|
|
Другие названия и синонимы
Valsartan+Sacubitril.Компоненты комплексного вещества
Латинское название
Valsartanum + Sacubitrilum ( Valsartani + Sacubitrili).
Используется в лечении
Характеристика вещества
RxList.com (2016 г.
Комбинация ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина II в виде комплекса, состоящего из анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекул воды в мольном соотношении 1: 1: 3: 2,5 соответственно. Молекулярная масса 957,99.
Комбинация ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина II в виде комплекса, состоящего из анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекул воды в мольном соотношении 1: 1: 3: 2,5 соответственно. Молекулярная масса 957,99.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Действие комплекса валсартан + сакубитрил опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) веществом LBQ657 (активный метаболит сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II. Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин-II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ХСН. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящему в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса валсартан + сакубитрил приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).
В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комплекса валсартан + сакубитрил вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса валсартан + сакубитрил блокирует AT1-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс валсартан + сакубитрил вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как вNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от вNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс валсартан + сакубитрил.
В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса валсартан + сакубитрил однократно в дозах 400 и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.
RxList.com (2016 г.
Удлинение интервала QT. В клиническом исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократные дозы 206 мг валсартана + 194 мг сакубитрила и 617 мг валсартана + 583 мг сакубитрила не оказывали эффекта на реполяризацию сердца.
Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед у здоровых добровольцев концентрации Аβ1-38 в СМЖ увеличивались; при этом концентрации Аβ1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.
RxList.com (обновление 2021 г.
АД. Добавление однократной дозы 50 мг силденафила к комплексу валсартан + сакубитрил в равновесном состоянии (206 мг валсартана/194 мг сакубитрила 1 раз в день в течение 5 дней) у пациентов с артериальной гипертензией было ассоциировано с дополнительным снижением с/дАД (≈5/4 мм ). по сравнению с применением только комплекса.
Одновременное применение комплекса не оказывало значительного влияния на АД при в/в введении нитроглицерина.
В клиническом исследовании применение комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с ХСН статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого ЛС против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,8; р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79; р=0,0338).
Действие комплекса валсартан + сакубитрил опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) веществом LBQ657 (активный метаболит сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся АРА II. Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин-II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.
Фармакодинамика.
Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ХСН. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящему в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса валсартан + сакубитрил приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном).
В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комплекса валсартан + сакубитрил вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса валсартан + сакубитрил блокирует AT1-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс валсартан + сакубитрил вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как вNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от вNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс валсартан + сакубитрил.
В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса валсартан + сакубитрил однократно в дозах 400 и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.
RxList.com (2016 г.
Удлинение интервала QT. В клиническом исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократные дозы 206 мг валсартана + 194 мг сакубитрила и 617 мг валсартана + 583 мг сакубитрила не оказывали эффекта на реполяризацию сердца.
Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед у здоровых добровольцев концентрации Аβ1-38 в СМЖ увеличивались; при этом концентрации Аβ1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.
RxList.com (обновление 2021 г.
АД. Добавление однократной дозы 50 мг силденафила к комплексу валсартан + сакубитрил в равновесном состоянии (206 мг валсартана/194 мг сакубитрила 1 раз в день в течение 5 дней) у пациентов с артериальной гипертензией было ассоциировано с дополнительным снижением с/дАД (≈5/4 мм ). по сравнению с применением только комплекса.
Одновременное применение комплекса не оказывало значительного влияния на АД при в/в введении нитроглицерина.
В клиническом исследовании применение комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с ХСН статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого ЛС против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,8; р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79; р=0,0338).
Фармакокинетика
Всасывание.
После приема внутрь комплекс валсартан + сакубитрил распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5; 3 и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60 и 23% соответственно.
В случае приема комплекса валсартан + сакубитрил дважды в сутки ssCss сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимое накопление валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимое влияние на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса валсартан + сакубитрил не зависит от времени приема пищи.
RxList.com (обновление 2021 г.
Cmax сакубитрила, LBQ657 и валсартана в плазме достигаются через 0,5; 2 и 1,5 ч соответственно. Валсартан в составе комплекса валсартан + сакубитрил обладает большей биодоступностью, чем валсартан в других таблетках; дозы валсартана 26, 51 и 103 мг в составе комплекса эквивалентны дозам валсартана 40, 80 и 160 мг в других таблетках соответственно.
