Другие названия и синонимы
Uperio.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
Аналоги
Полные аналоги по веществу
- 93% 244-248₽ Валаар [Валсартан]
- 93% — Валсартан МС [Валсартан]
- 93% — Валсартан Н [Валсартан]
- 93% — Валсартан А [Валсартан]
- Показать все
Аналоги по действию
ATX код
C09DX04 Валсартан и сакубитрил.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующее вещество: | |
| сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей | 56,551/113,103/226,206 мг |
| (в пересчете на кислотную форму безводную - 50/100/200 мг, что эквивалентно содержанию сакубитрила 24,3/48,6/97,2 мг и валсартана 25,7/51,4/102,8 мг) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ; гипролоза; кросповидон; магния стеарат; тальк; кремния диоксид коллоидный | |
| оболочка пленочная для дозировки 50 мг: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк); премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк); премикс оболочки черный (гипромеллоза, краситель железа оксид черный (E172), макрогол 4000, тальк) | |
| оболочка пленочная для дозировки 100 мг: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк); премикс оболочки желтый (гипромеллоза, краситель железа оксид желтый (E172), макрогол 4000, тальк); премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк) | |
| оболочка пленочная для дозировки 200 мг: премикс оболочки белый (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 4000, тальк); премикс оболочки красный (гипромеллоза, краситель железа оксид красный (E172), макрогол 4000, тальк); премикс оболочки черный (гипромеллоза, краситель железа оксид черный (E172), макрогол 4000, тальк) |
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (25,7+24,3 мг). Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого с фиолетовым оттенком цвета, с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «LZ», на другой - «NVR».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (51,4+48,6 мг). Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «L1», на другой - «NVR».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (102,8+97,2 мг). Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «L11», на другой - «NVR».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (25,7+24,3 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (51,4+48,6 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (102,8+97,2 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Допускается наличие контроля первичного вскрытия на картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (51,4+48,6 мг). Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «L1», на другой - «NVR».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (102,8+97,2 мг). Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с фаской, без риски. На одной стороне нанесена гравировка «L11», на другой - «NVR».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (25,7+24,3 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (51,4+48,6 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (102,8+97,2 мг). По 14 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Допускается наличие контроля первичного вскрытия на картонной пачке.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Гипотензивное, кардиопротективное.
Гипотензивное, кардиопротективное.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II. Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (NP), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. NP активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза, диуреза, СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин-II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование ССС.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ХСН. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, участвующего в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как вNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от вNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.
В исследовании PARAGON-HF Юперио снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном.
В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.
Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.
В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с ХСН статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%(отношение шансов (ОШ) 0,80, p=0,0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0,80, p=0,008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0,79, p=0,00004).
В исследовании PARAGON-HF Юперио снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей ОР 0,87; 95% ДИ: 0,75, 1,01 p=0,059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с сердечной недостаточностью у пациентов, рандомизированных в группу Юперио, на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,72, 1,00). Юперио снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0,86; 95% ДИ: 0,75, 0,99). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших Юперио, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ - это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект Юперио был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.
Антигипертензивный эффект Юперио был оценен в двух рандомизированных двойных слепых с активным контролем 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Юперио по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и сLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали Юперио. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего сАД в положении сидя у обеих дозировок - Юперио 200 мг один раз в день (2,3 и 5,0 мм в каждом исследовании соответственно) и Юперио 400 мг один раз в день (3,5 и 7,0 мм ) по сравнению с олмесартаном 20 мг один раз в день. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего дАД.
Действие препарата Юперио опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) сакубитрилатом (активным метаболитом сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II. Под влиянием сакубитрилата происходит увеличение количества пептидов, разрушаемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (NP), что при одновременном подавлении негативных эффектов ангиотензина II валсартаном обусловливает взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с сердечной недостаточностью. NP активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилилциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза, диуреза, СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецептор, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин-II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующее дезадаптивное ремоделирование ССС.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты комплекса сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ХСН. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, участвующего в одновременном ингибировании неприлизина и блокаде РААС. В 7-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации среднерегионального предшественника предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как вNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является, в связи с чем NT-proBNP, в отличие от вNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.
