Митомицин (Mitomycin)

 Русское название: Митомицин.
 Английское название: Mitomycin.

 Mitomycinum ( Mitomycini).

 50-07-7.

 Антибиотик, продуцируемый культурой грибов Streptomyces caespitosus Вещество термостабильно, обладает высокой точкой плавления, легко растворяется в органических растворителях. Молекулярная масса 334,33.

 Фармакологическое действие - противоопухолевое.
 После проникновения в клетку проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента и избирательно ингибирует синтез ДНК. В высоких концентрациях вызывает супрессию синтеза клеточной РНК и белка, особенно в поздних (G1 и S) фазах митоза.
 Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью, оказывает миелосупрессивное действие с относительно поздним токсическим влиянием на все 3 ростковых элемента костного мозга (поздняя форма токсических эффектов проявляется в поражении стволовых клеток).
 В исследованиях на крысах и мышах показано наличие канцерогенного действия. Введение в дозах, примерно равных рекомендуемым для человека, сопровождается более чем 100-кратным возрастанием частоты возникновения опухолей у самцов крыс линии Sprague-Dawley, и более чем 50% — у самок мышей линии Swiss В исследованиях на животных выявлено тератогенное действие.
 При в/в введении в дозах 30, 20 и 10 мг Cmax составляет 2,4; 1,7 и 0,52 мкг/мл соответственно, T1/2 — 17 мин. Биотрансформируется преимущественно в печени, а также в других тканях, в тч в почках. Около 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

 Рак желудка. Рак поджелудочной железы. Рак пищевода. Рак печени. Рак желчных протоков. Рак толстой и прямой кишки. Рак молочной железы. Рак шейки матки. Рак вульвы. Рак эндометрия. Немелкоклеточный рак легкого. Мезотелиома. Рак почечных лоханок и мочеточников. Рак мочевого пузыря. Рак предстательной железы. Злокачественные опухоли головы и шеи. Хронический миелоцитарный лейкоз.

 Угнетение функции костного мозга, в тч вследствие лечения цитотоксическими препаратами или лучевой терапии, детский возраст.

 Противопоказано при беременности.
 Категория действия на плод по FDA. Не определена.
 На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

 Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): наиболее часто — тромбо- или лейкоцитопения с возможным развитием септицемии (возникают в первые 8 нед лечения), кумулятивная миелосупрессия, застойная сердечная недостаточность.
 Со стороны респираторной системы. Редко - легочная токсичность (одышка. Сухой непродуктивный кашель. Инфильтраты в легких). Интерстициальная пневмония. Острый респираторный дистресс-синдром (при комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Особенно содержащими алкалоиды барвинка. Или при вдыхании смеси. Содержащей более 50% кислорода. Во время премедикации).
 Со стороны органов ЖКТ. Тошнота, рвота (в течение первых 1 - 2 ч после введения), диарея, анорексия, стоматит, нарушение функции печени.
 Со стороны мочеполовой системы. Повышение уровня креатинина. Протеинурия. Гематурия. Отеки. Цистит. Атрофия мочевого пузыря (при внутрипузырном введении). Нефротоксическое действие в виде гемолитико-уремического синдрома (микроангиопатическая гемолитическая анемия — гематокрит не более 25%. Необратимая почечная недостаточность. Тромбоцитопения — число тромбоцитов менее 100·109/л. Менее часто — легочная гипертензия. Неврологические нарушения и артериальная гипертензия).
 Со стороны кожных покровов. Обратимое выпадение волос, кожная сыпь (редко), эритема, багровые полосы на ногтях (возникают при повторных дозах).
 Прочие. Головная боль, лихорадка, целлюлит, тромбофлебит в месте введения, некроз, экстравазат.

 Препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия аддитивно угнетают функцию костного мозга. Препараты, обладающие нефротоксическим эффектом, повышают токсическое действие на почки. Доксорубицин, в тч назначавшийся ранее, усиливает кардиотоксичность (возможно развитие застойной сердечной недостаточности). Сочетанное (предварительное или одновременное) введение с винкаалкалоидами, а также вдыхание перед операцией смеси, содержащей более 50% кислорода, у пациентов, получавших лечение митомицином, может сопровождаться развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Ослабляет действие инактивированных вирусных вакцин, может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.

 Терапию необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Больных рекомендуется предупреждать о возможных тяжелых последствиях лечения. При длительном лечении требуется тщательный контроль ( тд; могут развиться тяжелые и длительные побочные явления, в тч инфекционные, воспалительные заболевания и кровотечения). В период лечения и в течение 7–8 нед после его окончания необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови, функциональных показателей печени и почек; в случае любых отклонений от нормы во время терапии дозу редуцируют. Следует учитывать, что картина крови нормализуется через 10 нед после прекращения терапии, однако примерно в 25% случаев нормализация отсутствует). Возникающая после введения рвота обычно прекращается через 3–4 ч, а тошнота может продолжаться в течение 2–3 дней.
 Частота гемолитико-уремического синдрома выше при дозе митомицина 60 мг и более. Следует учитывать, что при развитии этого синдрома в 50% случаев имел место смертельный исход.
 В/в вводят только медленно, с большой осторожностью, избегая экстравазации.
 После начального курса лечения дозу корректируют с учетом гематологической реакции и индивидуальных особенностей больного.
 Если после 2 курсов митомицина клинического ответа не наблюдалось, то терапевтический эффект маловероятен.
 Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.
 Больным с развившейся лейкопенией может потребоваться назначение антибиотиков (в связи с возможным риском инфекционных заболеваний). Больным с нейтропенией при повышенной температуре тела до получения результатов бактериологического исследования эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия.
 Необходимо отсрочить график вакцинации больному и проживающим с ним членам семьи (проводить по прошествии 3–12 мес после завершения последнего курса химиотерапии), следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и тд;). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции.
 При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, кала черного цвета, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.
 При особой осторожности возможно применение у детей (повышенный риск возникновения побочных реакций и отрицательного влияния на функцию половых желез). С осторожностью применяют у людей пожилого возраста (более вероятны возрастные нарушения функции почек).
 Следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат необходимо принимать в назначенное время).
 Необходимо избегать попадания митомицина под кожу или в мягкие ткани (вызывает местный некроз ткани). Об образовании инфильтрата (местное повреждение тканей и рубцевание), покраснении, боли или припухлости в месте введения необходимо информировать врача. При образовании экстравазата (жжение или острая боль в месте введения) введение следует немедленно прекратить и возобновить в другую вену.
 Следует точно соблюдать установленный интервал между введениями (развитие угнетения функции костного мозга носит замедленный характер и связано с кумуляцией митомицина).

 Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении митомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата.
 Митомицин можно применять в комбинации с другими цитостатическими препаратами, например с фторурацилом или доксорубицином. 42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1