Распределение.
Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся dVd комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.
RxList.com (2016 г.
Распределение.
Средние кажущиеся dVd валсартана и сакубитрила составляют 75 и 103 л соответственно.
Метаболизм.
Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома сYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения средств, влияющих на изоферменты сYP450, представляется маловероятным.
Выведение.
После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и »13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними Т1/2, составляющими приблизительно 1,43; 11,48 и 9,9 ч соответственно.
Линейность/нелинейность.
В изученном диапазоне доз комплекса валсартан + сакубитрил (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.
RxList.com (2016 г.
Линейность/нелинейность.
Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была линейной в изученном диапазоне доз (от 26 мг валсартана + 24 мг сакубитрила до 206 мг валсартана + 194 мг сакубитрила).
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Пациенты старше 65 лет. Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42 и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу не требуется.
Пациенты моложе 18 лет. Комплекс валсартан + сакубитрил у данной категории пациентов не изучали.
RxList.com (обновление 2021 г.
Педиатрические пациенты. Фармакокинетику комплекса валсартан + сакубитрил оценивали у детей с сердечной недостаточностью в возрасте от 1 года до 18 лет, которые получали комплекс перорально в дозах 0,8 и 3,1 мг/кг. Фармакокинетические данные показали, что экспозиция комплекса у педиатрических и взрослых пациентов одинакова.
Нарушение функции почек. Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (расчетная СКФ (рСКФ) от >30 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2) AUC для LBQ657 была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени корректировать дозу не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.
Данных по применению комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса валсартан + сакубитрил корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (не рекомендован для данной категории пациентов).
Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол. Фармакокинетика комплекса валсартан + сакубитрил (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.
После приема внутрь комплекс валсартан + сакубитрил распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5; 3 и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60 и 23% соответственно.
В случае приема комплекса валсартан + сакубитрил дважды в сутки ssCss сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимое накопление валсартана и сакубитрила в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимое влияние на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса валсартан + сакубитрил не зависит от времени приема пищи.
RxList.com (обновление 2021 г.
Cmax сакубитрила, LBQ657 и валсартана в плазме достигаются через 0,5; 2 и 1,5 ч соответственно. Валсартан в составе комплекса валсартан + сакубитрил обладает большей биодоступностью, чем валсартан в других таблетках; дозы валсартана 26, 51 и 103 мг в составе комплекса эквивалентны дозам валсартана 40, 80 и 160 мг в других таблетках соответственно.
Распределение.
Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся dVd комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.
RxList.com (2016 г.
Распределение.
Средние кажущиеся dVd валсартана и сакубитрила составляют 75 и 103 л соответственно.
Метаболизм.
Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома сYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения средств, влияющих на изоферменты сYP450, представляется маловероятным.
Выведение.
После приема внутрь 52-68% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и »13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37-48% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними Т1/2, составляющими приблизительно 1,43; 11,48 и 9,9 ч соответственно.
Линейность/нелинейность.
В изученном диапазоне доз комплекса валсартан + сакубитрил (50-400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.
RxList.com (2016 г.
Линейность/нелинейность.
Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была линейной в изученном диапазоне доз (от 26 мг валсартана + 24 мг сакубитрила до 206 мг валсартана + 194 мг сакубитрила).
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Пациенты старше 65 лет. Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42 и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу не требуется.
Пациенты моложе 18 лет. Комплекс валсартан + сакубитрил у данной категории пациентов не изучали.
RxList.com (обновление 2021 г.
Педиатрические пациенты. Фармакокинетику комплекса валсартан + сакубитрил оценивали у детей с сердечной недостаточностью в возрасте от 1 года до 18 лет, которые получали комплекс перорально в дозах 0,8 и 3,1 мг/кг. Фармакокинетические данные показали, что экспозиция комплекса у педиатрических и взрослых пациентов одинакова.
Нарушение функции почек. Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (расчетная СКФ (рСКФ) от >30 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2) AUC для LBQ657 была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени корректировать дозу не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.
Данных по применению комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса валсартан + сакубитрил корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (не рекомендован для данной категории пациентов).
Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол. Фармакокинетика комплекса валсартан + сакубитрил (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.
Показания к применению
|
|
RxList.com (обновление 2021 г.
Сердечная недостаточность у взрослых. Комплекс валсартан + сакубитрил показан для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класс по классификации NYHA) и сниженной фракцией выброса.
