностированная множественная миелома. Пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона.
 Нейтропения 4 степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона (8,5%), чем у пациентов в группе сравнения, принимавших МРТ (15%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6%) и в группе сравнения (0,7%) ( см раздел «Побочное действие»).
 Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно).
 Впервые диагностированная множественная миелома. Пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.
 Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7%).
 Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4%) ( см раздел «Побочное действие»).
 Множественная миелома. Пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии.
 Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто ( см раздел «Побочное действие»). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9%) отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона ( см раздел «Побочное действие»).
 Миелодиспластические синдромы.
 У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо ( см раздел «Побочное действие»).
 Лимфома из клеток мантийной зоны.
 У пациентов с ЛМК нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы ( см раздел «Побочное действие»).
 Заболевания щитовидной железы.
 Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.
 Периферическая нейропатия.
 Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении ВДММ.
 Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS).
 В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS.
 На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и не часто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида.
 Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.
 Опухолевая масса.
 Лимфома из клеток мантийной зоны.
 Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.
 Ранняя смертность.
 Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти (в течение 20 недель): в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациентов (20%), а в контрольной группе - у 2 из 28 пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).
 Нежелательные лекарственные реакции (НЛР).
 Терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время первого цикла лечения, а в контрольной группе - у 1 пациента из 28 (4%). Основной причиной отмены леналидомида у пациентов с большой массой опухоли было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%).
 Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР ( см раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR.
 Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером ≥5 см в диаметре либо 3 очагов ≥3 см.
 Синдром «вспышки» опухоли.
 Лимфома из клеток мантийной зоны.
 Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR.
 Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR.
 Должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента ( см раздел «Способ применения и дозы»).
 Аллергические реакции.
 Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид ( см раздел «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.
 Тяжелые кожные реакции.
 На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса‑Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS, или TEN, или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
 Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ).
 В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко‑лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко‑лет).
 Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.
 В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко‑лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко‑лет).
 Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко‑лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко‑лет).
 У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко‑лет) по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко‑лет).
 Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко‑лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко‑лет).
 Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток.
 Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов.
 Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и в‑клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко‑лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко‑лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко‑лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко‑лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).
 Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
 Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным‑1 риском.
 Кариотип.
 Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делению 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного‑1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2‑летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%).
 Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.
 Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с МДС5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.
 Опухолевый протеин P53 (TP53).
 Мутация TP53 возникает у 20-25% пациентов с МДС5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ‑p53 (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка p53 в качестве заменителя мутационного статуса TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ‑p53 (p = 0,0038) ( см.
 Раздел «Побочное действие).
 Прогрессирование до других злокачественных опухолей при ЛМК.
 У пациентов с ЛМК существует потенциальный риск развития ОМЛ, в‑клеточных опухолей и немеланомного рака кожи.
 Нарушения со стороны печени.
 Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.
 Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.
 Инфекция с нейтропенией или без таковой.
 Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции ≥3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка ), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.
 Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster).
 Или гепатита в (HBV).
 В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.
 В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения и назначения соответствующей противовирусной терапии.
 О реактивации вируса гепатита в у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит в, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита в. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (HBc) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.
 Пациенты с ВДММ.
 Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III.
 Стадии ISS, ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин ( см.
 Раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
 Катаракта.
 С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.
 Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом.
 Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
 Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, вертиго и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

 Отпускают по рецепту.

 В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 4 года.
 Не применять по истечении срока годности.

 Особые отметки: