Stericef

• Ceftriaxone

Cephalosporins || 3rd generation Cephalosporins

 J01DD04 Цефтриаксон.

 В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

 Белый или желтоватый, кристаллический, слегка гигроскопичный порошок. Свободно растворим в воде, слабо растворим в метаноле, очень слабо растворим в этаноле. Молекулярная масса 554,59 Да (свободная кислота).

 Фармакодинамика.
 Исследования in vitro >in vitro показывают, что бактерицидное действие цефтриаксона является результатом ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий. В E.coli цефтриаксон показал высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (PBP) 1a и 3 и умеренное сродство к PBP 1b и 2. У H.influenzae наибольшее сродство было показано к PBP 4 и PBP 5. Сродство к PBP 4 было в 35 раз больше, чем к PBP 3, в 10 раз больше, чем к PBP 2, и примерно в 100 раз больше, чем к PBP 1. Морфологические изменения, возникающие в результате связывания PBP, включают образование нитей или утолщение клеточной стенки и мембраны, а затем лизис клеток.
 Микробиология.
 Активность цефтриаксона in vitro >in vitro в отношении различных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов представлена в таблице 1.
 Таблица 1.
 Совокупная доля штаммов, рост которых ингибируется при указанных и меньших концентрациях цефтриаксона¹.

Микроорганизм (количество штаммов)	Концентрация цефтриаксона, мг/л
	0,0078	0,016	0,031	0,0625	0,125	0,25	0,5	1	2	4	8	16	32	64	128
Грамотрицательные аэробы
Acinetobacter anitratum (28)											11	39	96	100
Acinetobacter calcoaceticus (50)			2				6		12	24	32	66	96	100
Acinetobacter Iwoffi (10)										10		40			50
сitrobacter freundii (21)					5	33	62						67	71	95
Enterobacter aerogenes (17)				24	47	71	82				88	94		100
Enterobacter cloacae (40)					5	28	50	55	65	75		90		93
Escherichia coli (47)			6	66	88	94	98	100
Haemophilus influenzae (16)	86	94		100
Klebsiella oxytoca (21)							50	90
Klebsiella species (49)				50	90
Klebsiella pneumoniae (56)			5	41	86	100
Neisseria gonorrhea (10)2	90	100
Neisseria meningitidis (22)2	59	68	77	100
Proteus inconstans (5)		20	80			100
Proteus mirabilis (40)	60	95	100
Proteus morganii (40)	18	43	58	75	85		90	93	98		100
Proteus rettgeri (12)	42	58	75		92		100
Proteus vulgaris (29)	3			14	31	52	72	86	90			97		100
Pseudomonas aeruginosa (64)										5	28	52	73	95	97
Pseudomonas cepacia (7)												14	43	71	100
Pseudomonas fluorescens (8)														25	75
Pseudomonas maltophilia (9)										11	22		67	78	100
Pseudomonas putida (9)											11	33		78	100
Salmonella species (18)				50
Salmonella typhi (30)2		3	7	43	100
Shigella (11)2		9		55	73			82	100
Serratia marcescens (45)						4	20	38	47	58	62	64	78	96	98
Грамположительные аэробы
Staphylococcus aureus (34)										15	85	91			97
Staphylococcus epidermidis (22)								9	23	36	50	68	82	95
Streptococcus agalacticae (25)			48	96	100
Streptococcus pneumoniae (88)	26	39	55	80	90	100
Streptococcus pyogenes (15)		100
Грамотрицательные анаэробы
вacteroides sp. (56)							2	4	5	13	29	55	71	84	91
Fusobacterium sp. (8)							13			25	38			50	63
Грамположительные анаэробы
сlostridium sp. (10)					10	20	50		60	70		80	100
Peptococcus sp. (15)					33	47	53		66		73	100
Peptostreptococcus sp. (8)				13			50	88	100

 ¹ Количество посевных бактерий колебалось от 10³ до 10⁶ клеток/мл.
 ² Нет данных о размере посевной культуры.
 Устойчивые к метициллину стафилококки и большинство штаммов энтерококков, Streptococcus faecalis, стрептококков группы D, сlostridium difficile и Listeria monocytogenes устойчивы к цефтриаксону.
 Соотношение минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации цефтриаксона для случайно выбранных микроорганизмов показано в таблице 2.
 Таблица 2.
 Соотношение МБК/MИК цефтриаксона для случайно выбранных восприимчивых штаммов.

	Соотношение MБК/MИК
сitrobacter freundii (6)	2
Enterobacter cloacae (8)	2,75
Escherichia coli (8)	1,38
Klebsiella pneumoniae (8)	1,13
Proteus mirabilis (8)	2,88
Proteus morganii (5) (Morganella morganii)	1
Pseudomonas aeruginosa (8)	5,25
Serratia marcescens (8)	1,13

 Влияние количества посевных бактерий на активность цефтриаксона зависело от исследуемого штамма. Увеличение количества посевных бактерий со 10³ до 10⁵ КОЕ/мл практически не повлияло ни на МИК, ни на MБК для ряда штаммов бактерий, включая продуцентов бета-лактамаз. Однако 100-кратное увеличение количества посевных бактерий со 10⁵ до 10⁷ КОЕ/мл привело к увеличению MИК в 8-533 раза и >32-4267-кратному увеличению MБК для P.aeruginosa, S.marcescens и P.vulgaris, а также к увеличению MИК в 125-8333 раза и >8-8333-кратному увеличению MБК для продуцентов бета-лактамазы. Увеличение размера посевного материала в 10 раз со 10⁷ до 10⁸ КОЕ/мл сопровождалось увеличением MИК для S.marcescens и P.vulgaris в 64-1000 раз.
 Влияние рН в диапазоне от 6 до 8 показано в таблице 3.
 Таблица 3.
 Влияние рН на активность цефтриаксона in vitro¹.