Комплекс валсартан + сакубитрил обычно назначают в сочетании с другими видами лечения сердечной недостаточности вместо ингибитора АПФ или другого АРА.
Сердечная недостаточность у детей. Комплекс валсартан + сакубитрил показан для лечения симптоматической сердечной недостаточности с системной систолической дисфункцией левого желудочка у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше. Комплекс валсартан + сакубитрил снижает NT-proBNP и, как ожидается, улучшает сердечно-сосудистые исходы.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану. одновременное применение с ингибиторами АПФ. а также период в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ. наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II. одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2). нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). билиарный цирроз и холестаз. возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. беременность. планирование беременности и период грудного вскармливания. одновременное применение с другими ЛС. содержащими АРА II. в состав ЛС входит валсартан.
RxList.com (обновление 2021 г.
Гиперчувствительность. ангионевротический отек в анамнезе. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА II ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение с ингибиторами АПФ. а также период в течение 36 ч после перехода с или на ингибитор АПФ ( см «Взаимодействие»). одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).
RxList.com (обновление 2021 г.
Гиперчувствительность. ангионевротический отек в анамнезе. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА II ( см «Меры предосторожности»). одновременное применение с ингибиторами АПФ. а также период в течение 36 ч после перехода с или на ингибитор АПФ ( см «Взаимодействие»). одновременное применение алискирена у пациентов с диабетом ( см «Взаимодействие»).
Ограничения к использованию
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), в тч у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 мм2) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории, пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, а также пациентов, принимающих ЛС, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, ингибиторами ФДЭ-5.
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению у пациентов данной категории.
Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, ингибиторами ФДЭ-5.
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению у пациентов данной категории.
Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
При беременности и кормлении грудью
Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.
Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.
Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.
Данных о влиянии на фертильность у мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Комплекс валсартан + сакубитрил может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Использование ЛС, воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плодов и новорожденных. В большинстве эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода под влиянием антигипертензивных средств в I триместре беременности, не найдены различия ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, от других гипотензивных средств. В исследованиях репродукции у животных применение комплекса валсартан + сакубитрил во время органогенеза приводило к повышению эмбриофетальной летальности у крыс и кроликов и тератогенности у кроликов. При диагностировании беременности следует рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение и прекратить прием комплекса. Однако, если нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, и препарат считается спасающим жизнь матери, необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Побочные реакции у плода/новорожденного. Олигогидрамнион у беременных женщин, принимающих препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может привести к следующему: снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформация скелета, в тч гипоплазия черепа, гипотензия, и смерть.
Необходимо периодически проводить УЗИ-исследования для оценки внутриамниотической среды. В зависимости от недели беременности может потребоваться тестирование состояния плода. Однако пациентки и врачи должны знать, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимые повреждения. Если наблюдается маловодие, необходимо рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение. Следует внимательно наблюдать за новорожденными с экспозицией комплекса валсартан + сакубитрил in utero в анамнезе на предмет выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. У новорожденных с экспозицией комплекса in utero в анамнезе при возникновении олигурии или гипотензии следует поддерживать АД и почечную перфузию. Могут потребоваться переливание крови или диализ для устранения гипотензии и восстановления функции почек.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет информации о присутствии сакубитрила/валсартана в материнском молоке, о влиянии на грудного ребенка или о влиянии на выработку молока. Сакубитрил/валсартан присутствует в молоке у крыс. Поскольку экспозиция сакубитрила/валсартана может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо сообщить кормящей женщине, что грудное вскармливание во время лечения комплексом валсартан + сакубитрил не рекомендуется.
Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.
Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.
Данных о влиянии на фертильность у мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Комплекс валсартан + сакубитрил может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Использование ЛС, воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плодов и новорожденных. В большинстве эпидемиологических исследований, изучающих аномалии плода под влиянием антигипертензивных средств в I триместре беременности, не найдены различия ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, от других гипотензивных средств. В исследованиях репродукции у животных применение комплекса валсартан + сакубитрил во время органогенеза приводило к повышению эмбриофетальной летальности у крыс и кроликов и тератогенности у кроликов. При диагностировании беременности следует рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение и прекратить прием комплекса. Однако, если нет подходящей альтернативы терапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, и препарат считается спасающим жизнь матери, необходимо сообщить беременной женщине о потенциальном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения.
Побочные реакции у плода/новорожденного. Олигогидрамнион у беременных женщин, принимающих препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности может привести к следующему: снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, гипоплазия легких плода, деформация скелета, в тч гипоплазия черепа, гипотензия, и смерть.
Необходимо периодически проводить УЗИ-исследования для оценки внутриамниотической среды. В зависимости от недели беременности может потребоваться тестирование состояния плода. Однако пациентки и врачи должны знать, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимые повреждения. Если наблюдается маловодие, необходимо рассмотреть альтернативное медикаментозное лечение. Следует внимательно наблюдать за новорожденными с экспозицией комплекса валсартан + сакубитрил in utero в анамнезе на предмет выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. У новорожденных с экспозицией комплекса in utero в анамнезе при возникновении олигурии или гипотензии следует поддерживать АД и почечную перфузию. Могут потребоваться переливание крови или диализ для устранения гипотензии и восстановления функции почек.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет информации о присутствии сакубитрила/валсартана в материнском молоке, о влиянии на грудного ребенка или о влиянии на выработку молока. Сакубитрил/валсартан присутствует в молоке у крыс. Поскольку экспозиция сакубитрила/валсартана может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо сообщить кормящей женщине, что грудное вскармливание во время лечения комплексом валсартан + сакубитрил не рекомендуется.
Побочные эффекты
|
|
Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.
НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10). часто (от ≥1/100 до <1/10). нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). редко (от ≥1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000). включая отдельные сообщения.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго.
Со стороны сосудов. Очень часто - выраженное снижение АД; часто - обморок, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - кашель.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в тч острая почечная недостаточность).
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - повышенная утомляемость, астения.
RxList.com (2016 г.
Опыт клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих испытаниях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
В испытании PARADIGM-HF длительность вводного периода исследования (медиана) без приема пациентами эналаприла и комплекса валсартан + сакубитрил составила 15 и 29 дней соответственно. затем пациенты были включены в рандомизированный двойной слепой период исследования по сравнению комплекса валсартан + сакубитрил с эналаприлом. Во время вводного периода отмывания от эналаприла 1102 пациента (10,5%) были исключены из исследования: 5,6% из-за развития побочных эффектов. наиболее частыми из которых были нарушение функции почек (1,7%). гиперкалиемия (1,7%) и гипотензия (1,4%). В период отмывания от сакубитрила и валсартана 10,4% пациентов прекратили лечение. из них 5,9% из-за развития побочных эффектов. наиболее частыми из которых были нарушения функции почек (1,8%). гипотензия (1,7%) и гиперкалиемия (1,3%). Вследствие наличия вводного периода исследования частота представленных неблагоприятных реакций была ниже, чем ожидалось.
В двойном слепом периоде испытания безопасность была оценена у 4203 пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты. рандомизированные в группу. получавшую комплекс валсартан + сакубитрил. наблюдались в течение до 4,3 года со средней продолжительностью экспозиции 24 мес. 3271 пациент получал лечение в течение более 1 года. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов во время двойного слепого периода было отмечено у 450 пациентов в группе получавших комплекс валсартан + сакубитрил (10,7%) и 516 пациентов. получавших эналаприл (12,2%).
Далее представлены побочные реакции, отмеченные с частотой ≥5% у пациентов, получавших в период двойного слепого испытания комплекс валсартан + сакубитрил (N=4203), в сравнении с эналаприлом (N=4229).
Гипотензия: 18% (12%).
Гиперкалиемия: 12% (14%).
Кашель: 9% (13%).
Головокружение: 6% (5%).
Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность: 5% (5%).
В испытании PARADIGM-HF частота ангионевротического отека составила 0,1% в обеих группах во вводном периоде. В двойном слепом периоде частота ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5 и 0,2% соответственно). Частота ангионевротического отека у пациентов негроидной расы составила 2,4% на фоне комплекса валсартан + сакубитрил и 0,5% на фоне эналаприла ( см «Меры предосторожности»).
Об ортостазе сообщалось у 2,1% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил по сравнению с 1,1% пациентов, получавших эналаприл во время двойного слепого периода испытания PARADIGM-HF. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших эналаприл.
Отклонения лабораторных показателей.