В исследовании PARAGON-HF Юперио снижал уровни NT-proBNP, тропонина, растворимого ST2 (sST2) и увеличивал концентрацию цГМФ в моче по сравнению с валсартаном.
В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 и 1200 мг не оказывало влияния на реполяризацию миокарда.
Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась; при этом концентрации Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.
В клиническом исследовании PARADIGM-HF применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с ХСН статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%(отношение шансов (ОШ) 0,80, p=0,0000002). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (ОШ 0,80, p=0,008). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции миокарда, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (ОШ 0,79, p=0,00004).
В исследовании PARAGON-HF Юперио снизил частоту комбинированной конечной точки общих (первых и повторных) госпитализаций из-за сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 13% по сравнению с валсартаном (соотношение показателей ОР 0,87; 95% ДИ: 0,75, 1,01 p=0,059). Эффект лечения был в первую очередь обусловлен сокращением общего числа госпитализаций с сердечной недостаточностью у пациентов, рандомизированных в группу Юперио, на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,72, 1,00). Юперио снизил на 14% частоту комбинированной конечной точки общего обострения сердечной недостаточности (госпитализации с сердечной недостаточностью и срочные посещения врачей с сердечной недостаточностью) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0,86; 95% ДИ: 0,75, 0,99). При анализе взаимосвязи между ФВЛЖ и исходами в PARADIGM-HF и PARAGON-HF у пациентов с ФВЛЖ ниже нормы, получавших Юперио, наблюдалось большее снижение риска. ФВЛЖ - это переменный показатель, который может меняться со временем, нормальный диапазон различается в зависимости от характеристик пациента и метода оценки. Врачи, назначающие препараты, должны ориентироваться на оценку клинической ситуации при принятии решения о лечении. В обоих исследованиях терапевтический эффект Юперио был продемонстрирован уже на ранних этапах и сохранялся на протяжении всех периодов исследований.
Антигипертензивный эффект Юперио был оценен в двух рандомизированных двойных слепых с активным контролем 8-недельных исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Юперио по сравнению с олмесартаном (CLCZ696A2315 и сLCZ696A1306) у более чем 2500 взрослых пациентов, из которых более 1700 пациентов получали Юперио. Оба исследования продемонстрировали не только сравнимую, но и превосходящую эффективность снижения среднего сАД в положении сидя у обеих дозировок - Юперио 200 мг один раз в день (2,3 и 5,0 мм в каждом исследовании соответственно) и Юперио 400 мг один раз в день (3,5 и 7,0 мм ) по сравнению с олмесартаном 20 мг один раз в день. Соответствующие результаты наблюдались и в отношении среднего дАД.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита - сакубитрилата, и валсартан. Концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5, 2 и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60 и 23% соответственно. Валсартан в составе препарата Юперио обладает большей биодоступностью по сравнению с другими таблетированными формами.
В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки ssCss сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. После однократного ежедневного приема препарата Юперио равновесные уровни сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1,2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.
Распределение. Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся dVd комплекса составляет от 75 до 103 л.
Метаболизм. Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома сYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты сYP450, представляется маловероятным.
Выведение. После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.
Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними 1/2T1/2, составляющими приблизительно 1,43, 11,48 и 9,90 ч соответственно.
Линейность/нелинейность.
В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Пациенты старше 65 лет. Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42 и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.
Пациенты моложе 18 лет. Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.
Пациенты с нарушениями функции почек. Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчетная СКФ (рСКФ) - 89-60 мл/мин/1,73 м2) и умеренной степени тяжести (59-30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных.
Безопасность и эффективность Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата - в 1,5 и 1,9 раза, валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата - 50 мг 2 раза в сутки.
У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата - 100 мг один раз в сутки. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.
В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки ssCss сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление сакубитрилата превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. После однократного ежедневного приема препарата Юперио равновесные уровни сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигаются в течение 5 дней без накопления сакубитрила и валсартана и с 1,2-кратным накоплением сакубитрилата. Прием комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывал клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае приема комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Время приема комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приема пищи.
Распределение. Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что сакубитрилат в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся dVd комплекса составляет от 75 до 103 л.
Метаболизм. Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в сакубитрилат, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома сYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты сYP450, представляется маловероятным.
Выведение. После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.
Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средними 1/2T1/2, составляющими приблизительно 1,43, 11,48 и 9,90 ч соответственно.
Линейность/нелинейность.
В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, сакубитрилата и валсартана изменяются пропорционально дозе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Пациенты старше 65 лет. Экспозиция сакубитрилата и валсартана у этих пациентов повышается на 42 и 30% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Тем не менее это не сопровождается клинически значимыми эффектами и, следовательно, не требует коррекции дозировки.
Пациенты моложе 18 лет. Применение препарата у пациентов данной категории не изучено.
Пациенты с нарушениями функции почек. Для сакубитрилата наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (расчетная СКФ (рСКФ) - 89-60 мл/мин/1,73 м2) и умеренной степени тяжести (59-30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC сакубитрилата увеличивалась в 2,7 раза, у пациентов данной категории рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в связи с ограниченностью соответствующих данных.
Безопасность и эффективность Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены. Данных по применению препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и сакубитрилат, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция сакубитрилата - в 1,5 и 1,9 раза, валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, коррекции дозы препарата не требуется.
У пациентов с сердечной недостаточностью и нарушениями функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата - 50 мг 2 раза в сутки.
У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и нарушениями функции печени умеренной степени (класс в по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза препарата - 100 мг один раз в сутки. В связи с отсутствием данных применение у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не рекомендовано.
Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у пациентов разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, сакубитрилат и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.
Показания к применению
Хроническая сердечная недостаточность с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Максимальное снижение риска наблюдается у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормы;
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Эссенциальная артериальная гипертензия.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к сакубитрилу или валсартану, а также вспомогательным компонентам препарата;
Одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 ч после отмены ингибиторов АПФ;
Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
Наследственный ангионевротический отек;
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2);
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз;
Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, в состав препарата входит валсартан;
Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания;
Дети до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). В тч у пациентов. Находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) (в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории). Двусторонний стеноз почечной артерии. Гиповолемия. Которая может быть вызвана терапией диуретиками. Низкосолевой диетой. Диареей или рвотой. Одновременное применение с препаратами. Способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например. Калийсберегающие диуретики. Препараты калия). Одновременное применение со статинами. Ингибиторами ФДЭ-5. Ангионевротический отек в анамнезе (в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории). Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску развития ангионевротического отека.
Одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 ч после отмены ингибиторов АПФ;
Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II;
Наследственный ангионевротический отек;
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2);
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз;
Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, в состав препарата входит валсартан;
Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания;
Дети до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). В тч у пациентов. Находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2) (в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории). Двусторонний стеноз почечной артерии. Гиповолемия. Которая может быть вызвана терапией диуретиками. Низкосолевой диетой. Диареей или рвотой. Одновременное применение с препаратами. Способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например. Калийсберегающие диуретики. Препараты калия). Одновременное применение со статинами. Ингибиторами ФДЭ-5. Ангионевротический отек в анамнезе (в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории). Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску развития ангионевротического отека.
При беременности и кормлении грудью
Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом, контрацепция (если применимо). Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможных последствиях применения препарата во время беременности, а также о необходимости использования надежных методов контрацепции во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего приема.
Беременность. Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. При наступлении беременности во время лечения препаратом пациентке следует прекратить прием препарата и проинформировать своего лечащего врача.
Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли препарат Юперио в грудное молоко женщины. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или отмене лечения препаратом Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.
Фертильность. Данных о влиянии препарата Юперио на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Юперио у животных снижения фертильности отмечено не было.
Беременность. Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому риск для плода нельзя исключить. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. При наступлении беременности во время лечения препаратом пациентке следует прекратить прием препарата и проинформировать своего лечащего врача.
Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли препарат Юперио в грудное молоко женщины. Поскольку в доклинических исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих крыс, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или отмене лечения препаратом Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.
Фертильность. Данных о влиянии препарата Юперио на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Юперио у животных снижения фертильности отмечено не было.
Способ применения и дозы
Внутрь. Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи.
Сердечная недостаточность. Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102,8+97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51,4+48,6 мг) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости, дозу препарата Юперио следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 нед вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8+97,2 мг) 2 раза в сутки.
У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25,7+24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3-4 нед).