Микроорганизм	MИК, мг/л (при указанных рН)
	pН 8	рН 7	рН 6
S.aureus (2)	3,13-6.25	3,13	0,78
S.epidermidis (1)	1,56	3,13	1,56
S.pyogenes (1)	0,025	≤0,012	≤0,012
E.coli (3)	≤0,012-0,1	0,025-0,1	≤0,012-0,2
K.pneumoniae (1)	0,05	0,05	0,05
S.typhimurium (2)	0,025-0,1	0,05-0,2	0,05-0,2
S.marcescens (1)	1,56	0,78	0,2
E.cloacae (1)	1,56	12,5	25
P.vulgaris (3)	≤0,012-0.025	≤0,012	≤0,012-0,025
P.rettgeri (1)	0,025	0,1	1,56
P.mirabilis (1)	≤0,012	0,025	≤0,012
P.aeruginosa (2)	3,13-12.5	3,13-12,5	6,25-12,5

 ¹ Агар с сердечной вытяжкой. Посевной материал 10⁶ клеток/мл.
 Знчения МИК для лабораторных штаммов S.aureus, E.coli, P.mirabilis, P.vulgaris и S.marcescens находились в пределах одного разведения друг от друга при измерении в следующих средах: питательный агар, DST-агар, среда для антибиотиков № 1 и агар Мюллера-Хинтона. Однако в отношении P.aeruginosa цефтриаксон был в 2-8 раз активнее в питательном агаре, чем в других средах.
 Влияние сыворотки крови человека на микрофлору и МБК для различных бактерий показано в таблице 4.
 Таблица 4.
 Влияние сыворотки крови на МИК и МБК цефтриаксона, мг/л.

	Изосенситестовый бульон		Изосенситестовый бульон +25% человеческой сыворотки		Изосенситестовый бульон +75% человеческой сыворотки
	МИК	МБК	МИК	МБК	МИК	МБК
E.coli (2)	0,06	0,06	0,06-0,12	0,06-0,12	0,12-0,25	0,25
K.pneumoniae (2)	0,06	0,06	0,25	0,25	0,5	0,5
	0,008	0,015	0,015	0,03	0,06	0,06
P.vulgaris (1)	0,06	0,25	0,25	0,25	0,5	2
	4-32	4-32	4-64	16-64	8-64	64-128
	2	4	4-16	8-16	8-16	16-32

 Относительная скорость гидролиза цефтриаксона различными бета-лактамазами приведены в таблице 5.
 Таблица 5.
 Относительная скорость гидролиза цефтриаксона.

Источник бета-лактамазы	Тип бета-лактамазы1	Классификация Ричмонда-Сайкса	Относительная скорость гидролиза2
Escherichia coli3	Pen	V	0,1
Klebsiella pneumoniae	сepha	111A	6
Enterobacter cloacae4	сepha	1A	11
сitrobacter freundii4	сepha	−	21
Serratia marcescens	сepha	1A	0
Morganella morganii4	сepha	1A	10
Proteus vulgaris4	сepha	1C	25
Shigella sonnei3	Pen	−	0.2
Pseudomonas aeruginosa3	Pen	V	0
Pseudomonas aeruginosa	сepha	1D	36
вacteroides fragilis4	сepha	−	128
Staphylococcus aureus4	Pen	−	0
вacillus cereus	вoth	−	16

 ¹ Pen - в основном субстрат пенициллина; сepha - в основном субстрат цефалоспорина; вoth - оба типа.
 ² Показатель по отношению к цефалоридину (100%), за исключением S.aureus и в.cereus, данные для которых основаны на гидролизе пенициллина G (100%).
 ³ Опосредованный плазмидами.
 ⁴ Индуцировано цефалотином.
 Резистентность.
 Приобретение устойчивости к цефтриаксону было изучено in vitro >in vitro у восьми штаммов E.coli. Значения MИК определяли до и после пяти пассажей через среды, содержащие сублетальные дозы цефтриаксона. Как показано в таблице 6, увеличение резистентности к цефтриаксону варьировало от 2 до 1024 раз.
 Таблица 6.
 Восприимчивость чувствительных и устойчивых к бета-лактамам штаммов E.coli к цефтриаксону¹.

Штамм	MИК, мг/л		Увеличение MИК	Исходная восприимчивости к бета-лактамам
	До прохода	После прохода		Цефазолин	Ампициллин
NIHJ	0,1	0,2	2	S	S
IW431	0,025	0,39	16	S	S
IU586	0,05	0,2	4	S	R2(C)3
IW432	0,1	25	256	S	R(С)
IW434	0,1	3,13	32	R	R(С)
IV57	0,2	25	128	R	R(С)
IV84	0,78	100	128	R	R(С)
IU581	0,2	>100	≥1024	R	R(R)4

 ¹ S - чувствительный, R - устойчивый, (C) - устойчивость, опосредованная хромосомами, (R) - устойчивость, опосредованная R-плазмидой.
 Взаимодействие с другими антибиотиками.
 Комбинации цефтриаксона с аминогликозидами приводили к синергическим эффектам ( по крайней мере к 4-кратному снижению MИК обоих антибиотиков) в отношении многих штаммов Pseudomonas aeruginosa и Streptococcus faecalis in vitro >in vitro (таблица 7), даже при устойчивости микрорганизмов к антибиотикам по отдельности. Комбинация цефтриаксона с цефокситином приводила либо к синергизму, либо к антагонизму, в зависимости от вида и штамма (таблица 8).
 В исследованиях in vivo >in vivo синергизм с гентамицином нечасто наблюдался в отношении синегнойной палочки (0 из 8 штаммов при соотношении цефтриаксон/аминогликозид 1:1 или 1:8), тобрамицином (1 из 8 штаммов при соотношении 1:1 и 0 из 8 при соотношении 1:8) и амикацином (0 из 6 штаммов при соотношении 1:1 и 2 из 6 при соотношении 1:8). Синергизма в отношении S.faecalis не наблюдалось ни с гентамицином, ни с амикацином. Антагонизм между цефтриаксоном и цефокситином наблюдался у 5 из 5 штаммов синегнойной палочки.
 Таблица 7.
 Взаимодействие in vitro >in vitro цефтриаксона и аминогликозидов.

Аминогликозид		Чувствительность1	Количество штаммов	Количество (%) штаммов при указанном соотношении цефтриаксона и аминогликозида2
				Оптимальное соотношение синергизма	Синергизм при соотношении 8:1
Гентамицин	P.aeruginosa	sens	20	17 (85)	11 (55)
		resis3	7	3 (43)	1 (14)
		resis4	6	3 (50)	0
		resis5	3	2 (67)	0
	S.faecalis		1	−6	0
	S.faecalis		9	−	9 (100)
	E.coli	sens	3	−	0
	S.typhimurium	sens	2	−	0
	Prot.mirabilis	sens	1	−	0
	Prot.vulgaris	sens	2	−	0
	Prot.morganii	sens	1	−	0
	Prot.rettgeri	sens	1	−	0
	Klebs.pneum.	sens	2	−	0
	Ent.cloacae	sens	1	−	0
		resisa	2	−	0
	S.marcescens	sens	3	−	2 (67)
	Staph.aureus	sens	2	−	0
Тобрамицин		sens	20	15 (75)	5 (25)
			10	9 (90)	9 (20)
			6	4 (67)	0
	S.faecalis		1	−	0
	S.faecalis		9	−	9 (100)
	E.coli	sens	3	−	0
		sens	2	−	0
		sens	1	−	0
		sens	1	−	0
		sens	1	−	0
		sens	1	−	0
	Klebs. pneum.	sens	2	−	0
		sens	3	−	0
		sens	1	−	0
			2	−	0
		sens	1	−	0
Амикацин		sens	23	16 (70)	13 (57)
			13	11 (85)	6 (46)
	E.coli	sens	3	−	0
		sens	2	−	0
		sens	1	−	0
		sens	2	−	0
		sens	1	−	0
		sens	1	−	0
		sens	2	−	0
		sens	1	−	0
			2	−	0
		sens	3	−	0
		sens	2	−	0

 ¹ sens - микроорганизмы были классифицированы как чувствительные или с промежуточной чувствительностью к обоим антибиотикам. Для цефтриаксона это было ≤50 мг/л, для гентамицина ≤6,3 мг/л, для тобрамицина ≤6,3 мг/л и для амикацина ≤12,5 мг/л.
 ² Количество штаммов не обязательно совпадает с общим количеством протестированных штаммов. Это связано с тем, что для некоторых штаммов не наблюдалось никакого взаимодействия.
 ³ Микроорганизм(ы) был (были) устойчив(ы) к цефтриаксону.
 ⁴ Микроорганизм(ы) был (были) устойчив(ы) к исследуемому аминогликозиду.
 ⁵ Микроорганизм(ы) был (были) устойчив(ы) к цефтриаксону и исследуемому аминогликозиду.
 ⁶ Нет данных.
 Таблица 8.
 Взаимодействие in vitro >in vitro цефтриаксона и цефокситина.

		Количество (%)1 для штаммов в соотношении 1:1
		Синергизм	Антагонизм
	12	0	11 (92)
Enterob.cloacae	7	0	4 (57)
P.morganii	1	0	1 (100)
	3	0	2 (67)
сitr.freundii	2	0	2 (100)
вact.fragilis	14	13 (93)	0
Strep.faecalis	19	19 (100)	0

 ¹ Количество штаммов не обязательно совпадает с общим количеством протестированных штаммов. Это связано с тем, что для некоторых штаммов не наблюдалось никакого взаимодействия.
 Чувствительность.
 Стандартный тест на чувствительность (модифицированный метод Кирби-Бауэра) с использованием диска с 30 мкг цефтриаксона и тесты на чувствительность с разведением следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 9.
 Таблица 9.
 Критерии чувствительности к цефтриаксону.

Чувствительность	Диаметр зоны (диск с 30 мкг цефтриаксона), мм	Приближенная корреляция MИК, мг/л
Чувствительные	≥18	≥16
Умеренно чувствительные	14-17	32
Устойчивые	≤13	≥64

 Тесты in vitro >in vitro показали, что цефтриаксон активен в отношении определенных штаммов, которые оказались устойчивыми при использовании других дисков с бета-лактамными антибиотиками. Поэтому при проведении тестов на чувствительность рекомендуется использовать только диск с цефтриаксоном (содержащий 30 мкг цефтриаксона). Аналогичным образом, диск с цефтриаксоном не следует использовать для тестирования чувствительности к другим цефалоспоринам. Диаметры зон, полученные с помощью диска с 30 мкг цефтриаксоном, и MИК, определенные с помощью тестирования чувствительности к цефтриаксону с разведением, для рекомендуемых эталонных штаммов, приведены в таблице 10.
 Таблица 10.

Эталонный штамм	Диаметр зоны, мм
E.coli (ATCC 25922)	29-35	0,016-0,5
S.aureus (ATCC 25923)	22-28	1-2
P.aeruginosa (ATCC 27853)	17-23	8-64