Hb и гематокрит. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF снижение уровня Hb/гематокрита >20% наблюдалось примерно в 5% случаев как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Креатинин сыворотки крови. Повышение сывороточного креатинина >50% наблюдалось в течение вводного периода у 1,4% пациентов в группе «очищения» от эналаприла в течение вводного периода и у 2,2% пациентов в группе «очищения» от комплекса валсартан + сакубитрил. В течение двойного слепого периода примерно в 16% случаев наблюдалось увеличение сывороточного креатинина >50% как при приеме комплекса валсартан + сакубитрил, так и при приеме эналаприла.
Калий сыворотки крови. Концентрация калия >5,5 м-экв/л наблюдалась примерно у 4% пациентов в обеих группах во вводном периоде. Во время двойного слепого периода концентрация калия >5,5 мг-экв/л в обеих группах отмечалась примерно у 16% пациентов.
RxList.com (обновление 2021 г.
Клинически значимые побочные реакции, указанные в разделе «Меры предосторожности», включают следующие.
- Ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний.
Сердечная недостаточность у взрослых - см выше.
Сердечная недостаточность у детей.
Побочные реакции, наблюдаемые у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение комплексом валсартан + сакубитрил, соответствовали таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие дополнительные побочные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарства.
Гиперчувствительность, включая сыпь, зуд и анафилактическую реакцию.
Взаимодействие
|
|
Ингибиторы АПФ. Комплекс валсартан + сакубитрил противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комплекса валсартан + сакубитрил возможно не раньше чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема комплекса валсартан + сакубитрил.
Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2) комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять одновременно с алискиреном.
Нерекомендуемое лекарственное взаимодействие.
АPА II. Поскольку одно из действующих веществ комплекса валсартан + сакубитрил является АРА II, одновременное применение с другим ЛС, содержащим АРА II, не рекомендуется.
Лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Комплекс валсартан + сакубитрил может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3, как статины. У пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, Сmах аторвастатина и его метаболитов в плазме крови увеличивалась до 2 раз, a AUC - до 1,3 раза. По этой причине комплекс валсартан + сакубитрил одновременно со статинами следует применять с осторожностью.
Силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих комплекс валсартан + сакубитрил (до достижения сss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комплекса валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ-5 следует с осторожностью.
Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать.
Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например триамтерен и амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например спиронолактон и эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с этими средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.
НПВС, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2.
Применение комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с НПВС у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с НПВС, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.
Препараты лития. Возможность лекарственного взаимодействия между комплексом валсартан + сакубитрил и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.
У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического ЛС риск токсического действия лития может увеличиваться.
Белки-переносчики. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТ3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MPR2. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ3 (например рифампицин и циклоспорин) или MPR2 (например ритонавир), может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения комплекса валсартан + сакубитрил и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.
Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия.
В случае применения комплекса валсартан + сакубитрил сочетанно с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинацией левоноргестрел + этинилэстрадиол клинически значимое взаимодействие выявлено не было. Взаимодействие с атенололом, индометацином, глибенкламидом или циметидином при совместном применении с комплексом валсартан + сакубитрил не ожидается.
Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома Р450. Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома сYP450, невелика, комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов сYP450. Комплекс действующих веществ валсартан + сакубитрил не является ингибитором или индуктором изоферментов сYP450.
Передозировка
Данных о передозировке у человека недостаточно. Однократное применение комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.
Симптомы. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ.
Лечение. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида. пациента следует уложить. приподняв ноги. на необходимый для терапии период времени. принять активные меры по поддержанию деятельности ССС. включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы. ОЦК и количества выделяемой мочи.
Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.
RxList.com (2016 г.
Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. У здоровых добровольцев были изучены и хорошо переносились однократная доза 617 мг валсартана + 583 мг сакубитрила и многократные дозы (463 + 437 мг) (14 дней).
Симптомы: наиболее вероятна гипотензия вследствие антигипертензивного эффекта комплекса валсартан + сакубитрил.
Лечение: симптоматическое. Маловероятно выведение с помощью гемодиализа из-за высокого связывания с белками.
Симптомы. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ.
Лечение. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида. пациента следует уложить. приподняв ноги. на необходимый для терапии период времени. принять активные меры по поддержанию деятельности ССС. включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы. ОЦК и количества выделяемой мочи.
Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.
RxList.com (2016 г.
Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. У здоровых добровольцев были изучены и хорошо переносились однократная доза 617 мг валсартана + 583 мг сакубитрила и многократные дозы (463 + 437 мг) (14 дней).