Применение препарата Юперио возможно не ранее чем через 36 ч после отмены ингибиторов АПФ, в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.
Так как в состав препарата Юперио входит АРА II (валсартан), его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.
При развитии признаков нарушения переносимости препарата Юперио (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.
Эссенциальная артериальная гипертензия. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 200 мг один раз в сутки. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг один раз в сутки ее можно повысить до 400 мг один раз в сутки. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью следует соблюдать режим дозирования как при сердечной недостаточности (200 мг 2 раза в день). Препарат Юперио можно использовать в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).
Пациенты особых категорий.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата не требуется ( см «Фармакодинамика»).
У пациентов с сердечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.
Безопасность и эффективность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены ( см «Фармакодинамика»).
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Юперио не требуется.
Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 50 мг два раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 100 мг один раз в сутки.
Препарат Юперио не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс с по классификации Чайлд-Пью).
Дети и подростки до 18 лет. Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет.
Пациенты старше 65 лет. У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Сердечная недостаточность. Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102,8+97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51,4+48,6 мг) 2 раза в сутки. В зависимости от переносимости, дозу препарата Юперио следует увеличивать в 2 раза каждые 2-4 нед вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8+97,2 мг) 2 раза в сутки.
У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25,7+24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удвоение суточной дозы 1 раз в 3-4 нед).
Применение препарата Юперио возможно не ранее чем через 36 ч после отмены ингибиторов АПФ, в случае одновременного применения возможно развитие ангионевротического отека.
Так как в состав препарата Юперио входит АРА II (валсартан), его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II.
При развитии признаков нарушения переносимости препарата Юперио (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы одновременно применяемых лекарственных препаратов.
Эссенциальная артериальная гипертензия. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 200 мг один раз в сутки. У пациентов с недостаточным контролем АД при приеме дозы 200 мг один раз в сутки ее можно повысить до 400 мг один раз в сутки. У пациентов с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью следует соблюдать режим дозирования как при сердечной недостаточности (200 мг 2 раза в день). Препарат Юперио можно использовать в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, кроме иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).
Пациенты особых категорий.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы препарата не требуется ( см «Фармакодинамика»).
У пациентов с сердечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки.
Безопасность и эффективность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не установлены ( см «Фармакодинамика»).
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Юперио не требуется.
Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 50 мг два раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) составляет 100 мг один раз в сутки.
Препарат Юперио не рекомендован к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс с по классификации Чайлд-Пью).
Дети и подростки до 18 лет. Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет.
Пациенты старше 65 лет. У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Побочные эффекты
Сердечная недостаточность.
Всего в клинических испытаниях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 получали терапию препаратом Юперио не менее 1 года.
PARADIGM-HF. Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ ≤40% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARADIGM-HF, в котором сравнивали группы, получавшие препарат Юперио 200 мг два раза в день (n=4203) или эналаприл 10 мг (n=4229).
При оценке безопасности продолжительность терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4,3 года, средняя продолжительность приема составила 24 мес.
Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) потребовалось у 10,71% пациентов, получавших препарат Юперио, и у 12,20%, получавших препарат сравнения. Явления, наиболее часто связанные с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов.
Частота нежелательных реакций (НР) не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности.
НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - поскольку информация о данных НЛР получена в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений и сообщений в литературе, точно оценить частоту встречаемости и причинно-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано «частота неизвестна».
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сосудов. Очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто - диарея, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
PARAGON-HF. Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ ≥45% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие препарат Юперио 200 мг два раза в день (n=2419) или валсартан 160 мг (n=2402). Профиль безопасности препарата Юперио соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.
Эссециальная артериальная гипертензия.
Безопасность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили препарат Юперио).
В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали препарат Юперио в течение в среднем 8 нед, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших препарат Юперио, чем у пациентов, получавших олмесартан.
НЛР классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частот НР сгруппированы в порядке убывания серьезности.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Всего в клинических испытаниях PARADIGM-HF (по сравнению с эналаприлом) и PARAGON-HF (по сравнению с валсартаном) участвовали 6622 пациента с сердечной недостаточностью. Из них 5085 получали терапию препаратом Юперио не менее 1 года.
