Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
C09DB01 Валсартан и амлодипин.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активные вещества: | |
| амлодипина бесилат | 6,94/6,94/13,87 мг |
| (что соответствует 5/5/10 мг амлодипина соответственно) | |
| валсартан | 80/160/160 мг |
| вспомогательные вещества: МКЦ - 54,06/109,06/ 108,13 мг; кросповидон - 20/40/40 мг, магния стеарат - 4,5/9/9 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,5/3/3 мг | |
| пленочная оболочка: Premix белая (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 4000, тальк) - 4,4/ 7,15/ 11,93 мг; Premix желтая (гипромеллоза, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 4000, тальк) - 3,6/ 5,85/ 1,04 мг; Premix красная (гипромеллоза, железа оксид красный, полиэтиленгликоль, тальк) (содержится в таблетках дозировкой 10 мг/160 мг) - 0,03 мг; вода очищенная - достаточное количество |
| амлодипина безилат | 6,94/13,87 мг |
| (что эквивалентно 5 мг или 10 мг амлодипина основания, соответственно) | |
| 320 мг | |
| вспомогательные вещества: МКЦ - 501,96/ 495,03 мг, кросповидон - 60 мг, магния стеарат - 18,9 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 6 мг, кремния диоксид коллоидный - 6 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,2 мг | |
| оболочка Premix для дозировки 5+320 мг: Premix желтая - 23,75 мг (гипромеллоза - 71,43%, краситель железа оксид желтый (Е172) - 14,29%, макрогол 4000 - 7,14%, тальк - 7,14%), Premix красная - 1,25 мг (гипромеллоза - 71,43%, краситель железа оксид красный (Е172) - 14,29%, макрогол 4000 - 7,14%, тальк - 7,14%) | |
| оболочка Premix для дозировки 10+320 мг: Premix белая - 13,75 мг (гипромеллоза - 71,43%, титана диоксид - 14,29%, макрогол 4000 - 7,14%, тальк - 7,14%), Premix желтая 11,25 мг (гипромеллоза - 71,43%, краситель железа оксид желтый (Е172) - 14,29%, макрогол 4000 - 7,14%, тальк - 7,14%) |
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/80 мг. Темно-желтого цвета, круглые со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «NV» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/160 мг. Темно-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «ECE» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10/160 мг. Светло-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «UIC» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/80 мг, 5 мг/160 мг или 10 мг/160 мг. 7, 10 или 14 шт. в блистере; 1, 2, 4, 8, 14 или 40 блистеров по 7 таблеток; 3, 9 или 28 блистеров по 10 таблеток; 1. 2, 4, 7, или 20 блистеров по 14 таблеток помещают в картонную пачку.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+320 мг или 10 мг+320 мг. По 7 или 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ. По 1 блистеру по 7 таблеток; по 1, 2, 4, 7 блистеров по 14 таблеток помещают в картонную пачку.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/160 мг. Темно-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «ECE» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10/160 мг. Светло-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «UIC» - на другой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/80 мг, 5 мг/160 мг или 10 мг/160 мг. 7, 10 или 14 шт. в блистере; 1, 2, 4, 8, 14 или 40 блистеров по 7 таблеток; 3, 9 или 28 блистеров по 10 таблеток; 1. 2, 4, 7, или 20 блистеров по 14 таблеток помещают в картонную пачку.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг+320 мг или 10 мг+320 мг. По 7 или 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ. По 1 блистеру по 7 таблеток; по 1, 2, 4, 7 блистеров по 14 таблеток помещают в картонную пачку.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Антигипертензивное.
Антигипертензивное.
Pharmacodynamics
Препарат Эксфорж является комбинацией 2 антигипертензивных препаратов с дополняющим друга механизмом контроля АД: амлодипин, производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.
Амлодипин.
Амлодипин, входящий в состав препарата Эксфорж, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и уровня катехоламинов при длительном применении.
Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с клиническим эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.
При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.
Также как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt), конечного дАД и объема ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или AV проводимость у интактных животных и человека. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ.
Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
Валсартан.
Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам блокады AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.
При применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, поэтому развитие сухого кашля маловероятно.
В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (p<0,05) у больных, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев. В то же время, в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (p<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 После приема препарата гипотензивны эффект сохраняется более 24 При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класса по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у больных, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.
Амлодипин/Валсартан.
У пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат Эксфорж 1 раз/сут антигипертензивный эффект сохранялся в течение 24.
Препарат Эксфорж в дозах 5/80 и 5/160 мг у больных с исходным сАД 153-157 мм и дАД ≥95 и <110 мм , снижает АД на 20-28/14-19 мм (по сравнению с 7-13/7-9 мм при приеме плацебо).
Препарат Эксфорж в дозе 10/160 и 5/160 мг нормализует АД (снижение дАД в положении «сидя» <90 мм ) у 75 и 62% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии валсартаном в дозе 160 мг/сут .
Препарат Эксфорж в дозе 10/160 мг нормализует АД у 78% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии амлодипином в дозе 10 мг.
У больных с артериальной гипертензией при комбинации валсартана в дозе 160 мг с амлодипином в дозах 10 и 5 мг достигается дополнительное снижение сАД и дАД на 6,0/4,8 мм и 3,9/2,9 мм соответственно по сравнению с пациентами, которые продолжали получать только валсартан в дозе 160 мг или только амлодипин в дозе 5 и 10 мг.