Симптомы: наиболее вероятна гипотензия вследствие антигипертензивного эффекта комплекса валсартан + сакубитрил.
Лечение: симптоматическое. Маловероятно выведение с помощью гемодиализа из-за высокого связывания с белками.
Способ применения и дозы
Внутрь. Целевая (максимальная суточная) доза комплекса валсартан + сакубитрил - 200 мг (102,8 + 97,2 мг) 2 раза в сутки; рекомендуемая начальная доза - 100 мг (51,4 + 48,6 мг) 2 раза в сутки.
RxList.com (обновление 2021 г.
Общее. Комплекс валсартан + сакубитрил противопоказан при одновременном приеме ингибиторов АПФ. При переходе с ингибитора АПФ на прием комплекса валсартан + сакубитрил допускается период вымывания продолжительностью 36 ч между приемом двух ЛС ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Внутрь. Рекомендуемая начальная доза у взрослых - 51 + 49 мг 2 раза в день. Через 2-4 нед дозу удваивают до целевой поддерживающей - 103 + 97 мг 2 раза в день, в зависимости от переносимости пациента.
Дозу для педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше подбирают в зависимости от массы тела, принимают 2 раза в день; дозу корректируют каждые 2 нед, в зависимости от переносимости пациента.
У пациентов, которые в настоящее время не принимают ингибитор АПФ или АРА, а также у пациентов, ранее принимавших низкие дозы этих ЛС, начинают прием комплекса валсартан + сакубитрил с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.
Корректировка дозы при тяжелой почечной недостаточности. У взрослых и детей с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) начинают прием с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.
При легкой или умеренной почечной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется.
Корректировка дозы при печеночной недостаточности. У взрослых и педиатрических пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс в по классификации Чайлд-Пью) прием комплекса валсартан + сакубитрил следует начинать с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.
При легкой печеночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется.
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
RxList.com (обновление 2021 г.
Общее. Комплекс валсартан + сакубитрил противопоказан при одновременном приеме ингибиторов АПФ. При переходе с ингибитора АПФ на прием комплекса валсартан + сакубитрил допускается период вымывания продолжительностью 36 ч между приемом двух ЛС ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Внутрь. Рекомендуемая начальная доза у взрослых - 51 + 49 мг 2 раза в день. Через 2-4 нед дозу удваивают до целевой поддерживающей - 103 + 97 мг 2 раза в день, в зависимости от переносимости пациента.
Дозу для педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше подбирают в зависимости от массы тела, принимают 2 раза в день; дозу корректируют каждые 2 нед, в зависимости от переносимости пациента.
У пациентов, которые в настоящее время не принимают ингибитор АПФ или АРА, а также у пациентов, ранее принимавших низкие дозы этих ЛС, начинают прием комплекса валсартан + сакубитрил с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.
Корректировка дозы при тяжелой почечной недостаточности. У взрослых и детей с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) начинают прием с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.
При легкой или умеренной почечной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется.
Корректировка дозы при печеночной недостаточности. У взрослых и педиатрических пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс в по классификации Чайлд-Пью) прием комплекса валсартан + сакубитрил следует начинать с половины обычно рекомендуемой начальной дозы, затем дозу увеличивают.
При легкой печеночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется.
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Меры предосторожности применения
|
|
RxList.com (2016 г.
Гипотензия. Комплекс валсартан + сакубитрил понижает кровяное давление и может привести к симптоматической гипотензии. Пациенты с активированной РААС, в тч при гиповолемии или нарушении электролитного баланса (например вследствие приема высоких доз диуретиков), подвергаются большему риску. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF у 18% пациентов, получавших валсартан + сакубитрил, и 12% пациентов, получавших эналаприл, отмечалась гипотензия как побочный эффект ( см «Побочные действия»), о гипотензии как серьезном неблагоприятном событии сообщалось приблизительно у 1,5% пациентов в обеих группах лечения.
Нарушение функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а комплекс валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы. При применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.
Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; комплекс валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов. ЛС, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с комплексом валсартан + сакубитрил следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих ЛС. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.
Ангионевротический отек. На фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека ЛС следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например п/к ввести раствор эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.
У пациентов, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, комплекс валсартан + сакубитрил применять не следует.
Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.
RxList.com (обновление 2021 г.