PARADIGM-HF. Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с ФВЛЖ ≤40% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARADIGM-HF, в котором сравнивали группы, получавшие препарат Юперио 200 мг два раза в день (n=4203) или эналаприл 10 мг (n=4229).
При оценке безопасности продолжительность терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляла до 4,3 года, средняя продолжительность приема составила 24 мес.
Прекращение терапии в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ) потребовалось у 10,71% пациентов, получавших препарат Юперио, и у 12,20%, получавших препарат сравнения. Явления, наиболее часто связанные с коррекцией дозы препарата или прекращением терапии, были артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек. Выявленные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов.
Частота нежелательных реакций (НР) не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности.
НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA >MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - поскольку информация о данных НЛР получена в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений и сообщений в литературе, точно оценить частоту встречаемости и причинно-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано «частота неизвестна».
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - гиперчувствительность (включая кожную сыпь, кожный зуд, анафилаксию).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сосудов. Очень часто - артериальная гипотензия; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто - диарея, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
PARAGON-HF. Безопасность препарата Юперио у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ФВЛЖ ≥45% оценивалась в основном исследовании фазы 3 PARAGON-HF, в котором сравнивали группы, получавшие препарат Юперио 200 мг два раза в день (n=2419) или валсартан 160 мг (n=2402). Профиль безопасности препарата Юперио соответствовал профилю безопасности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса.
Эссециальная артериальная гипертензия.
Безопасность препарата Юперио у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией оценивали в клинических исследованиях с участием более чем 7000 пациентов с гипертензией (более 3500 пациентов получили препарат Юперио).
В объединенной группе краткосрочных двойных слепых контролируемых исследований 3272 пациента получали препарат Юперио в течение в среднем 8 нед, при этом головокружение чаще возникало у пациентов, получавших препарат Юперио, чем у пациентов, получавших олмесартан.
НЛР классифицированы по системно-органным классам, а далее по частоте, начиная с самых частых, с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частот НР сгруппированы в порядке убывания серьезности.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Взаимодействие
Противопоказанные лекарственные комбинации.
Ингибиторы АПФ. Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением ингибиторов АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата Юперио возможно не раньше чем через 36 ч после отмены иАПФ. Применение иАПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема препарата Юперио.
Алискирен. Противопоказано одновременное применение препарата Юперио с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендовано у других пациентов.
Нерекомендуемые лекарственные комбинации.
АРА II. Поскольку одним из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.
Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Ингибиторы ГМГ-КоА0редуктазы (статины). Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, maxCmax аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC - до 1,3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом Юперио. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Юперио с симвастатином.
Силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения сss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ-5 следует с осторожностью.
Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерен и амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон и эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.
НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.
Препараты лития. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.
У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.
Белки-переносчики. Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин и циклоспорин) или MPR2 (например, ритонавир), может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.
Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий.
В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом Юперио не ожидается.
Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома P450.
Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома сYP450, невелика, комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов сYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов сYP450.
Ингибиторы АПФ. Препарат Юперио противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку ингибирование неприлизина одновременно с применением ингибиторов АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение препарата Юперио возможно не раньше чем через 36 ч после отмены иАПФ. Применение иАПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема препарата Юперио.
Алискирен. Противопоказано одновременное применение препарата Юперио с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и не рекомендовано у других пациентов.
Нерекомендуемые лекарственные комбинации.
АРА II. Поскольку одним из действующих веществ препарата является АРА II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.
Лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Ингибиторы ГМГ-КоА0редуктазы (статины). Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков OATP1B1 и OATP1B3. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов OATP1B1 и OATP1B3, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, maxCmax аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, а AUC - до 1,3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении статинов с препаратом Юперио. Не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Юперио с симвастатином.
Силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения сss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ-5 следует с осторожностью.
Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать.
Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерен и амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон и эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.
НПВП, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при применении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.
Препараты лития. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.
У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться.
Белки-переносчики. Активный метаболит сакубитрила (сакубитрилат) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3 и OAT3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MRP2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин и циклоспорин) или MPR2 (например, ритонавир), может увеличиваться системная экспозиция сакубитрилата или валсартана соответственно. В начале и при завершении одновременного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.
Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий.
В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при одновременном применении с препаратом Юперио не ожидается.
Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома P450.
Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома сYP450, невелика, комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов сYP450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов сYP450.
Передозировка
Данных о передозировке препарата Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг (14 дней) у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.
Симптомы. Наиболее вероятный - артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.
Лечение. Симптоматическое. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.
Симптомы. Наиболее вероятный - артериальная гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием препарата.
Лечение. Симптоматическое. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.
Особые указания
Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения артериальной гипотензии (например, гиповолемия). Если несмотря на эти меры артериальная гипотензия сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения артериальной гипотензии, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.
Нарушения функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.
Ангионевротический отек. На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.
У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.
Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
Стеноз почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.
Нарушения функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.
Ангионевротический отек. На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и начать надлежащее лечение с наблюдением пациента до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.
У пациентов с ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II в анамнезе, а также у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком применение препарата противопоказано.
Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
Стеноз почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Valsartan+Sacubitril.
Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану. одновременное применение с ингибиторами АПФ. а также период в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ. наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II. одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2). нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). билиарный цирроз и холестаз. возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. беременность. планирование беременности и период грудного вскармливания. одновременное применение с другими ЛС. содержащими АРА II. в состав ЛС входит валсартан.RxList.com (обновление 2021 г.
Гиперчувствительность. ангионевротический отек в анамнезе. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА II ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение с ингибиторами АПФ. а также период в течение 36 ч после перехода с или на ингибитор АПФ ( см «Взаимодействие»). одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).
Противопоказания Valsartan.
Гиперчувствительность, одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Valsartan+Sacubitril.
Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам комплекса валсартан + сакубитрил и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение АД, гиперкалиемия и нарушение функции почек, требующие коррекции дозы комплекса валсартан + сакубитрил или прекращения терапии.Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.
НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000). включая отдельные сообщения.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сосудов. Очень часто - выраженное снижение АД; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
RxList.com (2016 г.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
В испытании PARADIGM-HF длительность вводного периода исследования (медиана) без приема пациентами эналаприла и комплекса валсартан + сакубитрил составила 15 и 29 дней соответственно. затем пациенты были включены в рандомизированный двойной слепой период исследования по сравнению комплекса валсартан + сакубитрил с эналаприлом. Во время вводного периода отмывания от эналаприла 1102 пациента (10,5%) были исключены из исследования: 5,6% из-за развития побочных эффектов. наиболее частыми из которых были нарушение функции почек (1,7%). гиперкалиемия (1,7%) и гипотензия (1,4%). В период отмывания от сакубитрила и валсартана 10,4% пациентов прекратили лечение. из них 5,9% из-за развития побочных эффектов. наиболее частыми из которых были нарушения функции почек (1,8%). гипотензия (1,7%) и гиперкалиемия (1,3%). Вследствие наличия вводного периода исследования частота представленных неблагоприятных реакций была ниже, чем ожидалось.
В двойном слепом периоде испытания безопасность была оценена у 4203 пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты. рандомизированные в группу. получавшую комплекс валсартан + сакубитрил. наблюдались в течение до 4,3 года со средней продолжительностью экспозиции 24 мес. 3271 пациент получал лечение в течение более 1 года. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов во время двойного слепого периода было отмечено у 450 пациентов в группе получавших комплекс валсартан + сакубитрил (10,7%) и 516 пациентов. получавших эналаприл (12,2%).
Далее представлены побочные реакции, отмеченные с частотой ≥5% у пациентов, получавших в период двойного слепого испытания комплекс валсартан + сакубитрил (N=4203), в сравнении с эналаприлом (N=4229).
Гипотензия: 18% (12%).
Гиперкалиемия: 12% (14%).
Кашель: 9% (13%).
Головокружение: 6% (5%).
Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность: 5% (5%).
В испытании PARADIGM-HF частота ангионевротического отека составила 0,1% в обеих группах во вводном периоде. В двойном слепом периоде частота ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5 и 0,2% соответственно). Частота ангионевротического отека у пациентов негроидной расы составила 2,4% на фоне комплекса валсартан + сакубитрил и 0,5% на фоне эналаприла ( см «Меры предосторожности»).
Об ортостазе сообщалось у 2,1% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил по сравнению с 1,1% пациентов, получавших эналаприл во время двойного слепого периода испытания PARADIGM-HF. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших эналаприл.