 Тестирование на чувствительность с помощью дискового метода или метода разведений может не подходить для видов Pseudomonas из-за 40 и 31% случаев ложноположительны результатов соответственно.
 Фармакокинетика.
 Фармакокинетика цефтриаксона характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы в терапевтическом диапазоне (свободная фракция цефтриаксона остается относительно постоянной на уровне приблизительно 5-10% при концентрациях цефтриаксона в плазме крови менее 200 мкг/мл и увеличивается примерно до 40% при 650 мкг/мл), отсутствием активной секреции почечными канальцами и примерно 55% выведением почками и 45% выведением через билиарный путь. Связывание цефтриаксона с белками плазмы крови зависит от общей концентрации цефтриаксона. Свободные фракции цефтриаксона при общей концентрации цефтриаксона 4-68, 94-188 и 653 мкг/мл составляют 4-5, 8 и 42% соответственно. В результате фармакокинетика общего цефтриаксона в плазме крови нелинейна. Это демонстрируется менее чем пропорциональным увеличением AUC₀-∞ для общего количества цефтриаксона (связанный и несвязанный) при увеличении дозы и зависящем от дозы увеличении dV_d, системного плазменного и почечного клиренса. В то же время фармакокинетика несвязанного цефтриаксона линейна.
 Почечный клиренс свободного цефтриаксона немного меньше СКФ. Пробенецид не влияет на клиренс цефтриаксона. При дозах 500 мг и более почечный клиренс в отношении общего цефтриаксона (связанный и несвязанный) со временем снижается. Напротив, почечный клиренс свободного цефтриаксона остается относительно постоянным независимо от дозы. Это явление обусловлено повышением связывания цефтриаксона с белками плазмы по мере снижения его концентрации в плазме крови во время выведения. После однократного в/в введения ^14C-цефтриаксона двум пациентам мужского пола (23 и 27 лет) выведение радиоактивных веществ было завершено к 100 при этом 90% дозы выводилось в течение первых 48 92% процента радиоактивности, обнаруженной в моче, и примерно 10% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходились на неизмененный цефтриаксон. В желчи обнаруживались относительно высокие концентрации неизмененного цефтриаксона. Это может свидетельствовать о том, что цефтриаксон инактивируется кишечной флорой, а не печенью. При многократном введении фракция цефтриаксона, выделяемая с мочой в неизмененном виде, и 1/2T₁/2 в конечной фазе выведения остаются неизменными независимо от дозы. Однако AUC уменьшается на 12 и 15%, а dV_d и системный плазменный клиренс увеличиваются на 14 и 20 и 12 и 15% после многократного введения доз 1000 и 2000 мг с интервалом 12 ч соответственно. Эти параметры не изменяются при многократном введении цефтриаксона в дозе 500 мг с интервалами 12 Изменения, наблюдаемые при более высоких дозах, возможно, обусловлены нелинейным связыванием цефтриаксона с белками плазмы крови.
 Распределение в тканях организма.
 Интерстициальная жидкость. Проникновение цефтриаксона в интерстициальную жидкость происходит быстро. Выведение цефтриаксона из интерстициальной жидкости происходит несколько медленнее, чем из плазмы крови.
 Спинномозговая жидкость. При дозах, равных или превышающих 35 мг/кг, средняя концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости была стабильно выше 2 мкг/мл в течение 24 ч после однократной в/м инъекции.
 Желчь печени. Концентрация цефтриаксона в желчи печени была измерена в образцах желчи, полученных у восьми пациентов (пять женщин и трое мужчин, средний возраст 64 года), перенесших операцию по поводу хронического холецистита с желчнокаменной болезнью (n=5) или с другими заболеваниями желчевыводящих путей (n=3). Цефтриаксон вводили в дозе 500 мг в/в каждые 12 ч в течение 7 дней. Образцы желчи получали ежедневно через Т-образный дренаж по Керу с различными интервалами после введения. Цефтриаксон был обнаружен во всех образцах. У двух пациентов концентрация цефтриаксона в желчи стабильно составляла <16 мкг/мл, в то время как у остальных шести пациентов варьировала от 35 до 924 мкг/мл. Также были измерена общая концентрация кальция в печеночной желчи. Рассчитанный уровень ионов кальция и цефтриаксона варьировал от 0,51 до 3,5×10−6. Пороговое значение для осаждения кальциевой соли цефтриаксона составляет 3,16×10−4.
 Желчь желчного пузыря. Семи пациентам (четыре женщины и трое мужчин, средний возраст (49±16) лет) с относительно нормальным уровнем печеночных ферментов было назначено пять доз (пять пациентов) или три дозы (два пациента) цефтриаксона в/в по 2 г каждые 12 Последняя инъекция была сделана за 0,1-5,3 (в среднем 2,7) ч до холецистэктомии. Концентрация цефтриаксона в желчи желчного пузыря у всех семи пациентов на момент операции колебалась от 2970 до 5884 мкг/мл. Средняя общая концентрация кальция в желчи желчного пузыря составляла (5,1±1,3) ммоль/л. Рассчитанный уровень ионов варьировал от 2,4×10−5 до 6,2×10−5.
 В/в введение.
 Болюсная инъекция в течение 5 мин, разовая доза. Цефтриаксон, разведенный физиологическим раствором, вводили в виде однократной болюсной инъекции в течение 5 мин шести здоровым добровольцам мужского пола (средний возраст 25 лет) в четырех дозах 150, 500, 1500 и 3000 мг. Общий профиль AUC цефтриаксона в плазме крови для каждой дозы у всех репрезентативных субъектов может быть описан двухэкспоненциальным уравнением.
 Среднее выведение с мочой неизмененного препарата в течение 48 или 52 ч составило (58,6±6,6), (64,3±7,3), (65±4,3) и (66,6±9)% для доз 150, 500, 1500 и 3000 мг соответственно. Средняя концентрация цефтриаксона в моче для различных интервалов сбора приведена в таблице 11.
 Таблица 11.
 Концентрации цефтриаксона в моче после однократной болюсной инъекции.

Временной интервал, ч	Средняя концентрация цефтриаксона в моче, мкг/мл1
	Доза 150 мг	Доза 500 мг	Доза 1500 мг
0-2	189±89	894±421	3483±951
2-4	113±64	453±249	1530±680
4-6	102±40	360±119	1093±150
6-8	84±11	329±76	833±263
8-10	47±19	195±66	314±188
10-12	43±20	117±41	323±175
12-24	28±10	82±30	158±50

 ¹ Нет данных о концентрации цефтриаксона в моче при дозе 3000 мг.
 Средние значения фармакокинетических параметров цефтриаксона при однократном болюсном в/в ведении приведены в таблице 12.
 Таблица 12.
 Фармакокинетика цефтриаксона после однократной болюсной инъекции.

