|
|
Другие названия и синонимы
Nilotinib.
Фармакологическая группа
Латинское название
Nilotinibum ( Nilotinibi).
Химическое название
4-Метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамид (в виде гидрохлорида моногидрата соли).
Используется в лечении
Код CAS
641571-10-0.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназы.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность вCR-ABL онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+) лейкозных клеток.
Нилотиниб обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и таким образом оказывает выраженное ингибирующее влияние на вCR-ABL онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматинибрезистентных мутантных форм вCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph+ лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (XMЛ). Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов (PDGRF), KIT-, сSF-1R, DDR-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения XMЛ при пероральном приеме.
Имеются данные, что на фоне терапии нилотинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в хронической фазе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения большого цитогенетического ответа составила 59%, причем этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первых трех месяцев терапии) (медиана - 2,8 мес) и сохранялся на фоне продолжающегося приема нилотиниба (в течение 24 мес) у 77% пациентов. Общая выживаемость через 24 мес терапии составила 87%.
При применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения полного гематологического ответа составляла 55%, причем этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первого месяца терапии) (медиана - 1 мес) и сохранялся на фоне продолжающегося приема нилотиниба (в течение 24 мес) у 49% пациентов. Частота достижения большого цитогенетического ответа составила 32%, и этот ответ сохранялся у 66% пациентов при продолжающемся приеме нилотиниба (в течение 24 мес).
Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность вCR-ABL онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+) лейкозных клеток.
Нилотиниб обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и таким образом оказывает выраженное ингибирующее влияние на вCR-ABL онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматинибрезистентных мутантных форм вCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph+ лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (XMЛ). Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов (PDGRF), KIT-, сSF-1R, DDR-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях нилотиниба в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения XMЛ при пероральном приеме.
Имеются данные, что на фоне терапии нилотинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в хронической фазе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения большого цитогенетического ответа составила 59%, причем этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первых трех месяцев терапии) (медиана - 2,8 мес) и сохранялся на фоне продолжающегося приема нилотиниба (в течение 24 мес) у 77% пациентов. Общая выживаемость через 24 мес терапии составила 87%.
При применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки у взрослых пациентов с Ph+ XMЛ в фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, частота достижения полного гематологического ответа составляла 55%, причем этот ответ достигался достаточно быстро (в течение первого месяца терапии) (медиана - 1 мес) и сохранялся на фоне продолжающегося приема нилотиниба (в течение 24 мес) у 49% пациентов. Частота достижения большого цитогенетического ответа составила 32%, и этот ответ сохранялся у 66% пациентов при продолжающемся приеме нилотиниба (в течение 24 мес).
Фармакокинетика
Всасывание. Среднее время достижения maxCmax нилотиниба в плазме крови составляет около 3 Абсорбция нилотиниба после перорального применения - около 30%. Абсолютная биодоступность нилотиниба не определена. По сравнению с раствором для перорального приема (рН от 1,2 до 1,3) относительная биодоступность капсул нилотиниба составляет примерно 50%.
При одновременном приеме с пищей Сmах и AUC нилотиниба повышаются на 112 и 82% соответственно по сравнению с применением нилотиниба натощак. Применение нилотиниба через 30 мин или 2 ч после приема пищи повышает биодоступность нилотиниба на 29 и 15% соответственно. У пациентов, перенесших тотальную или частичную гастрэктомию, всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) снижается приблизительно на 48 и 22% соответственно.
Однократное применение 400 мг нилотиниба в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг биоэквивалентно применению 2 интактных капсул по 200 мг.
Распределение. Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме крови составляет 0,71. Связь с белками плазмы in vitro >in vitro составляет около 98%.
