|
|
Действующие вещества
- Бортезомиб (3.336 мг:3.5 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01XG01 Бортезомиб.
Используется в лечении
Состав
| Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения | 1 фл. |
| действующее вещество: | |
| бортезомиб в форме трехмерного бороксина | 3,336 мг |
| (в пересчете на бортезомиб в форме мономера - 3,5 мг) | |
| вспомогательное вещество: маннитол - 35 мг |
| Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения | 1 фл. |
| 0,953 мг | |
| (в пересчете на бортезомиб в форме мономера - 1 мг) | |
| вспомогательное вещество: маннитол - 10 мг |
Описание лекарственной формы
Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.
Бартизар (1 мг бортезомиба).
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 мг. По 10,953 мг (соответствует 1 мг бортезомиба) препарата во флаконы бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками с нанесенным номером серии, снабженным пластмассовыми крышечками с надписью «FLIP OFF».
1 фл. помещают в пачку из картона.
Бартизар (3,5 мг бортезомиба).
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг. По 38,336 мг (соответствует 3,5 мг бортезомиба) препарата во флаконы бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками с нанесенным номером серии или без нанесения номера серии, снабженными пластмассовыми крышечками с надписью «FLIP OFF» или без надписи.
Бартизар (1 мг бортезомиба).
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 мг. По 10,953 мг (соответствует 1 мг бортезомиба) препарата во флаконы бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками с нанесенным номером серии, снабженным пластмассовыми крышечками с надписью «FLIP OFF».
1 фл. помещают в пачку из картона.
Бартизар (3,5 мг бортезомиба).
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг. По 38,336 мг (соответствует 3,5 мг бортезомиба) препарата во флаконы бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками с нанесенным номером серии или без нанесения номера серии, снабженными пластмассовыми крышечками с надписью «FLIP OFF» или без надписи.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Фармакодинамика
Бортезомиб - это обратимый ингибитор химотрипсинподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и т.о. поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.
Фармакокинетика
При в/в струйном введении бортезомиба в дозах 1 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой maxCmax в плазме составляют соответственно 55-60 и 110-115 нг/мл. При последующем введении бортезомиба maxCmax в плазме крови находятся в пределах 60-110 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и 85-125 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2. Средний 1/2T1/2 бортезомиба при многократном введении составляет 40-193.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими. После первого введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении препарата Бартизар (3,5 мг бортезомиба) в дозе 1,3 мг/м2 п/к или в/в пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе было эквивалентно для обоих путей введения. maxCmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл).
После однократного или многократного введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний dVd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - сYP3A4, сYP2C19 и сYP1А2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2 метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.
Бортезомиб быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими. После первого введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ а после последующих введений - соответственно 15-32 л/.
При введении препарата Бартизар (3,5 мг бортезомиба) в дозе 1,3 мг/м2 п/к или в/в пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе было эквивалентно для обоих путей введения. maxCmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл).
После однократного или многократного введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний dVd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
В условиях in vitro >in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 - сYP3A4, сYP2C19 и сYP1А2.
Участие изоферментов сYP2D6 и сYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2 метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.
Показания к применению
|
|
Мантийноклеточная лимфома.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
Поражение перикарда;
Одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный);
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).
С осторожностью. Нарушения функции печени тяжелой и средней степени. Тяжелые нарушения функции почек. Судороги или эпилепсия в анамнезе. Обмороки. Диабетическая нейропатия в анамнезе. Одновременный прием гипотензивных препаратов. Обезвоживание на фоне диареи или рвоты. Запор. Риск развития хронической сердечной недостаточности. Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4. Одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9. Пероральных гипогликемических препаратов.
Острые диффузные инфильтративные заболевания легких;
Поражение перикарда;
Одновременное применение с сильными индукторами изофермента сYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный);
Беременность;
Период кормления грудью;
Детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).
С осторожностью. Нарушения функции печени тяжелой и средней степени. Тяжелые нарушения функции почек. Судороги или эпилепсия в анамнезе. Обмороки. Диабетическая нейропатия в анамнезе. Одновременный прием гипотензивных препаратов. Обезвоживание на фоне диареи или рвоты. Запор. Риск развития хронической сердечной недостаточности. Одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента сYP3A4. Одновременный прием субстратов изофермента сYP2C9. Пероральных гипогликемических препаратов.