Фармакокинетический параметр	Доза, мг
	150	500	1500	3000
AUC0-4 связанного и несвязанного цефтриаксона, мкг·ч/мл	268±52	846±179	1980±376	2725±293
AUC0-4 несвязанного цефтриаксона, мкг·ч/мл	10,1±2	35,6±8,5	106±16	196,6±22,7
Плазменный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона1, мл/мин	9,7±2	10,2±21	13±2,6	18,5±2,1
Плазменный клиренс несвязанного цефтриаксона1, мл/мин	262±47	253±52	249±36	258±31
Почечный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона2, мл/мин	6,5±1,3	8,2±1,1	13,2±1,1	33±2,6
Почечный клиренс несвязанного цефтриаксона2, мл/мин	169±29	174±33	165±28	189±48
Vd связанного и несвязанного цефтриаксона, л	7±0,5	6,7±1,1	8,6±0,8	12,7±0,9
T1/2 связанного и несвязанного цефтриаксона1, ч	8,6±1,7	7,7±1,2	7,8±1	8±0,7
T1/2 несвязанного цефтриаксона1, ч	8,6±1,6	7,6±1,2	7,6±1	7,8±0,3

 ¹ 0-48 ч для доз 150, 500, 1500 мг и 0-52 ч для дозы 3000 мг.
 ² 0-2 ч для доз 150, 500, 1500 мг и 0-1 ч для дозы 3000 мг.
 Инфузия в течение 30 мин, разовая доза. Цефтриаксон, разведенный в 100 мл физиологического раствора, вводили в виде однократной инфузии с постоянной скоростью в течение 30 мин двенадцати здоровым добровольцам (десять мужчин и две женщины, средний возраст 35 лет) в трех дозах 500, 1000 и 2000 мг. Средний общий профиль зависимости концентрации цефтриаксона в плазме крови от времени для каждой дозы был двухфазным и соответствовал линейной двухчастевой модели.
 Выведение с мочой неизмененного цефтриаксона в течение 48 ч составило (41±8), (39±5) и (43±10)% для доз 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Средняя концентрация цефтриаксона в моче для различных интервалов сбора показана в таблице 13.
 Таблица 13.
 Концентрация цефтриаксона в моче после однократной инфузии.

	Средняя концентрация цефтриаксона в моче, мкг/мл
		Доза 1000 мг	Доза 2000 мг
0-2	526±303	995±734	2692±1403
2-4	366±203	855±615	1976±1047
4-8	142±63	293±163	757±437
8-12	87±5	147±66	274±119
12-24	70±25	132±47	198±93

 Был определен ряд фармакокинетических параметров, средние значения которых приведены в таблице 14.
 Таблица 14.
 Фармакокинетика цефтриаксона после однократной инфузии.

Фармакокиненический параметр
	500	1000	2000
AUC0-∞ связанного и несвязанного цефтриаксона, мкг·ч/мл	551±91	1006±118	1703±203
	8,8±1,22	9,2±1,05	10,3±1,01
T1/2 связанного и несвязанного цефтриаксона, ч	6,5±0,72	6,2±0,76	5,9±0,69
Плазменный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона, мл/мин	15,5±2,4	16,8±2,1	19,8±2,5
Плазменный клиренс несвязанного цефтриаксона (0-2) мл/мин	7,3±1,3	9±1,6	15,3±3,9

 Многократное введение. Семь доз цефтриаксона по 500, 1000 или 2000 мг вводили с 12-часовыми интервалами здоровым добровольцам в виде инфузий с постоянной скоростью в течение 30 мин. Дозы по 500 и 1000 мг были назначены двенадцати мужчинам (средний возраст 29 и 31 год соответственно), а дозы по 2000 мг - одиннадцати мужчинам и одной женщине (средний возраст 33 года). Общие значения maxC_max, с_min и ssC_ss цефтриаксона в плазме представлены в таблице 15.
 Таблица 15.
 Общие значения maxC_max, с_min и ssC_ss цефтриаксона в плазме крови после многократных инфузий.

		сmax, мкг/мл	сmin, мкг/мл	сss, мкг/мл
500	Первая доза	79±11,5	15±4,5	−
	Последняя доза	101±12,7	20±5,5	41±7
1000		145±11	30±6	−
		168±25	35±9,2	72±13
2000		255±41	45±11	−
		280±39	59±21	118±19

 Концентрация цефтриаксона в плазме крови достигла стабильного состояния к 4-му дню. Накопление цефтриаксона в плазме крови после доз 500, 1000 и 2000 мг составило 35, 20 и 21% соответственно. Прогнозируемое накопление составило 40%.
 В/м введение.
 Биодоступность цефтриаксона при в/м введении составляет приблизительно 100%.
 Разовая доза. Цефтриаксон, разведенный либо водой, либо 1% раствором лидокаина, вводили в/м однократно в дозе 500 мг шести здоровым добровольцам мужского пола (средний возраст 36 лет). В течение 72 ч в моче после введения с водой и 1% раствором лидокаина было обнаружено (225±40) и (229±26) мг неизмененного цефтриаксона соответственно. Средняя концентрация цефтриаксона в моче для различных интервалов сбора приведена в таблице 16.
 Таблица 16.
 Концентрация цефтриаксона в моче после однократного в/м введения в дозе 500 мг.

	Разбавитель вода	Разбавитель 1% раствор лидокаина
0-2	176±129	176±135
2-4	223±156	215±124
4-6	213±93	298±111
6-8	198±96	216±83
8-24	99±44	111±4

 Средние значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 17. Не было обнаружено существенных различий между этими параметрами для двух способов разведения.
 Таблица 17.
 Фармакокинетика цефтриаксона после однократного в/м введения в дозе 500 мг.