При титровании дозы препарата Эксфорж от 5/160 до 10/160 мг у больных с артериальной гипертензией с дАД ≥110 и <120 мм наблюдается снижение АД в положении «сидя» на 36/29 мм , сопоставимое со снижением АД при титровании дозы комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика.
В двух долгосрочных исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата Эксфорж сохранялся в течение 1 года. Внезапное прекращение приема препарата Эксфорж не сопровождается резким повышением АД.
У пациентов с достигнутым адекватным контролем АД, но развившимися выраженными отеками на фоне монотерапии амлодипином при применении комбинированной терапии достигался сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития отеков.
Терапевтическая эффективность препарата Эксфорж не зависит от возраста, пола и расы пациента.
Амлодипин.
Амлодипин, входящий в состав препарата Эксфорж, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и уровня катехоламинов при длительном применении.
Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с клиническим эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.
При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.
Также как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt), конечного дАД и объема ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или AV проводимость у интактных животных и человека. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ.
Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
Валсартан.
Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам блокады AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.
При применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, поэтому развитие сухого кашля маловероятно.
В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (p<0,05) у больных, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев. В то же время, в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (p<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 После приема препарата гипотензивны эффект сохраняется более 24 При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класса по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у больных, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.
Амлодипин/Валсартан.
У пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат Эксфорж 1 раз/сут антигипертензивный эффект сохранялся в течение 24.
Препарат Эксфорж в дозах 5/80 и 5/160 мг у больных с исходным сАД 153-157 мм и дАД ≥95 и <110 мм , снижает АД на 20-28/14-19 мм (по сравнению с 7-13/7-9 мм при приеме плацебо).
Препарат Эксфорж в дозе 10/160 и 5/160 мг нормализует АД (снижение дАД в положении «сидя» <90 мм ) у 75 и 62% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии валсартаном в дозе 160 мг/сут .
Препарат Эксфорж в дозе 10/160 мг нормализует АД у 78% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии амлодипином в дозе 10 мг.
У больных с артериальной гипертензией при комбинации валсартана в дозе 160 мг с амлодипином в дозах 10 и 5 мг достигается дополнительное снижение сАД и дАД на 6,0/4,8 мм и 3,9/2,9 мм соответственно по сравнению с пациентами, которые продолжали получать только валсартан в дозе 160 мг или только амлодипин в дозе 5 и 10 мг.
При титровании дозы препарата Эксфорж от 5/160 до 10/160 мг у больных с артериальной гипертензией с дАД ≥110 и <120 мм наблюдается снижение АД в положении «сидя» на 36/29 мм , сопоставимое со снижением АД при титровании дозы комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика.
В двух долгосрочных исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата Эксфорж сохранялся в течение 1 года. Внезапное прекращение приема препарата Эксфорж не сопровождается резким повышением АД.
У пациентов с достигнутым адекватным контролем АД, но развившимися выраженными отеками на фоне монотерапии амлодипином при применении комбинированной терапии достигался сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития отеков.
Терапевтическая эффективность препарата Эксфорж не зависит от возраста, пола и расы пациента.
Pharmacokinetics
Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуется линейностью.
Амлодипин.
Всасывание. После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах maxCmax амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Кажущийся VSS составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro >in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с 1/2T1/2 приблизительно от 30 до 50 Равновесная концентрация в плазме крови достигается после применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.
Валсартан.
Всасывание. После приема внутрь валсартана maxCmax в плазме крови достигается через 2-3 Средняя абсолютная биодоступность - 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2α <1 ч и T1/2β - около 9 ч). При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) на 40% и maxCmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови в группе пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.
Распределение. VSS валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически активен.
Выведение. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После в/в введения, плазменный сl валсартана составляет около 2 л/ почечный сl - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). 1/2T1/2 валсартана - 6.
Амлодипин/Валсартан.
После приема внутрь препарата Эксфорж maxCmax валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Фармакокинетические особенности применения препарата Эксфорж у детей до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения maxCmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и 1/2T1/2.
У пожилых пациентов системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у молодых, однако эти показатели не были клинически значимыми. Поскольку переносимость компонентов препарата у пожилых и у более молодых больных одинаково хорошая, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не было выявлено корреляции между функцией почек (клиренс) и системным воздействием валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с начальными и умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина - 30-50 мл/мин).
Пациенты с нарушением печени. Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. В среднем, у пациентов с хроническими заболеваниями печени слабой и умеренной степени биодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).
Амлодипин.
Всасывание. После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах maxCmax амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Кажущийся VSS составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro >in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с 1/2T1/2 приблизительно от 30 до 50 Равновесная концентрация в плазме крови достигается после применения в течение 7-8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.
Валсартан.
Всасывание. После приема внутрь валсартана maxCmax в плазме крови достигается через 2-3 Средняя абсолютная биодоступность - 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2α <1 ч и T1/2β - около 9 ч). При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) на 40% и maxCmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови в группе пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.
Распределение. VSS валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически активен.
Выведение. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После в/в введения, плазменный сl валсартана составляет около 2 л/ почечный сl - 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). 1/2T1/2 валсартана - 6.
Амлодипин/Валсартан.
После приема внутрь препарата Эксфорж maxCmax валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Фармакокинетические особенности применения препарата Эксфорж у детей до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения maxCmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и 1/2T1/2.
У пожилых пациентов системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у молодых, однако эти показатели не были клинически значимыми. Поскольку переносимость компонентов препарата у пожилых и у более молодых больных одинаково хорошая, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не было выявлено корреляции между функцией почек (клиренс) и системным воздействием валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с начальными и умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина - 30-50 мл/мин).