При беременности и кормлении грудью
Применение препарата Бартизар во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Способ применения и дозы
Бартизар (1 мг бортезомиба), в/в. Бартизар (3,5 мг бортезомиба), в/в, п/.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
Монотерапия.
Бартизар (1 и 3,5 мг бортезомиба) в/в струйно в течение 3-5 с или п/к (3,5 мг бортезомиба).
Рекомендуемая доза препарата Бартизар составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21-й). Между введением последовательных доз препарата Бартизар должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Бартизар можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го цикла соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар: 20 мг в день введения и 20 мг на следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни, суммарно - 160 мг за 3 нед.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Бартизар.
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением препарата Бартизар нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, которые ранее не получали лечение и не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Бартизар (1 и 3,5 мг бортезомиба) в/в струйно в течение 3-5 с или п/к (3,5 мг бортезомиба) в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й), см таблицу 2.
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар (1 или 3,5 мг бортезомиба), применяемого в комбинации с мелфаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии.
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ?70·109/л;
- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1·109/л;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, которые ранее не получали лечение и являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар, приведены в соответствующих инструкциях но медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар описаны выше в подразделе Монотерапия.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Бартизар в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Бартизар и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Бартизар необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Бартизар.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме 1-го цикла):
- содержание тромбоцитов должно быть ?100000/мкл и АЧН ?1500/мкл;
- концентрация Hb должна быть ?8 г/дл (?4,96 ммоль/л);
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой.
Дополнительная информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар. Для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар следует вводить после проведения диализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар в уменьшенной дозе (таблица 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар у пациентов с нарушениями функции печени.
Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар.
Приготовление и введение препарата Бартизар должно осуществляться медицинским персоналом, обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (в тч халат, перчатки, маска).
Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Для в/в введения. Содержимое флакона Бартизар (1 или 3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида; 3,5 мг - в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Концентрация приготовленного раствора для в/в введения - 1 мг/мл.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Для п/к введения. Содержимое флакона Бартизар (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения - 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 вместо 2,5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл.
При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.
Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
Монотерапия.
Бартизар (1 и 3,5 мг бортезомиба) в/в струйно в течение 3-5 с или п/к (3,5 мг бортезомиба).
Рекомендуемая доза препарата Бартизар составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21-й). Между введением последовательных доз препарата Бартизар должно пройти не менее 72.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Бартизар можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35-й).
Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2-го или 4-го цикла соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар: 20 мг в день введения и 20 мг на следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни, суммарно - 160 мг за 3 нед.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Бартизар.
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением препарата Бартизар нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Таблица 1.
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.
| Тяжесть периферической нейропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1 мг/м2 или для 1 мг бортезомиба - изменить режим введения препарата Бартизар на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
| 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение препарата Бартизар до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю |
| 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение препарата Бартизар |
Комбинированная терапия.
Множественная миелома у пациентов, которые ранее не получали лечение и не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Бартизар (1 и 3,5 мг бортезомиба) в/в струйно в течение 3-5 с или п/к (3,5 мг бортезомиба) в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й), см таблицу 2.
Таблица 2.
Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар (1 или 3,5 мг бортезомиба), применяемого в комбинации с мелфаном и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток.
| Бартизар 2 раза в неделю (циклы 1-4) | ||||||
| Препарат/Неделя | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Бартизар (1,3 мг/м2) | Дни 1-й и 4-й | Дни 8-й и 11-й | Период отдыха | Дни 22-й и 25-й | Дни 29-й и 32-й | |
| Мелфан (9 мг/м2) Преднизон (60 мг/м2) | Дни с 1-го по 4-й | |||||
| Бартизар 1 раз в неделю (циклы 5-9) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| День 1-й | День 8-й | День 22-й | День 29-й | |||
Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии.
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть ?70·109/л;
- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ?1·109/л;
- негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня.
Таблица 3.
Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| - длительная нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени, либо тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| - содержание тромбоцитов ?30·109/л или АЧН ?0,75·109/л в день введения препарата Бартизар (кроме 1-го дня) | Отложить введение препарата Бартизар |
| - несколько отсрочек введения препарата Бартизар в одном цикле (?3 раз при введении 2 раза в неделю или ?2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу препарата Бартизар снижают на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2) |
| Негематологическая токсичность ?3-й степени | Применение препарата Бартизар откладывают до снижения негематологической токсичности до 1-й степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Множественная миелома у пациентов, которые ранее не получали лечение и являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар должно пройти не менее 72.
Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.
Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар, приведены в соответствующих инструкциях но медицинскому применению.
Рецидивирующая множественная миелома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар описаны выше в подразделе Монотерапия.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Бартизар в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба.
Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар описаны выше в подразделе «Монотерапия».
Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Бартизар и на следующий за ним день.
Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.
Повторная терапия множественной миеломы.
В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.
Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».
Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома.
Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Бартизар необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Бартизар.
Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы. Перед началом нового цикла лечения (кроме 1-го цикла):
- содержание тромбоцитов должно быть ?100000/мкл и АЧН ?1500/мкл;
- концентрация Hb должна быть ?8 г/дл (?4,96 ммоль/л);
При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.
Таблица 4.
Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой.
| Гематологическая токсичность: | |
| - нейтропения ?3-й степени с лихорадкой или нейтропения 4-й степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов <10000/мкл | Терапия препаратом Бартизар должна быть приостановлена на срок до 2 нед до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл. Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить. Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ?750/мкл, содержание тромбоцитов ?25000/мкл, то доза препарата Бартизар должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2) |
| - содержание тромбоцитов <25000/мкл или АЧН <750/мкл в день введения препарата Бартизар (кроме 1-го дня) | |
| Применение препарата Бартизар откладывают до снижения негематологической токсичности до 2-й степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2; с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бартизар, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 |
Дополнительная информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар. Для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар следует вводить после проведения диализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар в уменьшенной дозе (таблица 5).
Таблица 5.
Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар у пациентов с нарушениями функции печени.
| Степень тяжести нарушений функции печени | Концентрация билирубина | Активность АСТ | Изменение начальной дозы |
| Легкая | ?1?ВГН | >ВГН | Не требуется |
| >1-1,5?ВГН | Любая | ||
| Средняя | >1,5-3?ВГН | Любая | Требуется назначать Бартизар в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение 1-го цикла. В последующих циклах, в зависимости от переносимости пациентом, дозу препарата Бартизар возможно увеличить до 1 мг/м2 или уменьшить до 0,5 мг/м2 |
| Тяжелая | >3?ВГН | Любая |
Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар.
Приготовление и введение препарата Бартизар должно осуществляться медицинским персоналом, обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (в тч халат, перчатки, маска).
Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Для в/в введения. Содержимое флакона Бартизар (1 или 3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида; 3,5 мг - в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Концентрация приготовленного раствора для в/в введения - 1 мг/мл.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Для п/к введения. Содержимое флакона Бартизар (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения - 2,5 мг/мл.
Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.
В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 вместо 2,5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.
Побочные эффекты
|
|
Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в тч сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.
Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.
Побочные действия сгруппированы по частоте появления: очень часто - >1/10; часто - ≥1/100 до <1/10; нечасто - ≥1/1000 до <1/100; редко - ≥1/10000 до <1/1000; очень редко - <1/10000; частота неизвестна.
Инфекции и инвазии. Часто - простой герпес, опоясывающий герпес (в тч диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто - инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в тч септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в тч стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко - менингит (в тч бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, коагулопатия, лейкоцитоз; редко - синдром ДВС, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - отек Квинке, гиперчувствительность; редко - анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона; редко - гипотиреоз.
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто - синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко - гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.
Нарушения психики. Часто - расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна; нечасто - изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние; редко - суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.
Со стороны нервной системы. Очень часто - нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто - двигательная нейропатия, потеря сознания (в тч обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (исключая деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко - внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в тч субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.
Со стороны органа зрения. Часто - отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто - кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко - поражения роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражения глаз (в тч век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).
Со стороны органа слуха и равновесия. Часто - вертиго; нечасто - звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко - кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.
Со стороны сердца: нечасто - тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в тч фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в тч левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в тч экссудативный), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко - трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в тч кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синоатриального узла.
Со стороны сосудистой системы. Часто - понижение АД, ортостатическая гипотензия, повышение АД; нечасто - инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в тч поверхностный), циркуляторный коллапс (в тч гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в тч периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в тч окулярная); редко - эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилятация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто - легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в тч острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, ХОБЛ, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - кровотечение из ЖКТ (в тч кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в тч желудочно-кишечная и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто - панкреатит (в тч хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в тч кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, ГЭРБ, колит (в тч псевдомембранозный), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко - острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - изменение активности печеночных ферментов; нечасто - гепатотоксичность (в тч печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто - мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко - реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - костно-мышечные боли; часто - мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто - мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - нарушение функции почек; нечасто - острая почечная недостаточность, ХПН, инфекции мочевыводящих путей, жалобы на нарушения со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко - раздражение мочевого пузыря.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко - нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.
Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения. Очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто - отеки (в тч периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто - ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко - смерть (в тч внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.
Изменения лабораторных показателей. Часто - понижение массы тела; нечасто - гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка; редко - изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в тч увеличение зубца QT), изменение ПВ, понижение рН желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Нечасто - падения, контузии; редко - трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.
Хирургические и терапевтические манипуляции. Редко - активация макрофагов.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения. Редко - аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой.
Показатели безопасности препарата бортезомиб у этих пациентов сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.
Взаимодействие
|
|
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента сYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента сYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенное изменение фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента сYP3A4 - на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять Бартизар вместе с сильными индукторами сYP3A4, эффективность терапии может быть снижена. К индукторам сYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора сYP3A4. Исходя из результатов исследования, не выявлено существенное изменение фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической невропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, следует соблюдать осторожность.
Передозировка
Симптомы. Передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Лечение. Следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуру тела, проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты). Специфический антидот неизвестен.
Лечение. Следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуру тела, проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты). Специфический антидот неизвестен.
Особые указания
Лечение препаратом Бартизар следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Бартизар, показан для в/в и п/к (для 3,5 мг бортезомиба) введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения/нейтропения.
Терапия препаратом Бартизар может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25·109/л или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30·109/л, терапию препаратом Бартизар следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
Желудочно-кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Очень редко встречались случаи с неустановленной причиной возникновения ПМЛ со смертельным исходом при применении бортезомиба. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили лечение иммунодепрессантами до или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 мес от начала лечения бортезомибом. Требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ - симптомов, которые пациент может сам не заметить (например когнитивные, неврологические или психиатрические). При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение бортезомибом до исключения диагноза ПМЛ.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в тч одновременный прием талидомида).
Судороги.
У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались случаи кратковременной потери сознания. Следует соблюдать осторожность при применении бортезомиба у пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства легкости в голове или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся ХСН. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами, и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени ( см «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.
У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалонатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением АД, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится МРТ головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления лечения бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной в течение 24 ч инфузии (может привести к летальному исходу).
Синдром лизиса опухоли.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата Бартизар у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
Реакции иммунокомплексного типа.
Описаны случаи возникновения реакций иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит). В этих случаях лечение бортезомибом следует прекратить.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Бартизар следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения бортезомибом возможны головокружение, обморок, зрительные расстройства и другие нежелательные явления, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Бартизар, показан для в/в и п/к (для 3,5 мг бортезомиба) введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения/нейтропения.
Терапия препаратом Бартизар может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов <25·109/л или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤30·109/л, терапию препаратом Бартизар следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
Желудочно-кишечные нарушения.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Очень редко встречались случаи с неустановленной причиной возникновения ПМЛ со смертельным исходом при применении бортезомиба. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили лечение иммунодепрессантами до или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 мес от начала лечения бортезомибом. Требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ - симптомов, которые пациент может сам не заметить (например когнитивные, неврологические или психиатрические). При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение бортезомибом до исключения диагноза ПМЛ.
Периферическая нейропатия.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата.
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в тч одновременный прием талидомида).
Судороги.
У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.
Ортостатическая гипотензия.
Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались случаи кратковременной потери сознания. Следует соблюдать осторожность при применении бортезомиба у пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства легкости в голове или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся ХСН. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами, и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени ( см «Способ применения и дозы»).
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.
У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалонатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением АД, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится МРТ головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления лечения бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна.
Реактивация вируса Herpes zoster.
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.
Нарушения функции легких.
В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной в течение 24 ч инфузии (может привести к летальному исходу).
Синдром лизиса опухоли.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи.
При применении препарата Бартизар у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости проводить коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
Реакции иммунокомплексного типа.
Описаны случаи возникновения реакций иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит). В этих случаях лечение бортезомибом следует прекратить.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Бартизар следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения бортезомибом возможны головокружение, обморок, зрительные расстройства и другие нежелательные явления, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Условия отпуска из аптек
|
|
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
После разведения 0,9% р-ром натрия хлорида - 8 при температуре не выше 25°C(во флаконе или шприце).