Параметр
	67±9,7	55,8±4,5
AUC0-4 связанного и несвязанного цефтриаксона, мгк·ч/мл	709±58	728±63
	8,5±0,7	8,4±0,5
Почечный клиренс связанного и несвязанного цефтриаксона (0-8 ч), мл/мин	6,9±0,5	6,6±0,5

 Многократное введение. Семь доз цефтриаксона по 500 или 1000 мг, разведенных 1% раствором лидокаина, вводили в/м с 12-часовыми интервалами двенадцати здоровым добровольцам (десять мужчин и две женщины, средний возраст 36 лет). Значения maxC_max, с_min и ssC_ss цефтриаксона в плазме крови приведены в таблице 18.
 Таблица 18.
 Значения maxC_max, с_min и ssC_ss цефтриаксона в плазме крови после многократных в/м доз.

500		49±11	16±5	−
		65±8	24±6	46±6
1000		81±12	29±7	−
		114±16	39±8	70±10

 C_max цефтриаксона в плазме крови была достигнута через 0,75-3 ч (в среднем через 1,7 ч) после введения. С_ss в плазме крови достигалась после третьей дозы при обоих режимах дозирования, при этом наблюдалось поддержание минимального уроня ssC_ss в плазме крови. Наблюдаемые средние коэффициенты накопления составили 1,36 и 1,29 после многократного введения 500 и 1000 мг цефтриаксона соответственно. Эти значения существенно не отличались от прогнозируемых средних коэффициентов накопления 1,4 и 1,36.
 Взаимодействие цефтриаксона и кальция in vitro.
 Для оценки взаимодействия цефтриаксона и кальция были проведены два исследования in vitro >in vitro, в одном из которых использовали плазму взрослых и неонатальную плазму из пуповинной крови. Цефтриаксон в концентрации 0,1-1 мМ (55-555 мкг/мл) инкубировали в течение 2 ч с при концентрации кальция 2-12 мМ (80-480 мкг/мл). Количество цефтриаксона в плазме статистически значимо снижалось при концентрации кальция 6 мМ (240 мкг/мл) или выше в плазме взрослых или 4 мМ (160 мкг/мл) или выше в плазме новорожденных. Эти показатели включали общий свободный и связанный с белками цефтриаксон и кальций. Разница, наблюдаемая в анализах, может отражать образование преципитата (осадка) цефтриаксона кальция.
 Мутагенность, влияние на фертильность и репродукцию.
 В тесте Эймса цефтриаксон не вызывал мутаций в различных штаммах Salmonella typhimurium в концентрациях до 100 нг/пластинка либо с активацией, либо без активации фракцией гомогената печени крыс. Более высокие концентрации были бактерицидными для этих штаммов. В микроядерном тесте группам из трех мышей/пол/доза вводили 18, 84 или 420 мг/кг цефтриаксона в/в за 30 и 6 ч до выведения из эксперимента. Не было обнаружено увеличения количества микроядер, связанного с введением препарата. Следовательно, в используемых условиях цефтриаксон не вызывает хромосомных разрывов или митотических мутаций в клетках костного мозга мыши. В третьем исследовании лимфобласты, полученные из лимфоцитов периферической крови человека, подвергали воздействию цефтриаксона in vitro >in vitro в концентрации 0,2; 2 или 20 мг/мл культуральной среды в течение 24 При первых двух концентрациях не наблюдалось увеличения хромосомных аберраций. Самая высокая концентрация не могла быть оценена, она была токсична для клеток.
 Крысы линии Sprague Dawley (двадцать два/пол/доза) получали 0, 100, 350 или 700 мг/кг цефтриаксона в/в ежедневно. Самцы получали дозу не менее чем за 60 дней до и во время спаривания, а самки - не менее чем за 14 дней до спаривания и в течение всей беременности и лактации. Роды были естественными у двенадцати самок в каждой группе и путем кесарева сечения у остальных. Совокупление, оплодотворение и беременность не были нарушены. Во всех обработанных группах наблюдалась тенденция к увеличению слепой кишки.
 Не было обнаружено побочного действия на количество или относительные пропорции желтых тел и имплантаций, а также на скорость резорбции или вес плода. У плодов как контрольных, так и подвергнутых воздействию цефтриаксона животных не было обнаружено висцеральных или скелетных аномалий.
 У самок, которые рожали нормально, не наблюдалось побочных эффектов во время лактации или на количество мест имплантации и живорождений. Показатели беременности, жизнеспособности и лактации не пострадали, а масса тела новорожденных при рождении и в течение всей лактации была нормальной. Общий внешний вид, поведение и сенсорные функции всех потомков были нормальными в период кормления грудью и при вскрытии.

 Инфекции, вызванные чувствительными штаммами указанных микроорганизмов:
 - инфекции нижних дыхательных путей, вызванные E.coli, H.influenzae, K.pneumoniae и другими видами, Staph.aureus, Strep.pneumoniae и другими видами (за исключением энтерококков);
 - инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные E.coli, Klebsiella spp, P.mirabilis и P.vulgaris;
 - бактериальный сепсис, вызванный E.coli, H.influenzae, K.pneumoniae, Staph.aureus, Strep.pneumoniae и другими видами (за исключением энтерококков);
 - инфекции кожи, вызванные K.pneumoniae и P.mirabilis, Staph.aureus, Strep.pneumoniae и другими видами (за исключением энтерококков);
 - инфекции костей и суставов, вызванные Staph.aureus, Strep.pneumoniae и другими видами (за исключением энтерококков);
 - внутрибрюшные инфекции, вызванные E.coli и K.pneumoniae;
 - менингит, вызванный H.influenzae, N.meningitidis и Strep.pneumoniae (цефтриаксон не следует применять для лечения менингита, вызванного L.monocytogenes);
 - неосложненная гонорея (шейка матки/уретра, глотка и прямая кишка), вызванная N.gonorrhoeae (пенициллиназа- и непенициллиназапродуцирующие штаммы).