Пациенты с нарушением печени. Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60%. В среднем, у пациентов с хроническими заболеваниями печени слабой и умеренной степени биодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).
Indications for use
Артериальная гипертензия (для пациентов, которым показана комбинированная терапия).
Contraindications
Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану и другим компонентам препарата;
Беременность.
Безопасность применения препарата Эксфорж у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. У пациентов после недавно перенесенной трансплантации почки. А также детей и подростков до 18 лет не установлена.
С осторожностью:
Заболевания печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей) - валсартан выводится главным образом в неизменном виде с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени;
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин) - данные по безопасности применения препарата в таких случаях отсутствуют;
Митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия - также как и при применении других вазодилататоров;
Гиперкалиемия, дефицит в организме натрия и/или уменьшение ОЦК.
Беременность.
Безопасность применения препарата Эксфорж у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. У пациентов после недавно перенесенной трансплантации почки. А также детей и подростков до 18 лет не установлена.
С осторожностью:
Заболевания печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей) - валсартан выводится главным образом в неизменном виде с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени;
Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин) - данные по безопасности применения препарата в таких случаях отсутствуют;
Митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия - также как и при применении других вазодилататоров;
Гиперкалиемия, дефицит в организме натрия и/или уменьшение ОЦК.
Use during pregnancy and lactation
Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ во время I триместра беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодие и нарушения функции почек у новорожденных.
Препарат Эксфорж, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует назначать при беременности и женщинам, желающим забеременеть. Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на РААС. Если беременность выявлена в период лечения препаратом Эксфорж, препарат следует отменить как можно скорее.
Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком, не рекомендуется применять препарат Эксфорж в период грудного вскармливания.
Препарат Эксфорж, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует назначать при беременности и женщинам, желающим забеременеть. Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на РААС. Если беременность выявлена в период лечения препаратом Эксфорж, препарат следует отменить как можно скорее.
Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком, не рекомендуется применять препарат Эксфорж в период грудного вскармливания.
Method of drug use and dosage
Внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи.
Рекомендуемая суточная доза - 1 табл., содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5/80, 5/160, 10/160, 5/320 мг или 10/320 мг.
Рекомендуемая максимальная суточная доза - 10/320 мг.
При назначении пациентам пожилого возраста, пациентам с начальными или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >30 мл/мин), нарушениями функции печени или заболеваниями печени, с явлениями холестаза: изменения режима дозирования не требуется.
Рекомендуемая суточная доза - 1 табл., содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5/80, 5/160, 10/160, 5/320 мг или 10/320 мг.
Рекомендуемая максимальная суточная доза - 10/320 мг.
При назначении пациентам пожилого возраста, пациентам с начальными или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >30 мл/мин), нарушениями функции печени или заболеваниями печени, с явлениями холестаза: изменения режима дозирования не требуется.
Side effects
Безопасность применения препарата Эксфорж оценена более чем у 2600 пациентов.
Критерии оценки частоты нежелательных реакций: очень часто (>10% случаев); часто (1-10%); иногда (0,1-1%); редко (0,001-0,1%); в отдельных случаях (<0,001%). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности.
Со стороны дыхательной системы. Часто - назофарингит, грипп.
Аллергические и иммунологические реакции. Редко - повышенная чувствительность.
Со стороны органов чувств. Редко - нарушения зрения, шум в ушах; иногда - головокружение, связанное с нарушением функции вестибулярного аппарата.
Психические нарушения. Редко - тревожность.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Часто - головная боль; иногда - головокружение, сонливость, ортостатическое головокружение, парестезии.
Со стороны дыхательной системы. Иногда - кашель, боль в глотке и гортани.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко - синкопальное состояние, выраженное снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы. Иногда - диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость во рту.
Дерматологические реакции. Иногда - кожная сыпь, эритема; редко - гипергидроз, экзантема, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы. Иногда - отечность суставов, боль в спине, артралгии; редко - мышечные спазмы, чувство тяжести во всем теле.
Со стороны мочеполовой системы. Редко - поллакиурия, полиурия, эректильная дисфункция.
Прочие. Часто - пастозность, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, приливы крови к лицу, астения, чувство жара.
В сравнительных и плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков была достоверно ниже у пациентов, получавших комбинацию амлодипина с валсартаном (5,8%), чем у пациентов, получавших монотерапию амлодипином (9%).
Лабораторные показатели. Повышение азота мочевины крови (более 3,1 ммоль/л) наблюдалось незначительно чаще в группах, получавших амлодипин/валсартан (5,5%) и валсартан в виде монотерапии (5,5%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (4,5%).
Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении Эксфоржа, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.
Амлодипин.
В тех клинических исследованиях, где амлодипин применяли в качестве монотерапии, отмечались также другие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): наиболее часто - тошнота; реже - алопеция, изменение частоты дефекации, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, эректильная дисфункция, учащение мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, лабильность настроения, сухость во рту, миалгия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, повышенное потоотделение, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек, многоформная эритема.
В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у больных с сердечной недостаточностью III и IV степени по классификации NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина отмечалось увеличение частоты возникновения отека легких при отсутствии значимых различий по частоте развития ухудшения течения сердечной недостаточности в сравнении с плацебо.
