Гонадотропины :: Описание фармакологической группы, препараты

Описание
ATX код
Классификация
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
Побочные эффекты
Ограничения к использованию
Взаимодействие
Используется в лечении

Другие названия и синонимы

Gonadotropins.

Описание

Гонадотропины являются основными гормонами, регулирующими функцию половых желез. В настоящее время группа представлена целым рядом ЛС.

ATX код

G03GA.

Классификация

Гонадотропины можно классифицировать по составу и методам получения:
1. препараты ФСГ:
2. мочевой ФСГ ( урофоллитропин );
3. рекомбинантный ФСГ ( фоллитропин альфа , фоллитропин бета );
4. препараты ЛГ:
5. рекомбинантный ЛГ (лутропин альфа);
6. комбинированные препараты ФСГ и ЛГ:
7. человеческий менопаузальный гонадотропин ( менотропины );
8. препараты человеческого хорионического гонадотропина (ч-ХГ):
9. мочевой ч-ХГ ( гонадотропин хорионический );
10. рекомбинантный ч-ХГ (хориогонадотропин альфа).
Урофоллитропин представляет собой высокоочищенный ФСГ, полученный из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Фоллитропин альфа и фоллитропин бета являются рекомбинантными препаратами ФСГ, полученными методами генной инженерии.
Менотропины представляют собой смесь ЛГ и ФСГ в эквивалентных по активности количествах (75 МЕ ФСГ и 75 МЕ ЛГ). Препарат получают из мочи женщин, находящихся в постменопаузе.
Существуют два различных препарата человеческого хорионического гонадотропина: ч-ХГ, полученный из мочи беременных женщин, и рекомбинантный ч-ХГ, полученный методами генной инженерии.
Рекомбинантные гонадотропины не содержат мочевых белков и других примесей и обладают постоянной активностью. Возможность п/к введения позволяет пациентам вводить ЛС самостоятельно. Рекомбинантные гонадотропины открыли новый этап в лечении экзогенными гонадотропинами.

Фармакологическое действие

Эндогенные ФСГ и ЛГ синтезируются в передней доле гипофиза. Их действие осуществляется через соответствующие мембранные рецепторы ФСГ и ЛГ. При связывании гонадотропинов со своими рецепторами за счет G s -белка происходит активация аденилатциклазной системы, которая запускает эффекты ФСГ и ЛГ на уровне клеток.
У женщин ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов яичника (от первичного до доминантного), а также образование рецепторов ЛГ на поверхности тека-клеток и клеток гранулезы, стимулируя таким образом синтез эстрогенов. ЛГ способствует синтезу андрогенов в тека-клетках, которые затем под действием ФСГ превращаются в эстрогены в клетках гранулезы. В больших дозах ЛГ стимулирует разрыв доминантного фолликула, непосредственно овуляцию. После овуляции ЛГ способствует развитию и поддержанию функции желтого тела и стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы.
У мужчин ФСГ стимулирует эпителий канальцев яичка и активно влияет на сперматогенез. Он действует на клетки Сертоли и стимулирует продукцию ими белков и питательных субстратов, необходимых для созревания сперматозоидов. ЛГ инициирует развитие и созревание интерстициальных клеток (клеток Лейдига) и стимулирует биосинтез ими андрогенов.
Ч-МГ, являясь смесью ЛГ и ФСГ, стимулирует рост и созревание фолликулов и синтез ими эстрогенов. Таким образом, он способен обеспечить полноценную подготовку яичников к овуляции. У мужчин ч-МГ стимулирует сперматогенез.
Хорионический гонадотропин синтезируется в организме во время беременности фетальным трофобластом и способствует развитию и поддержанию функции желтого тела беременности, стимулируя тем самым синтез прогестерона. Поскольку хорионический гонадотропин обладает способностью стимулировать рецепторы ЛГ на клетках гранулезы, его действие в организме подобно действию ЛГ, поэтому в больших дозах он может имитировать предовуляторный выброс ЛГ у женщин. У мужчин ч-ХГ стимулирует дифференцировку интерстициальных клеток (клеток Лейдига) и синтез ими андрогенов.