• N74.3 Female gonococcal pelvic inflammatory disease (A54.2+)
• N74 Female pelvic inflammatory disorders in diseases classified elsewhere
• N73 Other female pelvic inflammatory diseases
• N39.0 Urinary tract infection, site not specified
• M86 Osteomyelitis
• M00.9 Pyogenic arthritis, unspecified
• L08.9 Local infection of skin and subcutaneous tissue, unspecified
• K92.9 Disease of digestive system, unspecified
• K83.9 Disease of biliary tract, unspecified
• K83.0 Cholangitis
• K65 Peritonitis
• J86 Pyothorax
• J85 Abscess of lung and mediastinum
• J39.9 Disease of upper respiratory tract, unspecified
• J22 Unspecified acute lower respiratory infection
• J18 Pneumonia, organism unspecified
• I33.0 Acute and subacute infective endocarditis
• G00.9 Bacterial meningitis, unspecified
• A69.2 Lyme disease
• A54 Gonococcal infection
• R57.2 Septic shock
• A03 Shigellosis
• A02.9 Salmonella infection, unspecified
• Z100* CHAPTER XXII Surgical practice
• A41.9 Sepsis, unspecified

 Не производилось полной оценки взаимодействия цефтриаксона и других ЛС.

 Симптомы. Эхоакустические затемения. Свидетельствующие об осадке в почках. Сформированном преципитатом цефтриаксона кальция в моче. Наблюдались у одного пациента. Получавшего цефтриаксон в дозе 10 г/сут (в 2,5 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу). Других случаев передозировки цефтриаксона не отмечалось.
 Лечение. Отсутствует информация о симптомах или лечении передозировки цефтриаксона. Чрезмерная концентрация цефтриаксона в сыворотке крови не может быть снижена с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Лечение должно быть симптоматическим.

 В/в, в/м, режим дозирования, способ и длительность применения зависят от показания, тяжести заболевания и состояния пациента.
 Тестирование на восприимчивость. Образцы бактериологической культуры для идентификации возбудителя и определения чувствительности к цефтриаксону должны быть получены до начала терапии. Терапия может быть начата до того, как станут известны результаты тестирования на чувствительность, однако при получении результатов может потребоваться модификация лечения.
 Профилактика. Предоперационное введение однократной дозы цефтриаксона в дозе 1 г может снизить частоту послеоперационных инфекций у пациентов, перенесших вагинальную или абдоминальную гистерэктомию, операцию аортокоронарного шунтирования, или с высоким риском инфицирования, перенесших операцию на желчевыводящих путях. При появлении признаков послеоперационной инфекции, следует получить образцы для культивирования для идентификации возбудителя(ей) и назначения соответствующей терапии.