Хранить в недоступном для детей месте.
После разведения 0,9% р-ром натрия хлорида - 8 при температуре не выше 25°C(во флаконе или шприце).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания вortezomib.
Гиперчувствительность, в тч к бору.Противопоказания вotulinum neurotoxin type A.
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.• Нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, синдром Ламберта-Итона ).
• Беременность и лактация.
• Гемофилия.
• Воспалительный процесс в месте инъекции и заболевания кожи.
Ограничения.
Препарат не вводят при повышенной температуре и остром инфекционном и неинфекционном заболеваниях.
Препарат малоэффективен или не эффективен при косоглазии в 50 призм диоптрий или устойчивом косоглазии. косоглазии при синдроме Дауна. вызванным слабостью боковой прямой мышцы (lateral erectus). косоглазии в результате чрезмерной оперативной коррекции. хроническом паралитическом косоглазии. хроническом параличе VI или IV черепно-мозгового нерва.
При лечении локальных мышечных спазмов препарат неэффективен при фиксированных контрактурах.
Исключение введения препарата в период применения антибиотиков-аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, курареподобных миорелаксантов.[[w.
Побочные эффекты вortezomib.
Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой. получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения - 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость. общую слабость. недомогание) (65%). тошнота (64%). диарея (51%). снижение аппетита (включая анорексию) (43%). запор (43%). тромбоцитопения (43%). периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%). лихорадка (36%). рвота (36%). анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ?10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
Таблица.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228).
| Побочный эффект | Частота нежелательных явлений, n (%) | ||
| Все случаи | 3 степень тяжести | 4 степень тяжести | |
| Астенические состояния | 149 (65) | 42 (18) | 1 (<1) |
| Тошнота | 145 (64) | 13 (6) | 0 |
| Диарея | 116 (51) | 16 (7) | 2 (<1) |
| Снижение аппетита | 99 (43) | 6 (3) | 0 |
| Запор | 97 (43) | 5 (2) | 0 |
| Тромбоцитопения | 97 (43) | 61 (27) | 7 (3) |
| Периферическая нейропатия | 84 (37) | 31 (14) | 0 |
| Лихорадка | 82 (36) | 9 (4) | 0 |
| Рвота | 82 (36) | 16 (7) | 1 (<1) |
| Анемия | 74 (32) | 21 (9) | 0 |
| Головная боль | 63 (28) | 8 (4) | 0 |
| Инсомния | 62 (27) | 3 (1) | 0 |
| Артралгия | 60 (26) | 11 (5) | 0 |
| Боль в конечностях | 59 (26) | 16 (7) | 0 |
| Отек | 58 (25) | 3 (1) | 0 |
| Нейтропения | 55 (24) | 30 (13) | 6 (3) |
| Парестезия и дизестезия | 53 (23) | 6 (3) | 0 |
| Диспноэ | 50 (22) | 7 (3) | 1 (<1) |
| Головокружение (исключая вертиго) | 48 (21) | 3 (1) | 0 |
| Сыпь | 47 (21) | 1 (<1) | 0 |
| Обезвоживание | 42 (18) | 15 (7) | 0 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 41 (18) | 0 | 0 |
| Кашель | 39 (17) | 1 (<1) | 0 |
| Боль в костях | 33 (14) | 5 (2) | 0 |
| Тревога | 32 (14) | 0 | 0 |
| Миалгия | 32 (14) | 5 (2) | 0 |
| Боль в спине | 31 (14) | 9 (4) | 0 |
| Спазмы мышц | 31 (14) | 1 (<1) | 0 |
| Диспепсия | 30 (13) | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 29 (13) | 5 (2) | 0 |
| Извращение вкуса | 29 (13) | 1 (<1) | 0 |
| Гипотензия | 27 (12) | 8 (4) | 0 |
| Озноб | 27 (12) | 1 (<1) | 0 |
| Herpes zoster | 26 (11) | 2 (<1) | 0 |
| Зуд | 26 (11) | 0 | 0 |
| Нечеткость зрения | 25 (11) | 1 (<1) | 0 |
| Пневмония | 23 (10) | 12 (5) | 0 |
Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай. безотносительно причины. который имел результатом летальный исход. был угрожающим жизни. требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию. приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%). пневмония (7%). диарея (6%). рвота (5%). дегидратация (5%). тошнота (4%).
Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
Были зафиксированы два летальных исхода. которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай - из-за дыхательной недостаточности.
Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.
Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов. Тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень - менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности - 3%).
Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов. она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.
Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени - у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень - в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% - 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 - периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше). рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента. получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сoлидными опухолями.
Заболевания крови и лимфатической системы. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
Сердечные заболевания. Приступы фибрилляции предсердий. трепетание предсердий. сердечный амилоидоз. остановка сердца. застойная сердечная недостаточность. ишемия миокарда. инфаркт миокарда. перикардиальный выпот. отек легких. желудочковая тахикардия.
Заболевания ЖКТ. Асцит. дисфагия. фекалома. геморрагический гастрит. гематемезис. паралитическая непроходимость кишечника. обструкция толстого кишечника. обструкция тонкого кишечника. прободение тостой кишки. стоматит. мелена. острый панкреатит.
Гепатобилиарная система. Гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
Иммунная система. Анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии. Бактериемия.
Повреждение, отравление, осложнения. Переломы, субдуральная гематома.
Метаболизм и обмен веществ. Гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
Нервная система. Атаксия. кома. головокружение. дизартрия. нарушение функций вегетативной нервной системы. паралич черепно-мозговых нервов. судорожные припадки типа grand mal. геморрагический инсульт. двигательные нарушения. компрессия спинного мозга. транзиторная ишемическая атака.
Психиатрия. Ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
Почки и мочевыводящие пути. Почечные камни. билатеральный гидронефроз. спазм мочевого пузыря. гематурия. недержание мочи. задержка мочеиспускания. почечная недостаточность (острая и хроническая). клубочковый пролиферативный нефрит.
Респираторная система. Острый респираторный дистресс-синдром. ателектаз. обострение хронической обструктивной болезни легких. дисфагия. диспноэ. одышка при физической нагрузке. носовое кровотечение. кровохарканье. гипоксия. инфильтрация легких. плевральный выпот. пневмонит. респираторный дистресс. дыхательная недостаточность.
Сосудистые. Цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.
Побочные эффекты вotulinum neurotoxin type A.
При лечении блефароспазма и гемифациального спазма возможно появление птоза века, выворот нижнего века, замедление частоты моргания, неполное смыкание век, слабость мышц лица, расположенных в непосредственной близости от места инъекции. Эти симптомы исчезают через 3-8 недель без какого-либо лечения. Наиболее вероятное и ожидаемое побочное явление после инъекции - преходящий полуптоз, который может в течение 2-3 недель доставлять пациентам неудобства. В этих случаях можно рекомендовать фиксировать пластырем край века к коже под бровью.При эндоскопическом введении Лантокса в наружный сфинктер уретры и детрузор возможно появление транзиторного недержания мочи, гематурия и уретрорагия, обострение уроинфекции. Все осложнения носят обратимый характер и обычно ликвидируются симптоматическим лечением в течение 2-3 дней.
При лечении хронических головных болей могут отмечаться легкие преходящие побочные эффекты - полуптоз, асимметрия бровей в первые 2 недели, отечность верхних век. При чрезмерном ослаблении мышц задних отделов головы и заднее-боковой группы мышц шеи возможно нарушение разгибания шеи.
Типичный побочный эффект при лечении гемифациального спазма - птоз, развивается так же часто, как и при лечении блефароспазма, особенно если препарат вводился в пальпебральную часть круговой мышцы глаза. Чаще птоз возникает у пациентов с наличием недостаточности функции лицевого нерва.
Побочные эффекты при лечении гипергидроза минимальны (1-2 %): локальные микрогематомы и легкая преходящая слабость мелких мышц кисти или пальцев руки при инъекции этой области.
При лечении спастичности наиболее частыми побочными эффектами являются гриппоподобные симптомы, сухость во рту, боль в месте инъекции, фарингит, общая слабость, запор, диарея, сонливость. Как правило, эти побочные явления исчезают в течение двух недель и не требуют отдельного лечения.
«Теннисный локоть». При инъекции в общий разгибатель пальцев у некоторых пациентов развивается слабость разгибания пальцев кисти.
При лечении косоглазия у некоторых пациентов возможно появление временного птоза века разной степени, вертикальные отклонения и, крайне редко, мидриаз вследствие распространения токсина на смежные мышцы. Эти симптомы исчезают в течение нескольких недель без какого-либо лечения.
Врачу следует предупредить пациента о возможности развития перечисленных побочных эффектов и необходимости своевременного обращения за медицинской помощью.