Фармакокинетика

Вследствие своей полипептидной структуры гонадотропины разрушаются в ЖКТ, поэтому применяются только парентерально. Рекомбинантные гонадотропины имеют низкую иммуногенность ( лишены мочевых белков), поэтому вводятся п/ в отличие от мочевых гонадотропинов, вводимых в/м.
При в/м введении ч-ХГ повышение концентрации ЛС в сыворотке крови наблюдается уже через 2 Максимальная концентрация достигается после 6 ч и сохраняется в течение 36 Снижение концентрации в сыворотке крови наблюдается после 48 ч и достигает базального (не определяемого в сыворотке крови) уровня через 72 Биодоступность фоллитропинов составляет от 66 до 82%, а ч-ХГ - лишь 40%. Биотрансформация гонадотропинов не изучена.
После в/м введения ч-ХГ распределяется главным образом в ткани яичек у мужчин и яичников у женщин, небольшие количества ЛС могут также распределяться в проксимальных канальцах почек. Распределение фоллитропинов по органам и тканям не изучено.
Снижение концентрации ч-ХГ происходит двухфазно. T 1/2 в первую фазу составляет 11 а в терминальную - около 23 T 1/2 ч-ХГ превышает таковой у ЛГ, и именно поэтому ему отдается предпочтение перед экзогенным ЛГ для индукции овуляции. При в/м введении ч-ХГ за сутки в неизмененном виде с мочой выделяется около 10-12% терапевтической дозы. Ч-ХГ может определяться в моче 3-4 дня после введения. При в/м введении ч-МГ приблизительно 8% терапевтической дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.
Концентрация ФСГ и ЛГ в плазме крови также снижается двухфазно, причем T 1/2 в первую фазу составляет 4 ч и 20 мин соответственно, а в терминальную - 70 и 4 ч соответственно. T 1/2 фоллитропинов примерно одинаков (фоллитропин альфа - 24-32 фоллитропин бета - 30 урофоллитропин - 32-37 ч). Из-за относительно короткого T 1/2 ЛС необходимо вводить ежедневно.

Показания к применению

Преимуществами рекомбинантных гонадотропинов перед мочевыми являются отсутствие мочевых белков, возможных примесей других ЛС, содержащихся в моче, отсутствие инфекционных агентов, постоянная активность, низкая иммуногенность. Эти характеристики обеспечивают меньшую частоту побочных эффектов. Наконец, применение методов генной инженерии позволяет производить ЛС в неограниченном количестве и удовлетворить все возрастающую потребность в гонадотропных ЛС.
Недостатком рекомбинантных гонадотропинов, ограничивающим их широкое применение, является высокая стоимость этих ЛС.
Гонадотропины применяются для лечения бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме как у женщин, так и у мужчин.
У женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом (I тип ановуляции по Всемирной организации здравоохранения - ВОЗ) определяется низкая концентрация как ФСГ, так и ЛГ. Поэтому для восстановления фертильности, в отличие от нормогонадотропных форм эндокринного бесплодия (где уровень ЛГ находится в пределах нормы или даже повышен и для созревания фолликула достаточно назначения одного ФСГ), необходима заместительная терапия как ФСГ, так и ЛГ. Подготовка фолликула к овуляции проводится менопаузальным гонадотропином, в случае неэффективности данного лечения применяется комбинированная терапия рекомбинантными ФСГ и ЛГ, при необходимости доза ЛГ увеличивается (максимальный уровень - 225 МЕ/сут). Для индукции овуляции на следующий день после последней дозы гонадотропинов назначают 5000-10000 ЕД ч-ХГ.
У мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом без повреждения яичек при помощи гонадотропинов возможно восстановление фертильности. Сначала проводится лечение ч-ХГ для нормализации уровня тестостерона, а затем для индукции сперматогенеза назначают препараты ФСГ или ч-МГ совместно с ч-ХГ до появления сперматозоидов в эякуляте. Длительность лечения должна составлять не менее 4 месяцев, для перехода зародышевых клеток в стадию сперматозоидов требуется 70-80 дней. Если после 4 месяцев терапии сперматогенез не повышается, дозу ч-МГ увеличивают.
Если до трехмесячного возраста у мальчиков яичко не опускается в мошонку (крипторхизм), ребенку показана терапия препаратами ч-ХГ. У мужчин с крипторхизмом наблюдается бесплодие, а также повышается риск образования герминативных опухолей, поэтому чем раньше начато лечение, тем лучше. Использование ч-ХГ за счет стимуляции синтеза андрогенов способствует опусканию яичек в мошонку (при отсутствии анатомической обструкции). В случае отсутствия эффекта через два курса приема ч-ХГ показано хирургическое лечение.
Другие показания.
1. Индукция овуляции у больных с синдромом поликистозных яичников (II класс ановуляции по ВОЗ), резистентных к лечению кломифеном. Предпочтительна стимуляция фоллитропинами в низких дозах в течение 9-12 дней с последующим назначением ч-ХГ в дозе 5000 ЕД.
2. Индукция овуляции перед инсеминацией спермой при мужском или неясном бесплодии. Стимуляция проводится ч-МГ/фоллитропинами с постоянным ультразвуковым контролем роста фолликула, уровня эстрогенов и ЛГ. При диаметре фолликула более 18 мм вводят 5000-10000 ЕД ч-ХГ для индукции овуляции. Через 36-39 ч проводят инсеминацию спермой.
3. Проведение контролируемой гиперстимуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпорального оплодотворения). Используются различные протоколы лечения. Предварительно проводится десенсибилизация аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для предотвращения преждевременной овуляции, а затем стимуляция высокими дозами ч-МГ/фоллитропинами с последующей коррекцией дозировки в зависимости от темпа роста, числа фолликулов и уровня эстрогенов. Затем вводят 5000-10000ЕД ч-ХГ, и через 33-34 ч проводят пункцию фолликулов.

