Description
Аналоги азотистого иприта - это исторически первые цитостатические противоопухолевые химиотерапевтические лекарственные препараты. По механизму действия они являются алкилирующими препаратами, то есть алкилируют ДНК злокачественных клеток в области 7-го атома азота у гуаниновых нуклеотидных оснований. Это, в свою очередь, приводит к образованию ДНК-аддуктов и «сшивок» (межцепочечных и внутрицепочечных гуанин-гуаниновых кросс-линков) в двухцепочечной молекуле ДНК и к невозможности «расплетания» спирали ДНК, невозможности разделения двухнитевой ДНК на нити и, как следствие, к ингибированию биосинтеза новой ДНК, угнетению размножения клеток, то есть процессов деления, митоза. В свою очередь, клетка, не способная ни поделиться, ни отреставрировать повреждённую ДНК, запускает механизм апоптоза (программируемой клеточной смерти). На макроуровне это приводит к некрозу злокачественной опухоли и ремиссии онкологического заболевания.
ATX code
L01AA.
Chemical composition
Изначально азотистые иприты, или азотистые аналоги иприта, азотистые аналоги горчичного газа были известны как группа органических веществ общей формулы R-N-(СН2-СН2-Сl)2, где R = либо СН3-, либо С2Н5-, либо сl-СН2-СН2-. Интерес к этим веществам изначально был обусловлен возможностью их военного применения в качестве потенциального химического оружия. По общеядовитому и сильному кожно-нарывному действию эти соединения аналогичны иприту (сульфур мустарду). Однако впоследствии некоторые из азотистых аналогов иприта (нитроген мустардов) нашли совершенно иное применение - в качестве противоопухолевых цитостатических препаратов.
Additional facts
До начала использования алкилирующих агентов в химиотерапии злокачественных опухолей многие из них были уже известны в качестве «горчичного газа» (иприта и его аналогов), использовавшихся в качестве химического оружия кожно-нарывного типа во время Первой Мировой войны. Азотистые аналоги иприта были исторически первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в медицине, и первыми примерами современной химиотерапии злокачественных опухолей. Гудман, Гилман и их коллеги в Йельском университете начали изучать азотистые аналоги иприта в 1942 году. И вскоре после обнаружения того факта, что введение этих агентов иногда приводит к значительному уменьшению и даже полному исчезновению экспериментальных злокачественных опухолей у лабораторных мышей, эти химиотерапевтические агенты были впервые протестированы на людях в конце этого же года. Использование «газа HN2» - метил-бис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида (позже ставшего известным как хлорметин, он же мехлоретамин, или мустин, мустарген, эмбихин) и «газа HN3» - трис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида для химиотерапевтического лечения запущенных случаев лимфогранулематоза, лимфомы и лимфосаркомы, лейкозов и других злокачественных опухолей, особенно гематологических у пациентов-добровольцев часто приводило к быстрому уменьшению или даже временному полному исчезновению опухолевых масс. Однако потом с неизбежностью возникали рецидивы, причём уже с устойчивостью к мехлоретамину («газу HN2») и к «газу HN3». Ввиду высокой степени секретности, окружавшей эти разработки, как и всё, связанное с исследованиями в области боевых отравляющих веществ, результаты исследований Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина и «газа HN3» не были опубликованы вплоть до 1946 года.[1] Эти публикации вызвали взрыв энтузиазма в среде онкологов и резкий рост интереса к прежде не существовавшей области химиотерапевтического лечения злокачественных опухолей человека.
В последующие 25 лет после публикации Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина («газа HN2») и «газа HN3» были синтезированы десятки новых алкилирующих химиопрепаратов, обладавших заметно меньшей токсичностью (в частности, меньшей гематологической токсичностью, меньшей способностью вызывать выраженную миелосупрессию) и более широким спектром противоопухолевого действия. В частности, многие из вновь синтезированных алкилирующих агентов оказались применимы не только при гемобластозах, но и при различных солидных злокачественных опухолях. К таким удачным разработкам относятся, например, мелфалан и циклофосфамид, сохранившие своё значение и широко применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований и по сей день.
Распространённый миф утверждает, что якобы Гудману и Гилману пришло в голову (или было предложено их начальством из Йельского университета) изучить потенциальную пригодность азотистых аналогов иприта в качестве возможных средств для химиотерапии злокачественных новообразований после того, как в 1943 году случился инцидент в Италии, в городе Бари, где выжившие после воздействия «горчичного газа» солдаты и мирные жители длительное время страдали от выраженной лейкопении. Однако на самом деле эксперименты по химиотерапевтическому лечению злокачественных опухолей с помощью азотистых аналогов иприта, сначала на животных, а затем и на добровольцах-людях, начались за год до события в Бари, в 1942 году. Гилман не упоминает об эпизоде в Бари как об имевшем какое-либо значение или оказавшем какое-либо влияние на их с Гудманом научные изыскания по противоопухолевой активности азотистых аналогов иприта, хотя он, несомненно, знал об этом эпизоде. А способность иприта вызывать выраженную лейкопению, миелосупрессию и иммуносупрессию была известна задолго до опытов Гудмана и Гилмана, ещё с 1919 года, со времён окончания Первой Мировой войны.