 Гиперчувствительность.
 Перед началом применения цефтриаксона следует тщательно изучить предыдущие реакции гиперчувствительности на цефтриаксон, другие цефалоспорины, пенициллины или аллергены. Цефтриаксон следует назначать с особой осторожностью пациентам с выявленной аллергией, особенно на ЛС.
 При применении цефалоспоринов сообщалось о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом, даже если было известно, что у пациента нет аллергии или он ранее не подвергался воздействию препарата. Цефтриаксон следует с осторожностью назначать пациентам с реакцией гиперчувствительности I типа на пенициллин. Перекрестная гиперчувствительность к бета-лактамным антибиотикам может наблюдаться у до 10% пациентов с аллергией на пенициллин в анамнезе. При возникновении аллергической реакции следует прекратить применение цефтриаксона и назначить соответствующую терапию.
 Гемолитическая анемия.
 Цефтриаксон не следует применять у пациентов с гемолитической анемией, ассоциированной с применением цефалоспоринов в анаменезе, из-за возможного гораздо более тяжелого рецидива гемолиза. Иммуноопосредованная гемолитическая анемия наблюдалась у пациентов, получавших антибактериальные ЛС класса цефалоспоринов, включая цефтриаксон. Сообщалось о тяжелых случаях развития гемолитической анемии, включая летальные исходы, как у взрослых, так и у детей. Если у пациента развивается анемия в любой момент во время приема цефтриаксона или в течение 2-3 нед после его введения, следует рассмотреть диагноз анемии, связанной с цефалоспорином, и прекратить применение до тех пор, пока не будет определена этиология.
 Пациентам, которые получают длительные или частые курсы цефтриаксона, может быть полезен периодический мониторинг признаков и симптомов гемолитической анемии, включая измерение гематологических параметров или при необходимости тестирование на антитела, вызванные ЛС.
 Заболевание, связанное с сlostridium difficile (CDAD).
 Имеются сообщения о развитии заболевания, ассоциированного с сlostridium difficile после применения многих антибактериальных ЛС, в тч цефтриаксона. сDAD может варьировать по тяжести от легкой диареи до смертельного колита. Важно учитывать этот диагноз у пациентов при наблюдении диареи или симптомов колита, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или перфорации толстой кишки после введения любого антибактериального ЛС. Сообщалось, что сDAD возникает в течение 2 мес после введения антибактериальных ЛС.
 Применение антибактериальных ЛС может изменить нормальную флору толстой кишки и привести к чрезмерному росту сlostridium difficile, которая продуцирует токсины А и В, способствующие развитию сDAD. сDAD может вызывать высокие уровни заболеваемости и смертности и быть невосприимчивым к противомикробной терапии. Если диагноз сDAD подозревается или подтверждается, следует предпринять соответствующие терапевтические меры. Легкие случаи сDAD обычно реагируют на прекращение приема антибактериальных ЛС, не направленных против сlostridium difficile. При средней и тяжелой степени тяжести следует проводить терапию с помощью вливания жидкостей и электролитов, белковых добавок и антибактериальных средств, клинически эффективных против сlostridium difficile. Хирургическое обследование следует проводить по клиническим показаниям, поскольку в некоторых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.
 Взаимодействие с кальцийсодержащими ЛС.
 Не следует использовать жидкости, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартманна для приготовления раствора цефтриаксона или для дальнейшего разбавления разведенного раствора для в/в введения, поскольку может образоваться осадок. Осаждение цефтриаксона кальция также может происходить при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в той же линии в/в введения. Цефтриаксон не следует вводить в/в одновременно с кальцийсодержащими растворами, включая инфузии, содержащие кальций, такие как парентеральное питание через Y-переходное устройство. Однако всем пациентам, кроме новорожденных, кальцийсодержащие растворы и цефтриаксон могут вводиться последовательно, если линии инфузии тщательно промываются между инфузиями совместимой жидкостью.
 Исследования in vitro >in vitro с использованием плазмы взрослых и пуповинной крови новорожденных показали, что у новорожденных повышен риск выпадения в осадок цефтриаксона кальция. Хотя не сообщалось об отложении внутрисосудистых преципитатов цефтриаксона кальция у других пациентов, кроме новорожденных, получавших цефтриаксон и ЛС, содержащие кальций, тем не менее во время в/в введения следует соблюдать особую осторожность.
 Имеются сообщения о сонографических нарушениях в желчном пузыре у пациентов, получавших цефтриаксон, у некоторых из этих пациентов также наблюдались симптомы заболевания желчного пузыря. Эти аномалии проявляются как эхо-сигнал без акустического затемнения, предполагающего осадок, или как эхо-сигнал с акустическим затемнением, которое может быть неверно истолковано как камни в желчном пузыре. Химическая природа сонографически обнаруженного образования была определена как преимущественно преципитат цефтриаксона кальция. Состояние, по-видимому, является преходящим и обратимым после прекращения введения цефтриаксона и проведения консервативного лечения. Поэтому введение цефтриаксона следует прекратить у пациентов при развитии признаков и симптомов, указывающих на заболевание желчного пузыря и/или при наличии сонографических данных, описанных выше. Влияние ранее существовавшего заболевания желчного пузыря неизвестно.
 Случаи панкреатита, возможно, связанного с обструкцией желчевыводящих путей, редко отмечались у пациентов, получавших цефтриаксон. У большинства пациентов имелись факторы риска билиарного застоя и билиарного сладжа, например предшествующая основная терапия, тяжелое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключать триггерную или кофакторную роль билиарной преципитации, связанной с цефтриаксоном натрия. Цефтриаксон может вызвать почечный литиаз из-за осаждения цефтриаксона кальция. Необходима оценка соотношения польза-риск при применении цефтриаксона у пациентов с гиперкальциурией или хронической мочекаменной болезнью в анамнезе.
 Сообщалось об очень редких случаях развития нефролитиаза (почечного преципитации), в основном у детей старше 3 лет, которые получали либо высокие суточные дозы (например ≥80 мг/кг/сут), либо суммарные дозы, превышающие 10 г, и имели другие факторы риска (в тч ограничение приема жидкости, постельный режим). Это осложнение может быть симптоматическим, привести к развитию почечной недостаточности и, по-видимому, обратимо после прекращения применения цефтриаксона. Сонография для выявления билиарного сладжа или почечного литиаза рекомендуется в случаях боли в правом подреберье и/или в животе. Применение цефтриаксона следует отменить до разрешения клинических признаков и симптомов.
 Другие меры предосторожности.
 Изменения ПВ ( см «Побочные действия») и гипопротромбинемия редко наблюдались у пациентов, получавших цефтриаксон. Пациентам с недостаточным синтезом витамина К или низкими запасами витамина К (например, хронические заболевания печени и недостаточное питание) может потребоваться мониторинг гематологических и коагуляционных параметров во время применения цефтриаксона. Введение витамина К (10 мг еженедельно) может потребоваться, если ПВ увеличивается до или во время лечения.
 Длительное применения цефтриаксона может привести к чрезмерному росту невосприимчивых организмов и организмов, изначально чувствительных к препарату. Развитие устойчивых организмов во время клинических исследований цефтриаксона наблюдалось у 6% из 94 пациентов, инфицированных P.aeruginosa, у 33% из 3 пациентов, инфицированных видами цитробактер, и у 10% из 10 пациентов, инфицированных видами энтеробактерий. В случае возникновения суперинфекции следует принять соответствующие меры.
 Цефтриаксон следует с осторожностью назначать лицам с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, особенно с колитом.
 Почечная и печеночная недостаточность. Хотя в клинических исследованиях наблюдалось временное повышение уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, нет других доказательств того, что цефтриаксон при самостоятельном применении является нефротоксическим. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 10 мл/мин) рекомендуется периодический контроль концентрации сывороточного цефтриаксона. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г. При тяжелой почечной недостаточности, связанной с клинически значимой печеночной недостаточностью, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке крови. Если есть признаки накопления, дозировку следует соответствующим образом уменьшить.
 Новорожденные. Безопасность применения цефтриаксона у новорожденных (возраст от рождения до 28 дней) не установлена. Исследования in vitro >in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из сывороточного альбумина. Цефтриаксон не следует применять новорожденным (особенно недоношенным) с риском развития билирубиновой энцефалопатии ( см «Противопоказания»).
 Пожилой возраст. Выведение цефтриаксона может быть снижено у пожилых пациентов, возможно, из-за нарушения функции почек и печени.
 Влияние на лабораторные тесты. Цефтриаксон может влиять на определение уровня глюкозы в моче с использованием теста на снижение меди (Clinitest), но не с использованием теста на глюкозооксидазу (тест-полоска Диастикс или Tes-лента). У пациентов, получающих цефтриаксон, редко возможна ложноположительная реакция теста Кумбса. Применение цефтриаксона, как и других антибиотиков, может привести к ложноположительным реакциям теста на галактоземию.