Противопоказания

Противопоказания к терапии гонадотропинами включают наличие у пациента индивидуальной гиперчувствительности к ФСГ, ЛГ, ч-МГ, ч-ХГ или к другим составляющим компонентам ЛС.
Перед началом лечения определяют базальный уровень ЛГ и ФСГ, обнаружение их высокого уровня свидетельствует о первичном гипогонадизме, поражении самих гонад, что делает лечение гонадотропинами неэффективным. Также перед началом стимуляции яичников необходимо исключить аномалии строения матки и трубный фактор бесплодия.
При лечении гонадотропинами за счет повышения синтеза эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин повышается риск активации и роста эстрогено- и андрогенозависимых опухолей соответственно. Поэтому при опухолях яичников, матки, молочной железы, гипоталамуса, гипофиза, яичек, предстательной железы применение гонадотропинов противопоказано. По этой же причине не рекомендуется стимуляция яичников у женщин с овариальными кистами. Кровотечение из половых путей неясной этиологии также является противопоказанием к назначению гонадотропинов, одной из причин кровотечения может являться рак эндометрия.
При активных тромбофлебитах вследствие повышения уровня эстрогенов в крови возрастает риск артериальной тромбоэмболии, поэтому в этих случаях лечение гонадотропинами также не рекомендуется.
Беременность также является противопоказанием к лечению гонадотропинами, хотя однозначные данные о тератогенном влиянии гонадотропинов в настоящее время отсутствуют. Перед началом лечения проводят тест на беременность, а при ее наступлении гонадотропины отменяют.

Побочные эффекты

При использовании гонадотропинов серьезным осложнением, которое может привести к летальному исходу, является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Признаками СГЯ являются тошнота, рвота, диарея, боли в животе, олигурия, периферические отеки. Повышение сосудистой проницаемости приводит к развитию асцита, гидроторакса, гидроперикарда. Впоследствии присоединяются гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, развиваются респираторный дистресс-синдром или тромбоэмболические осложнения. При индукции овуляции гонадотропинами для предотвращения СГЯ при созревании трех и более фолликулов диаметром более 16 мм стимуляцию прекращают и ч-ХГ не назначают. В тяжелых случаях требуется лечение в условиях стационара.
При лечении гонадотропинами возможно возникновение овариальных кист или увеличение размеров уже существующих кист яичников с их последующим разрывом и образованием гемоперитонеума.
Доказательства, свидетельствующие о повышении риска развития врожденных пороков у детей, рожденных от беременности, наступившей после стимуляции овуляции гонадотропинами, в настоящее время отсутствуют, и частота пороков развития соответствует таковой при спонтанно наступившей беременности.
У мальчиков при лечении крипторхизма возможно появление признаков преждевременного полового созревания (увеличение полового члена и/или яичек, лобковое оволосение, агрессивное поведение). В этом случае лечение ч-ХГ необходимо прекратить.
Мочевые гонадотропины, в отличие от рекомбинантных, после введения могут вызывать выраженные местные реакции.

Ограничения к использованию

При индукции овуляции гонадотропинами примерно в 10-20% случаев наблюдается многоплодная беременность.
Исследования по изучению концентрации гонадотропинов в грудном молоке не проводилось, поэтому их назначение кормящим женщинам не рекомендовано.
Повышение секреции андрогенов под действием ч-ХГ может привести к задержке жидкости в организме, что необходимо учитывать у больных с бронхиальной астмой, заболеваниями почек, сердца, у пациентов с мигренью. У больных с эпилепсией повышение уровня эстрогенов на фоне лечения гонадотропинами может привести к ухудшению течения заболевания.
Лечение гонадотропинами должно проводиться только специалистами, имеющими опыт лечения бесплодия, знакомыми с критериями отбора пациентов для лечения, разбирающимися в показаниях и противопоказаниях к терапии гонадотропинами. При этом необходимо проводить постоянный мониторинг состояния больного и осуществлять тщательный контроль за лечением.

Взаимодействие

Специфические взаимодействия гонадотропинов с другими ЛС не изучены.

Используется в лечении

✘Доступно только при использовании PRO аккаунта

Модератор контента: Васин А.С.

Гонадотропины

Препараты фармгруппы

Дерево фармакологических групп