В последующие 25 лет после публикации Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина («газа HN2») и «газа HN3» были синтезированы десятки новых алкилирующих химиопрепаратов, обладавших заметно меньшей токсичностью (в частности, меньшей гематологической токсичностью, меньшей способностью вызывать выраженную миелосупрессию) и более широким спектром противоопухолевого действия. В частности, многие из вновь синтезированных алкилирующих агентов оказались применимы не только при гемобластозах, но и при различных солидных злокачественных опухолях. К таким удачным разработкам относятся, например, мелфалан и циклофосфамид, сохранившие своё значение и широко применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований и по сей день.
Распространённый миф утверждает, что якобы Гудману и Гилману пришло в голову (или было предложено их начальством из Йельского университета) изучить потенциальную пригодность азотистых аналогов иприта в качестве возможных средств для химиотерапии злокачественных новообразований после того, как в 1943 году случился инцидент в Италии, в городе Бари, где выжившие после воздействия «горчичного газа» солдаты и мирные жители длительное время страдали от выраженной лейкопении. Однако на самом деле эксперименты по химиотерапевтическому лечению злокачественных опухолей с помощью азотистых аналогов иприта, сначала на животных, а затем и на добровольцах-людях, начались за год до события в Бари, в 1942 году. Гилман не упоминает об эпизоде в Бари как об имевшем какое-либо значение или оказавшем какое-либо влияние на их с Гудманом научные изыскания по противоопухолевой активности азотистых аналогов иприта, хотя он, несомненно, знал об этом эпизоде. А способность иприта вызывать выраженную лейкопению, миелосупрессию и иммуносупрессию была известна задолго до опытов Гудмана и Гилмана, ещё с 1919 года, со времён окончания Первой Мировой войны.
Used in the treatment of
- C11 Malignant neoplasm of nasopharynx
- C20 Malignant neoplasm of rectum
- C25 Malignant neoplasm of pancreas
- C26 Malignant neoplasm of other and ill-defined digestive organs
- C34 Malignant neoplasm of bronchus and lung
- C40-C41 Malignant neoplasms of bones and articular cartilage
- C41.9 Malignant neoplasm, bone and articular cartilage, unspecified
- C43 Malignant melanoma of skin
- C44 Other malignant neoplasms of skin
- C45-C49 Malignant neoplasms of mesothelial and soft tissues
- C49 Malignant neoplasm of other connective and soft tissue
- C49.9 Malignant neoplasm, connective and soft tissue, unspecified
- C50 Malignant neoplasm of breast
- C51-C58 Malignant neoplasms of female genital organs
- C53 Malignant neoplasm of cervix uteri
- C54.1 Malignant neoplasm, endometrium
- C55 Malignant neoplasm of uterus, part unspecified
- C56 Malignant neoplasm of ovary
- C58 Malignant neoplasm of placenta
- C61 Malignant neoplasm of prostate
- C62 Malignant neoplasm of testis
- C64 Malignant neoplasm of kidney, except renal pelvis
- C67 Malignant neoplasm of bladder
- C69.2 Malignant neoplasm, retina
- C71 Malignant neoplasm of brain
- C71.9 Malignant neoplasm, brain, unspecified
- C81 Hodgkin lymphoma
- C81.9 Hodgkin lymphoma, unspecified
- C82 Follicular lymphoma
- C83 Non-follicular lymphoma
- C83.3 Diffuse large B-cell lymphoma
- C83.7 Burkitt lymphoma
- C84 Mature T/NK-cell lymphomas
- C84.0 Mycosis fungoides
- C85 Other and unspecified types of non-Hodgkin lymphoma
- C85.0 Non-Hodgkin lymphoma, lymphosarcoma
- C85.9 Non-Hodgkin lymphoma, unspecified
- C88.0 Waldenstrom macroglobulinaemia
- C90 Multiple myeloma and malignant plasma cell neoplasms
- C90.0 Multiple myeloma
- C91 Lymphoid leukaemia
- C91.0 Acute lymphoblastic leukaemia [ALL]
- C91.1 Chronic lymphocytic leukaemia of B-cell type
- C91.4 Hairy-cell leukaemia
- C92 Myeloid leukaemia
- C92.0 Acute myeloblastic leukaemia [AML]
- C92.1 Chronic myeloid leukaemia [CML], BCR/ABL-positive
- C95 Leukaemia of unspecified cell type
- C96 Other and unspecified malignant neoplasms of lymphoid, haematopoietic and related tissue
- C96.0 Multifocal and multisystemic (disseminated) Langerhans-cell histiocytosis [Letterer-Siwe disease]
- D45 Polycythaemia vera
- D59.1 Other autoimmune haemolytic anaemias
- L40.5 Arthropathic psoriasis (M07.0-M07.3*, M09.0*)
- M05 Seropositive rheumatoid arthritis
- M06.9 Rheumatoid arthritis, unspecified
- M30-M36 Systemic connective tissue lesions
- N04 Nephrotic syndrome
- T85.9 Unspecified complication of internal prosthetic device, implant and graft
- T86 Failure and rejection of transplanted organs and tissues
- C09 Malignant neoplasm of tonsil