Отклонения лабораторных показателей.
Hb и гематокрит. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF снижение уровня Hb/гематокрита >20% наблюдалось примерно в 5% случаев как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Креатинин сыворотки крови. Повышение сывороточного креатинина >50% наблюдалось в течение вводного периода у 1,4% пациентов в группе «очищения» от эналаприла в течение вводного периода и у 2,2% пациентов в группе «очищения» от комплекса валсартан + сакубитрил. В течение двойного слепого периода примерно в 16% случаев наблюдалось увеличение сывороточного креатинина >50% как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Калий сыворотки крови. Концентрация калия >5,5 м-экв/л наблюдалась примерно у 4% пациентов в обеих группах во вводном периоде. Во время двойного слепого периода концентрация калия >5,5 мг-экв/л в обеих группах отмечалась примерно у 16% пациентов.
RxList.com (обновление 2021 г.
Клинически значимые побочные реакции, указанные в разделе «Меры предосторожности», включают следующие.
- Ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Сердечная недостаточность у взрослых - см выше.
Сердечная недостаточность у детей.
Побочные реакции, наблюдаемые у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение комплексом валсартан + сакубитрил, соответствовали таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарства.
Гиперчувствительность, включая сыпь, зуд и анафилактическую реакцию.
Побочные эффекты Valsartan.
Опыт клинических испытаний.Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях. частота побочных эффектов. наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС. не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов. полученных в других клинических испытаниях. и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Гипертензия у взрослых.
Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов, включая более 400, которые лечились более 6 мес, и более 160 - более 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии. Общая частота побочных реакций при приеме валсартана и плацебо была сходна.
Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста, расы или режима лечения. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось у 2,3% пациентов при приеме валсартана и 2% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии валсартаном были головная боль и головокружение.
Побочные реакции. которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 1% пациентов. получавших валсартан. и с большей частотой у пациентов. принимавших валсартан (n=2316). чем у пациентов. получавших плацебо (n=888). включали вирусную инфекцию (3% против 2%). усталость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Головная боль. головокружение. инфекции верхних дыхательных путей. кашель. диарея. ринит. синусит. тошнота. фарингит. отек и артралгия возникали с частотой более 1%. но примерно с одинаковой частотой у пациентов. получавших плацебо и валсартан.
В исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ с плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе ингибитора АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов. ограниченного пациентами. у которых был сухой кашель после того. как они получали ингибиторы АПФ. частота кашля у пациентов. получавших валсартан. гидрохлоротиазид или лизиноприл. составила 20. 19 и 69% соответственно (p <0,001).
Дозозависимые ортостатические эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов. Увеличение частоты головокружения наблюдалось у пациентов, получавших валсартан 320 мг (8%) по сравнению с этими показателями у пациентов, получавших 10-160 мг (от 2 до 4%).
Валсартан применяли одновременно с гидрохлоротиазидом без очевидных клинически значимых побочных эффектов.
Другие побочные реакции, возникшие в контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших валсартан (>0,2% пациентов), перечислены ниже. Невозможно определить, были ли эти события связаны с валсартаном.
Организм в целом. Аллергическая реакция и астения.
Со стороны ССС. Пальпитация.
Дерматологические. Зуд и сыпь.
Со стороны пищеварительной системы. Запор, сухость во рту, диспепсия и метеоризм.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине, мышечные спазмы и миалгия.
Неврология и психиатрия. Беспокойство, бессонница, парестезия и сонливость.
Со стороны респираторной системы. Одышка.
Со стороны органов чувств. Головокружение.
Со стороны мочеполовой системы. Импотенция.
Другие зарегистрированные явления. которые реже наблюдались в клинических испытаниях. включали боль в груди. обморок. анорексию. рвоту и ангионевротический отек.
Гипертензия у детей.
Безопасность валсартана оценивалась более чем у 400 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и более чем у 160 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 5 лет. Не было выявлено значимых различий между профилем неблагоприятных реакций у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых пациентов. Головная боль и гиперкалиемия были наиболее частыми нежелательными явлениями, которые предположительно были связаны с ЛС, у детей старшего возраста (от 6 до 17 лет) и детей младшего возраста (от 6 мес до 5 лет). Гиперкалиемия в основном наблюдалась у детей с предшествующим заболеванием почек. Нейрокогнитивная оценка и оценка развития педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет не выявили общего клинически значимого неблагоприятного воздействия после лечения валсартаном в течение периода до 1 года.