Ангионевротический отек.
В двойном слепом периоде исследования PARADIGM-HF у 0,5% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, и 0,2% пациентов, получавших эналаприл, развился ангионевротический отек ( см «Побочные действия»).
Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме комплекса валсартан + сакубитрил. Комплекс нельзя применять у пациентов с известным ангионевротическим отеком в анамнезе, связанным с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или АРА ( см «Противопоказания»). Комплекс не следует применять пациентам с наследственным ангионевротическим отеком.
Нарушение функции почек.
Вследствие ингибирования РААС можно ожидать снижения функции почек у восприимчивых людей, принимающих комплекс валсартан + сакубитрил. В двойном слепом периоде иследования PARADIGM-HF 5% пациентов как в группах, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, так и в группах, получавших эналаприл, сообщали о почечной недостаточности как о нежелательном явлении ( см «Побочные действия»). У пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ и АРА было связано с олигурией, прогрессирующей азотемией и в редких случаях острой почечной недостаточностью и смертью. Необходим тщательный мониторинг креатинина сыворотки и снижение титра или прерывание приема комплекса у пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек.
Гиперкалиемия.
В двойном слепом периоде исследования PARADIGM-HF 12% пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, и 14% пациентов, получавших эналаприл, сообщили о гиперкалиемии как нежелательном явлении ( см «Побочные действия»). Может потребоваться снижение дозы или прерывание приема комплекса.
Применение в педиатрии.
Безопасность и эффективность комплекса валсартан + сакубитрил у педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью от 1 до 18 лет подтверждается снижением NT-proBNP по сравнению с исходным уровнем при наблюдении до 12 нед в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. Анализ NT-proBNP включал 90 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет и 20 пациентов в возрасте от 1 года до 6 лет.
Безопасность и эффективность у детей младше 1 года не установлены.
Данные у животных. Пероральное введение сакубитрила молодым крысам с 7-го до 35-й или 70-й дни после рождения (возраст, приблизительно эквивалентный периоду неонатального препубертатного развития или зрелости у людей) в дозах ≥400 мг/кг/сут (примерно в 2 раза выше экспозиции AUC активного метаболита сакубитрила, LBQ657, при педиатрической клинической дозе комплекса валсартан + сакубитрил 3,1 мг/кг дважды в день) приводило к снижению массы тела, длины костей и костной массы. Снижение массы тела было временным от PND (постнатальный день жизни) 10 до PND 20, и эффекты для большинства параметров костей были обратимыми после прекращения лечения. Экспозиция при уровне, не вызывающем видимых побочных эффектов, 100 мг/кг/сут примерно в 0,5 раза превышала AUC экспозиции LBQ657 при при приеме комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 3,1 мг/кг дважды в день. Механизм, лежащий в основе влияния на кости у крыс, и возможность таких эффектов у педиатрических пациентов неизвестны.
Валсартан, вводимый перорально молодым крысам в возрасте от PND 7 до PND 70 (возраст примерно эквивалентен периоду от новорожденности до взрослого возраста у людей), вызывал стойкое необратимое повреждение почек при всех уровнях доз. Экспозиция при наименьшей испытанной дозе 1 мг/кг/сут примерно в 0,2 раза превышала экспозицию, на основе AUC, при дозе 3,1 мг/кг комплекса валсартан + сакубитрил дважды в день. Эти почечные эффекты у новорожденных крыс представляли собой ожидаемые чрезмерные фармакологические эффекты, которые наблюдались при лечении крыс в течение первых 13 дней жизни.
Применение в гериатрии.
У пациентов пожилого (≥65 лет) или старческого возраста (≥75 лет) не наблюдалось существенных фармакокинетических различий по сравнению с общей популяцией.
Печеночная недостаточность.
При приеме комплекса валсартан + сакубитрил пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется (класс А по Чайлд-Пью). Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс в по классификации Чайлд-Пью) - 26 + 24 мг 2 раза в сутки. Применение комплекса валсартан + сакубитрил у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не рекомендуется, поскольку у этих пациентов исследования не проводились.
Почечная недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (рСКФ от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2) до умеренной (рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) - 26 + 24 мг 2 раза в день.
Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии комбинацию следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Отсутствуют данные о влиянии на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 1828-4669₽ Юперио (7 фирм)
- — Сакубитрила и валсартана гидратный комплекс натриевых солей