В редких случаях в начале терапии блокаторами медленных кальциевых каналов или при повышении дозы блокаторов медленных кальциевых каналов, особенно у пациентов страдающих тяжелой формой ИБС, отмечалось повышение частоты, длительности и выраженности стенокардии или развитие острого инфаркта миокарда. Также на фоне терапии БМКК наблюдались случаи развития аритмии (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий). Не представляется возможным отличить возникновение данных нежелательных явлений от естественного течения основного заболевания.
Валсартан.
В клинических исследованиях при применении валсартана в качестве монотерапии были отмечены следующие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница.
Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, получавших валсартан, и 1,6% больных, получавших ингибитор АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях у 3,9 и 16,6% больных с сердечной недостаточностью, получавших валсартан, было отмечено повышение уровня креатинина и азота мочевины крови более чем на 50% соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, повышение креатинина и азота мочевины наблюдалось в 0,9 и 6,3% случаев.
Удвоение содержания сывороточного креатинина было выявлено у 4,2% пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, получавших валсартан и у 3,4% получавших каптоприл.
В контролируемых клинических исследованиях у 10% пациентов с сердечной недостаточностью было отмечено повышение концентрации калия сыворотки более чем на 20%. Для сравнения, у больных, получавших плацебо, повышение концентрации калия наблюдалось в 5,1% случаев.
Критерии оценки частоты нежелательных реакций: очень часто (>10% случаев); часто (1-10%); иногда (0,1-1%); редко (0,001-0,1%); в отдельных случаях (<0,001%). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности.
Со стороны дыхательной системы. Часто - назофарингит, грипп.
Аллергические и иммунологические реакции. Редко - повышенная чувствительность.
Со стороны органов чувств. Редко - нарушения зрения, шум в ушах; иногда - головокружение, связанное с нарушением функции вестибулярного аппарата.
Психические нарушения. Редко - тревожность.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Часто - головная боль; иногда - головокружение, сонливость, ортостатическое головокружение, парестезии.
Со стороны дыхательной системы. Иногда - кашель, боль в глотке и гортани.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко - синкопальное состояние, выраженное снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы. Иногда - диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость во рту.
Дерматологические реакции. Иногда - кожная сыпь, эритема; редко - гипергидроз, экзантема, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы. Иногда - отечность суставов, боль в спине, артралгии; редко - мышечные спазмы, чувство тяжести во всем теле.
Со стороны мочеполовой системы. Редко - поллакиурия, полиурия, эректильная дисфункция.
Прочие. Часто - пастозность, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, приливы крови к лицу, астения, чувство жара.
В сравнительных и плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков была достоверно ниже у пациентов, получавших комбинацию амлодипина с валсартаном (5,8%), чем у пациентов, получавших монотерапию амлодипином (9%).
Лабораторные показатели. Повышение азота мочевины крови (более 3,1 ммоль/л) наблюдалось незначительно чаще в группах, получавших амлодипин/валсартан (5,5%) и валсартан в виде монотерапии (5,5%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (4,5%).
Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении Эксфоржа, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.
Амлодипин.
В тех клинических исследованиях, где амлодипин применяли в качестве монотерапии, отмечались также другие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): наиболее часто - тошнота; реже - алопеция, изменение частоты дефекации, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, эректильная дисфункция, учащение мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, лабильность настроения, сухость во рту, миалгия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, повышенное потоотделение, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек, многоформная эритема.
В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у больных с сердечной недостаточностью III и IV степени по классификации NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина отмечалось увеличение частоты возникновения отека легких при отсутствии значимых различий по частоте развития ухудшения течения сердечной недостаточности в сравнении с плацебо.
В редких случаях в начале терапии блокаторами медленных кальциевых каналов или при повышении дозы блокаторов медленных кальциевых каналов, особенно у пациентов страдающих тяжелой формой ИБС, отмечалось повышение частоты, длительности и выраженности стенокардии или развитие острого инфаркта миокарда. Также на фоне терапии БМКК наблюдались случаи развития аритмии (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий). Не представляется возможным отличить возникновение данных нежелательных явлений от естественного течения основного заболевания.
Валсартан.
В клинических исследованиях при применении валсартана в качестве монотерапии были отмечены следующие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница.
Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, получавших валсартан, и 1,6% больных, получавших ингибитор АПФ.
В контролируемых клинических исследованиях у 3,9 и 16,6% больных с сердечной недостаточностью, получавших валсартан, было отмечено повышение уровня креатинина и азота мочевины крови более чем на 50% соответственно. Для сравнения - у больных, получавших плацебо, повышение креатинина и азота мочевины наблюдалось в 0,9 и 6,3% случаев.
Удвоение содержания сывороточного креатинина было выявлено у 4,2% пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, получавших валсартан и у 3,4% получавших каптоприл.
В контролируемых клинических исследованиях у 10% пациентов с сердечной недостаточностью было отмечено повышение концентрации калия сыворотки более чем на 20%. Для сравнения, у больных, получавших плацебо, повышение концентрации калия наблюдалось в 5,1% случаев.
Interaction
Амлодипин.
При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для сублингвального применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (гель гидроксида алюминия, гидроксид магния, симетикон), циметидином, НПВС, антибиотиками и пероральными гипогликемическими лекарственными средствами.
Валсартан.
Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить частый контроль концентрации калия в крови.
При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для сублингвального применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (гель гидроксида алюминия, гидроксид магния, симетикон), циметидином, НПВС, антибиотиками и пероральными гипогликемическими лекарственными средствами.
Валсартан.
Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить частый контроль концентрации калия в крови.
Overdose
Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют.
Симптомы. При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженной и длительной системной артериальной гипотензии вплоть до развития шока с летальным исходом.
Лечение. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через 2 ч после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию.
При клинически выраженной артериальной гипотензии. Вызванной препаратом Эксфорж. Следует уложить больного с приподнятыми ногами. Принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы. Включая частый контроль функции сердца и дыхательной системы. ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. В/в введение кальция глюконата может быть эффективным для устранения блокады кальциевых каналов. Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.
Симптомы. При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженной и длительной системной артериальной гипотензии вплоть до развития шока с летальным исходом.
Лечение. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через 2 ч после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию.
При клинически выраженной артериальной гипотензии. Вызванной препаратом Эксфорж. Следует уложить больного с приподнятыми ногами. Принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы. Включая частый контроль функции сердца и дыхательной системы. ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. В/в введение кальция глюконата может быть эффективным для устранения блокады кальциевых каналов. Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.
Special instructions
При необходимости отмены β-адреноблокаторов перед началом терапии препараом Эксфорж, дозу β-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку амлодипин не является β-адреноблокатором, применение препарата Эксфорж не предотвращает развитие синдрома отмены, возникающего при резком прекращении лечения β-адреноблокаторами.
Дефицит в организме натрия и/или уменьшение ОЦК. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. У больных с активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (например при дефиците ОЦК и/или натрия у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Эксфорж следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора. После стабилизации АД лечение препаратом Эксфорж может быть продолжено.
Гиперкалиемия. При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль концентрации калия в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.
Дефицит в организме натрия и/или уменьшение ОЦК. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. У больных с активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (например при дефиците ОЦК и/или натрия у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Эксфорж следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора. После стабилизации АД лечение препаратом Эксфорж может быть продолжено.
Гиперкалиемия. При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль концентрации калия в крови.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+160 мг блистер, 5 мг+160 мг блистер - При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг+320 мг блистер, 10 мг+320 мг блистер - В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг+320 мг блистер, 10 мг+320 мг блистер - В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг+160 мг блистер, 5 мг+160 мг блистер - 3 года.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг+320 мг блистер, 10 мг+320 мг блистер - 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг+320 мг блистер, 10 мг+320 мг блистер - 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Amlodipine+Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение у пациентов с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»).Противопоказания Amlodipine.
Гиперчувствительность.Противопоказания Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).Side effects of the components
Побочные эффекты Amlodipine+Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Исследования с комбинацией амлодипин + валсартан.
Безопасность комбинации амлодипин + валсартан была оценена более чем у 2600 пациентов с гипертензией; более 1440 из этих пациентов лечились не менее 6 мес, а более 540 - не менее 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими по своей природе, и лишь в редких случаях требовалось прекращение терапии.
Риски ( см «Меры предосторожности) валсартана. как правило. не зависят от дозы. эффекты амлодипина представляют собой совокупность дозозависимых явлений (в первую очередь периферические отеки) и дозонезависимых явлений. причем первые встречаются гораздо чаще. чем вторые.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста или расы. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях прекращение приема из-за побочных эффектов отмечено у 1,8% пациентов в группе, получавшей комбинацию амлодипин + валсартан, и у 2,1% в группе, получавшей плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии комбинацией амлодипин + валсартан были периферические отеки (0,4%) и вертиго (0,2%).
Побочные реакции. которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 2% пациентов. получавших комбинацию амлодипин + валсартан. но с большей частотой у пациентов. принимавших комбинацию (n=1437). чем у пациентов. получавших плацебо (n=337). включали периферические отеки (5,4% против 3%). назофарингит (4,3% против 1,8%). инфекции верхних дыхательных путей (2,9% против 2,1%) и головокружение (2,1% против 0,9%).
Ортостатические явления (ортостатическая гипотензия и постуральное головокружение) наблюдались менее чем у 1% пациентов.
Другие побочные реакции, которые были зафиксированы в плацебо-контролируемых клинических испытаниях с комбинацией амлодипин + валсартан (≥0,2%), перечислены ниже. Невозможно определить, был ли прием комбинации амлодипин + валсартан причиной развития этих эти событий.
Со стороны крови и лимфатической системы. Лимфаденопатия.
Со стороны сердца. Учащенное сердцебиение, тахикардия.
Заболевания уха и лабиринтные расстройства. Боль в ушах.
Со стороны ЖКТ. Диарея. тошнота. запор. диспепсия. боль в животе. боль в верхней части живота. гастрит. рвота. дискомфорт в животе. вздутие живота. сухость во рту. колит.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Утомляемость. боль в груди. астения. пастозность. гипертермия. отек.
Со стороны иммунной системы. Сезонная аллергия.
Инфекции и инвазии. Назофарингит. синусит. бронхит. фарингит. гастроэнтерит. фаринготонзиллит. острый бронхит. тонзиллит.
Травмы и отравления. Эпикондилит, растяжение суставов, травмы конечностей.
Нарушения обмена веществ и питания. Подагра, инсулиннезависимый сахарный диабет, гиперхолестеринемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия. боль в спине. мышечные спазмы. боль в конечностях. миалгия. остеоартрит. отек суставов. скелетно-мышечная боль в груди.
Со стороны нервной системы. Головная боль. радикулит. парестезия. шейно-плечевой синдром. синдром запястного канала. гипестезия. головная боль. вызванная давлением в носовых пазухах. сонливость.