В равновесном состоянии системная экспозиция нилотиниба дозозависима. Однако при применении в дозе, превышающей 400 мг 1 раз в сутки, повышение экспозиции нилотиниба в зависимости от увеличения дозы выражено в меньшей степени. Суточная плазменная концентрация нилотиниба в равновесном состоянии была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки. AUC нилотиниба при приеме в дозе 400 мг 2 раза в сутки приблизительно на 13,4% выше таковой при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки. При приеме нилотиниба в течение 12 мес в дозе 400 мг 2 раза в сутки Сmin и Сmах нилотиниба на 15,7 и 14,8% выше таковых при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки соответственно. Не отмечено значительное увеличение Сss нилотиниба при повышении дозы с 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.
Плазменная экспозиция нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением Сss повышается примерно в 2 раза при приеме один раз в сутки и в 3,8 раза при приеме два раза в сутки. Сss достигается к восьмому дню.
Метаболизм. Основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.
Выведение. После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. В неизмененном виде выводится 69% нилотиниба. Т1/2 при многократном применении суточной дозы составляет приблизительно 17.
Отдельные группы пациентов.
Нарушение функции печени. При применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечается значительное изменение фармакокинетических параметров нилотиниба. При однократном приеме нилотиниба наблюдается снижение AUC нилотиниба на 35; 35 и 19% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно (по сравнению с пациентами без нарушений функции печени). Сss нилотиниба увеличивается на 29; 18 и 22% соответственно. Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.
При одновременном приеме с пищей Сmах и AUC нилотиниба повышаются на 112 и 82% соответственно по сравнению с применением нилотиниба натощак. Применение нилотиниба через 30 мин или 2 ч после приема пищи повышает биодоступность нилотиниба на 29 и 15% соответственно. У пациентов, перенесших тотальную или частичную гастрэктомию, всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) снижается приблизительно на 48 и 22% соответственно.
Однократное применение 400 мг нилотиниба в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг биоэквивалентно применению 2 интактных капсул по 200 мг.
Распределение. Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме крови составляет 0,71. Связь с белками плазмы in vitro >in vitro составляет около 98%.
В равновесном состоянии системная экспозиция нилотиниба дозозависима. Однако при применении в дозе, превышающей 400 мг 1 раз в сутки, повышение экспозиции нилотиниба в зависимости от увеличения дозы выражено в меньшей степени. Суточная плазменная концентрация нилотиниба в равновесном состоянии была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки. AUC нилотиниба при приеме в дозе 400 мг 2 раза в сутки приблизительно на 13,4% выше таковой при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки. При приеме нилотиниба в течение 12 мес в дозе 400 мг 2 раза в сутки Сmin и Сmах нилотиниба на 15,7 и 14,8% выше таковых при применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки соответственно. Не отмечено значительное увеличение Сss нилотиниба при повышении дозы с 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.
Плазменная экспозиция нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением Сss повышается примерно в 2 раза при приеме один раз в сутки и в 3,8 раза при приеме два раза в сутки. Сss достигается к восьмому дню.
Метаболизм. Основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.
Выведение. После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. В неизмененном виде выводится 69% нилотиниба. Т1/2 при многократном применении суточной дозы составляет приблизительно 17.
Отдельные группы пациентов.
Нарушение функции печени. При применении нилотиниба у пациентов с нарушениями функции печени не отмечается значительное изменение фармакокинетических параметров нилотиниба. При однократном приеме нилотиниба наблюдается снижение AUC нилотиниба на 35; 35 и 19% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно (по сравнению с пациентами без нарушений функции печени). Сss нилотиниба увеличивается на 29; 18 и 22% соответственно. Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.
Показания к применению
Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе у взрослых. (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии. включая иматиниб.
Противопоказания
Повышенная чувствительность; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).
Ограничения к использованию
Пациенты с факторами риска удлинения интервала QT на ЭКГ: с врожденным удлинением интервала QT, медикаментозно неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию); нарушениями функции печени; панкреатитом (в тч в анамнезе); пациенты, являющиеся хроническими носителями вируса гепатита В (возможна реактивация вируса гепатита В после применения ингибитора тирозинкиназы вCR-ABL, такого как нилотиниб).