Валсартан не рекомендуется детям младше 6 лет. В исследовании (n=90) педиатрических пациентов (от 1 до 5 лет) в течение 1 года открытой расширенной фазы наблюдались две смерти и три случая повышения уровня трансаминаз во время лечения. Эти 5 событий произошли в исследуемой популяции, в которой пациенты часто имели серьезные сопутствующие заболевания. Причинно-следственная связь с валсартаном не установлена. Во втором исследовании. в котором были рандомизированы 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет. на протяжении 1 года расширенного исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти и один случай заметного повышения уровня печеночных трансаминаз.
Сердечная недостаточность.
Профиль неблагоприятного воздействия валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал фармакологии препарата и состоянию здоровья пациентов. В исследовании Valsartan Heart Failure Trial. при сравнении валсартана в общих суточных дозах до 320 мг (n=2506) с плацебо (n=2494). 10% пациентов прекратили прием валсартана из-за побочных реакций по сравнению с 7% пациентов. получавших плацебо.
В таблице показаны побочные реакции в двойных слепых краткосрочных испытаниях сердечной недостаточности. включая первые 4 мес Valsartan Heart Failure Trial. наблюдавшиеся с частотой не менее 2%. которые были более частыми у пациентов. получавших валсартан. чем у пациентов. получавших плацебо. Все пациенты получали стандартную лекарственную терапию сердечной недостаточности, часто в виде нескольких препаратов, включая диуретики, дигиталис, бета-адреноблокатор. Около 93% пациентов получали сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.
Таблица 5.
| Валсартан, % (n=3282) | Плацебо, % (n=2740) | |
| Головокружение | 17 | 9 |
| Гипотензия | 7 | 2 |
| Диарея | 5 | 4 |
| Артралгия | 3 | 2 |
| Усталость | 3 | 2 |
| Боль в спине | 3 | 2 |
| Постуральное головокружение | 2 | 1 |
| Гиперкалиемия | 2 | 1 |
| Постуральная гипотензия | 2 | 1 |
Прекращение приема произошло у 0,5% пациентов, получавших валсартан, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо, в связи со следующими факторами: повышение уровня креатинина и повышение уровня калия. Другие побочные реакции при приеме валсартана с частотой более 1% и более высокой. чем плацебо. включали головную боль БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). тошноту. почечную недостаточность БДУ (БДУ = без дополнительного уточнения). обморок. нечеткость зрения. боль в верхней части живота и головокружение.
По долгосрочным данным Valsartan Heart Failure Trial, не было выявлено каких-либо значительных побочных реакций, не отмеченных ранее.
Применение после инфаркта миокарда.
Профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологии препарата и фоновым заболеваниям. факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний и клиническому течению у пациентов. получавших лечение после инфаркта миокарда. В таблице показан процент пациентов, прекративших прием в группах валсартана и каптоприла в испытании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) с частотой не менее 0,5% в любой из групп лечения.
Прекращение приема из-за нарушения функции почек было отмечено у 1,1% пациентов, получавших валсартан, и у 0,8% пациентов, получавших каптоприл.
Таблица 6.
| Валсартан, % (n=4885) | Каптоприл, % (n=4879) | |
| Прекращение приема из-за неблагоприятных реакций | 5,8 | 7,7 |
| Неблагоприятные реакции | ||
| Гипотензия БДУ | 1,4 | 0,8 |
| Кашель | 0,6 | 2,5 |
| Повышение креатинина в крови | 0,6 | 0,4 |
| Сыпь БДУ | 0,2 | 0,6 |
Постмаркетинговый опыт.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.
Гиперчувствительность. Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы. Повышение уровня ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.
Со стороны почек. Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Клинические лабораторные исследования. Гиперкалиемия.
Дерматологические. Алопеция, буллезный дерматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редкие сообщения о тромбоцитопении.
Сосудистые. Васкулит.
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.
Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.