Нарушение психики. Инсомния, тревожность, депрессия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Гематурия, нефролитиаз, поллакиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция.
Со стороны респираторной системы. грудной клетки и средостения: кашель. фаринголарингеальная боль. заложенность носовых пазух. одышка. носовое кровотечение. продуктивный кашель. дисфония. заложенность носа.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Зуд, сыпь, гипергидроз, экзема, эритема.
Со стороны сосудов. Приливы крови к лицу, покраснение кожи с ощущением жара.
В ходе клинических испытаний также наблюдались отдельные случаи следующих клинически значимых побочных реакций: экзантема, обморок, нарушение зрения, гиперчувствительность, шум в ушах и гипотензия.
Исследования с амлодипином.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. Другие нежелательные явления. о которых сообщалось у <1%. но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в условиях открытых испытаний или маркетингового опыта. когда причинно-следственная связь не определена. приведены ниже.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий). брадикардия. боль в груди. периферическая ишемия. обморок. постуральная гипотензия. васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Периферическая нейропатия, тремор.
Со стороны ЖКТ. Анорексия, дисфагия, панкреатит, гиперплазия десен.
Общие. Аллергическая реакция. покраснение кожи с ощущением жара. недомогание. озноб. увеличение массы тела. снижение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Артроз, мышечные судороги.
Нарушение психики. Сексуальная дисфункция (у мужчин и женщин), нервозность, необычные сновидения, деперсонализация.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны кожи и ее придатков. Ангионевротический отек, многоформная эритема, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочевыделительной системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Другие реакции. о которых сообщалось при приеме амлодипина с частотой ≤0,1%. включают следующие: сердечная недостаточность. нерегулярный пульс. экстрасистолия. изменение цвета кожи. крапивница. сухость кожи. алопеция. дерматит. мышечная слабость. подергивание. атаксия. гипертензия. мигрень. похолодание и липкость кожи. апатия. ажитация. амнезия. гастрит. повышенный аппетит. жидкий стул. ринит. дизурия. полиурия. паросмия. извращение вкуса. нарушение зрительной аккомодации и ксерофтальмия. Другие реакции возникали спорадически, и нельзя было различить, связаны ли они с приемом ЛС или сопутствующими болезненными состояниями, такими как инфаркт миокарда и стенокардия.
Исследования с валсартаном.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов с гипертензией в клинических исследованиях. В исследованиях. в которых сравнивали валсартан и ингибитор АПФ с применением плацебо или без него. частота сухого кашля была значительно выше в группе пациентов. получавших ингибитор АПФ (7,9%). чем в группах. получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. ограниченного пациентами. у которых был сухой кашель после того. как они получали ингибиторы АПФ. частота кашля у пациентов. получавших валсартан. гидрохлоротиазид или лизиноприл. составила 20. 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Ниже приведены нежелательные реакции, не перечисленные выше, возникающие у >0,2% пациентов в контролируемых клинических испытаниях валсартана.
Организм в целом. Аллергическая реакция, астения.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Мышечные судороги.
Со стороны нервной системы и психики. Парестезия.
Со стороны респираторной системы. Синусит, фарингит.
Со стороны урогенитальной системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные события, которые реже наблюдались в клинических испытаниях: ангионевротический отек.
Результаты клинических лабораторных тестов.
Креатинин. У пациентов с гипертензией повышение креатинина более чем на 50% было отмечено у 0,4% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, и 0,6% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях сердечной недостаточности повышение уровня креатинина более чем на 50% наблюдалось у 3,9% пациентов, получавших валсартан, по сравнению с 0,9% пациентов, получавших плацебо. У пациентов. перенесших инфаркт миокарда. удвоение сывороточного креатинина наблюдалось у 4,2% пациентов. получавших валсартан. и у 3,4% пациентов. получавших каптоприл.
Функциональные тесты печени. У пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, наблюдались эпизодические повышения (более 150%) лабораторных показателей печени.
Калий сыворотки. У пациентов с гипертензией повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 2,8% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, по сравнению с 3,4% пациентов, получавших плацебо. У пациентов с сердечной недостаточностью повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 10% пациентов, получавших валсартан, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо.
Азот мочевины крови. У пациентов с гипертензией более чем 50% увеличение азота мочевины крови наблюдалось у 5,5% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, по сравнению с 4,7% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях сердечной недостаточности более чем 50% увеличение азота мочевины крови наблюдалось у 16,6% пациентов, получавших валсартан, по сравнению с 6,3% пациентов, получавших плацебо.
Нейтропения. Нейтропения наблюдалась у 1,9% пациентов, получавших валсартан, и 0,8% пациентов, получавших плацебо.
Постмаркетинговый опыт.
Амлодипин. Нечасто сообщалось о гинекомастии, и причинно-следственная связь не установлена. Имеются сообщения о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном. связанных с холестазом или гепатитом). ассоциированных с приемом амлодипина. в некоторых случаях достаточно серьезных. чтобы потребовать госпитализации.
Валсартан. В постмаркетинговый период сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях при приеме валсартана.
Со стороны крови и лимфатической системы. Снижение Hb, снижение гематокрита, нейтропения.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения о развитии ангионевротического отека. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Комбинацию амлодипин + валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны ЖКТ. Повышение уровней ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны сосудов. Васкулит. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Побочные эффекты Amlodipine.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. В целом лечение амлодипином хорошо переносилось в дозах до 10 мг в день. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время терапии амлодипином, были легкой или средней степени тяжести. В контролируемых клинических испытаниях. непосредственно сравнивающих амлодипин (n=1730) в дозах до 10 мг с плацебо (n=1250). прекращение приема амлодипина из-за побочных реакций потребовалось только примерно у 1,5% пациентов и существенно не отличалось от плацебо (около 1%). Наиболее частые побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, отражены в таблице ниже. Частота (%) побочных эффектов, которые возникли в зависимости от дозы, была следующей.
Таблица 2.
Побочные эффекты, о которых сообщалось чаще, чем при приеме плацебо, в зависимости от дозы.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо (n=520) | ||
| 2,5 мг (n=275) | 5 мг (n=296) | 10 мг (n=268) | ||
| Отек | 1,8 | 3 | 10,8 | 0,6 |
| Головокружение | 1,1 | 3,4 | 3,4 | 1,5 |
| Приливы крови к лицу | 0,7 | 1,4 | 2,6 | 0 |
| Пальпитация | 0,7 | 1,4 | 4,5 | 0,6 |
Другие побочные реакции, которые явным образом не были связаны с дозой, но о которых сообщалось с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, включают следующие.
Таблица 3.
Побочные эффекты, не связанные с дозой, отмечавшиеся с частотой более 1% в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочный эффект | Амлодипин, % (n=1730) | Плацебо, % (n=1250) |
| Усталость | 4,5 | 2,8 |
| Тошнота | 2,9 | 1,9 |
| Боль в животе | 1,6 | 0,3 |
| Сонливость | 1,4 | 0,6 |
Некоторые нежелательные явления. которые. по-видимому. были ассоциированы с лечением амлодипином и его дозой и наблюдались у женщин чаще. чем у мужчин. представлены в следующей таблице.
Таблица 4.
Некоторые побочные эффекты, ассоциированные с амлодипином, частота которых зависит от пола пациента.
| Побочный эффект | Амлодипин | Плацебо | ||
| Мужчины=% (n=275) | Женщины=% (n=296) | Мужчины=% (n=268) | Женщины=% (n=520) | |
| Отек | 5,6 | 14,6 | 1,4 | 5,1 |
| Приливы крови к лицу | 1,5 | 4,5 | 0,3 | 0,9 |
| Пальпитация | 1,4 | 3,3 | 0,9 | 0,9 |
| Сонливость | 1,3 | 1,6 | 0,8 | 0,3 |
Следующие случаи отмечались у <1%. но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в открытых испытаниях или включали маркетинговый опыт. где причинно-следственная связь является неопределенной. они перечислены. чтобы предупредить врача о возможной взаимосвязи.
Со стороны ССС. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и мерцание предсердий). брадикардия. боль в груди. периферическая ишемия. обморок. тахикардия. васкулит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Анорексия. запор. дисфагия. диарея. метеоризм. панкреатит. рвота. гиперплазия десен.
Общие: аллергическая реакция*. астения. боль в спине. покраснение кожи с ощущением жара. недомогание. боль. озноб. увеличение массы тела. снижение массы тела.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги мышц*, миалгия.
Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин* и женщин). инсомния. нервозность. депрессия. необычные сновидения. тревожность. деперсонализация.
Со стороны дыхательной системы: одышка*, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек. многоформная эритема. кожный зуд*. сыпь*. эритематозная сыпь. макулопапулезная сыпь.
Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы. Учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.
Со стороны вегетативной нервной системы. Сухость во рту, повышенное потоотделение.
Со стороны обмена веществ и питания. Гипергликемия, жажда.
Со стороны кроветворения. Лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Терапия амлодипином не была ассоциирована с клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных исследованиях. Не было отмечено клинически значимых изменений калия в сыворотке. глюкозы в сыворотке. общих триглицеридов. общего Хс. Хс ЛПВП. мочевой кислоты. азота мочевины крови или креатинина.
В исследованиях сAMELOT и PREVENT ( см Клинические исследования) профиль нежелательных явлений был аналогичен описанному ранее ( см выше), причем наиболее частым нежелательным явлением был периферический отек.
* Эти события наблюдались менее чем в 1% случаев в плацебо-контролируемых исследованиях, но частота этих побочных эффектов составляла от 1 до 2% во всех исследованиях с множественными дозами.
Постмаркетинговый опыт.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.
Нечасто сообщалось о гинекомастии - постмаркетинговых случаях, причинно-следственная связь которых не определена. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном при холестазе или гепатите). ассоциированных с применением амлодипина. в некоторых случаях достаточно серьезных. чтобы потребовать госпитализации.
Постмаркетинговые отчеты также выявили возможную связь между экстрапирамидным расстройством и приемом амлодипина.
Применение амлодипина безопасно у пациентов с ХОБЛ, хорошо компенсированной застойной сердечной недостаточностью, ИБС, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и аномальным липидным профилем.
Побочные эффекты Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Гипертензия у взрослых.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов, включая более 400, которые лечились более 6 мес, и более 160 - более 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при приеме валсартана и плацебо была сходна.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста, расы или режима лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов при приеме валсартана и 2% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии валсартаном были головная боль и головокружение.
Побочные реакции. которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 1% пациентов. получавших валсартан. и с большей частотой у пациентов. принимавших валсартан (n=2316). чем у пациентов. получавших плацебо (n=888). включали вирусную инфекцию (3% против 2%). усталость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Головная боль. головокружение. инфекции верхних дыхательных путей. кашель. диарея. ринит. синусит. тошнота. фарингит. отек и артралгия возникали с частотой более 1%. но примерно с одинаковой частотой у пациентов. получавших плацебо и валсартан.
В исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибитора АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. ограниченного пациентами. у которых был сухой кашель после того. как они получали ингибиторы АПФ. частота кашля у пациентов. получавших валсартан. гидрохлоротиазид или лизиноприл. составила 20. 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. Увеличение частоты головокружения наблюдалось у пациентов, получавших валсартан 320 мг (8%) по сравнению с этими показателями у пациентов, получавших 10-160 мг (от 2 до 4%).
Валсартан применяли одновременно с гидрохлоротиазидом без очевидных клинически значимых побочных эффектов.
Другие побочные реакции, возникшие в контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших валсартан (>0,2% пациентов), перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события связаны с валсартаном.
Организм в целом. Аллергическая реакция и астения.
Со стороны ССС. Пальпитация.
Дерматологические. Зуд и сыпь.
Со стороны пищеварительной системы. Запор, сухость во рту, диспепсия и метеоризм.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине, мышечные спазмы и миалгия.
Неврология и психиатрия. Беспокойство, бессонница, парестезия и сонливость.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны органов чувств. Головокружение.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные явления. которые реже наблюдались в клинических испытаниях. включали боль в груди. обморок. анорексию. рвоту и ангионевротический отек.
Гипертензия у детей.
Безопасность валсартана оценивалась более чем у 400 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и более чем у 160 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 5 лет. Не было выявлено значимых различий между профилем неблагоприятных реакций у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых пациентов. Головная боль и гиперкалиемия были наиболее частыми нежелательными явлениями, которые предположительно были связаны с ЛС, у детей старшего возраста (от 6 до 17 лет) и детей младшего возраста (от 6 мес до 5 лет). Гиперкалиемия в основном наблюдалась у детей с предшествующим заболеванием почек. Нейрокогнитивная оценка и оценка развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет не выявили общего клинически значимого неблагоприятного воздействия после лечения валсартаном в течение периода до 1 года.
Валсартан не рекомендуется детям младше 6 лет. В исследовании (n=90) педиатрических пациентов (от 1 до 5 лет) в течение 1 года открытой расширенной фазы наблюдались две смерти и три случая повышения уровня трансаминаз во время лечения. Эти 5 событий произошли в исследуемой популяции, в которой пациенты часто имели серьезные сопутствующие заболевания. Причинно-следственная связь с валсартаном не установлена. Во втором исследовании. в котором были рандомизированы 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет. на протяжении 1 года расширенного исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти и один случай заметного повышения уровня печеночных трансаминаз.
Сердечная недостаточность.
Профиль неблагоприятного воздействия валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологии препарата и состоянию здоровья пациентов. В исследовании Valsartan Heart Failure Trial. при сравнении валсартана в общих суточных дозах до 320 мг (n=2506) с плацебо (n=2494). 10% пациентов прекратили прием валсартана из-за побочных реакций по сравнению с 7% пациентов. получавших плацебо.
В таблице показаны побочные реакции в двойных слепых краткосрочных испытаниях сердечной недостаточности. включая первые 4 мес Valsartan Heart Failure Trial. наблюдавшиеся с частотой не менее 2%. которые были более частыми у пациентов. получавших валсартан. чем у пациентов. получавших плацебо. Все пациенты получали стандартную лекарственную терапию сердечной недостаточности, часто в виде нескольких препаратов, включая диуретики, дигиталис, бета-адреноблокатор. Около 93% пациентов получали сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.
Таблица 5.
| Валсартан, % (n=3282) | Плацебо, % (n=2740) | |
| Головокружение | 17 | 9 |
| Гипотензия | 7 | 2 |
| Диарея | 5 | 4 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Усталость | 3 | 2 |
| Боль в спине | 3 | 2 |
| Постуральное головокружение | 2 | 1 |
| Гиперкалиемия | 2 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 |
Прекращение приема произошло у 0,5% пациентов, получавших валсартан, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо, в связи со следующими факторами: повышение уровня креатинина и повышение уровня калия. Другие побочные реакции при приеме валсартана с частотой более 1% и более высокой. чем плацебо. включали головную боль БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). тошноту. почечную недостаточность БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). обморок. нечеткость зрения. боль в верхней части живота и головокружение.
По долгосрочным данным Valsartan Heart Failure Trial, не было выявлено каких-либо значительных побочных реакций, не отмеченных ранее.
Применение после инфаркта миокарда.
Профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологии препарата и фоновым заболеваниям. факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиническому течению у пациентов. получавших лечение после инфаркта миокарда. В таблице показан процент пациентов, прекративших прием в группах валсартана и каптоприла в испытании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) с частотой не менее 0,5% в любой из групп лечения.
Прекращение приема из-за нарушения функции почек было отмечено у 1,1% пациентов, получавших валсартан, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл.
Таблица 6.
| Валсартан, % (n=4885) | Каптоприл, % (n=4879) | |
| Прекращение приема из-за неблагоприятных реакций | 5,8 | 7,7 |
| Неблагоприятные реакции | ||
| Гипотензия БДУ | 1,4 | 0,8 |
| Кашель | 0,6 | 2,5 |
| Повышение креатинина в крови | 0,6 | 0,4 |
| Сыпь БДУ | 0,2 | 0,6 |
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редкие сообщения о тромбоцитопении.
Сосудистые. Васкулит.
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.