Нилотиниб не следует применять одновременно с ЛС, являющимися сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 или удлиняющими интервал QT, особенно у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией (возможно более выраженное удлинение интервала QT).
Следует избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента сYP3A4.
Нилотиниб не следует применять одновременно с ЛС, являющимися сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 или удлиняющими интервал QT, особенно у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией (возможно более выраженное удлинение интервала QT).
Следует избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента сYP3A4.
При беременности и кормлении грудью
|
|
Применение нилотиниба при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Во время терапии нилотинибом и как минимум в течение двух недель после завершения терапии пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует применять надежные методы контрацепции.
Побочные эффекты
У пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ. получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки. наиболее частыми (≥10%) негематологическими нежелательными явлениями. связанными с применением нилотиниба. были кожная сыпь. кожный зуд. головная боль. тошнота. повышенная утомляемость. алопеция. миалгия и боль в верхней части живота. Большинство побочных эффектов были умерено выражены. Менее часто (<10% и ≥5%) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления. такие как запор. диарея. сухость кожи. мышечные спазмы. боль в суставах. боль в животе. периферические отеки. рвота и астения. При применении нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки плевральный и перикардиальный выпоты, вне зависимости от их этиологии, наблюдались у 1 и <1% пациентов соответственно. Желудочно-кишечные кровотечения, вне зависимости от этиологии, наблюдались у 3% пациентов.
Гематологические нежелательные явления, включая миелосупрессию: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Нарушения биохимических лабораторных показателей включают увеличение активности AЛT. гипербилирубинемию. увеличение активности ACT. увеличение активности липазы. увеличение концентрации билирубина в крови. гиперкалиемию. гиперхолестеринемию. гипертриглицеридемию.
У пациентов с Ph+ XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации. получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. наиболее частыми (≥10%) негематологическими нежелательными явлениями. связанными с применением нилотиниба. были кожная сыпь. кожный зуд. тошнота. головная боль. повышенная утомляемость. запор. диарея. рвота и миалгия. Большинство вышеуказанных нежелательных явлений были умеренно выражены. Менее часто (<10% и ≥5%) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления. такие как алопеция. мышечные спазмы. снижение аппетита. боль в суставах. боль в костях. боль в животе. периферические отеки и астения. Сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов. Плевральный и перикардиальный выпоты, как и их осложнения, наблюдались у <1% пациентов, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг наблюдались у 1 и <1% пациентов соответственно.
Удлинение интервала QTcF более 500 мс наблюдалось у <1% пациентов. Эпизоды желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade des pointes), кратковременные и длительные, не наблюдались.
Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения1. нейтропения1. анемия1. часто - эозинофилия. фебрильная нейтропения. панцитопения. лимфопения. частота неизвестна - тромбоцитемия. лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипофосфатемия. часто - снижение аппетита. нарушения водно-электролитного баланса (гипомагниемия. гиперкалиемия. гипокалиемия. гипонатриемия. гипокальциемия. гиперкальциемия. гиперфосфатемия). гипергликемия. сахарный диабет. гиперхолестеринемия. гиперлипидемия. гипертриглицеридемия. нечасто - подагра. дегидратация. повышение аппетита. дислипидемия. частота неизвестна - гиперурикемия. гипогликемия.
Нарушения психики. Часто - депрессия. бессонница. тревожность. частота неизвестна - дезориентация. спутанность сознания. амнезия. дисфория.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. часто - головокружение. периферическая нейропатия. гипестезия. парестезия. нечасто - внутричерепное кровоизлияние. ишемический инсульт. преходящее нарушение мозгового кровообращения. инфаркт мозга. мигрень. потеря сознания (в тч синкопе). тремор. нарушения концентрации внимания. гиперестезия. частота неизвестна - острое нарушение мозгового кровообращения. стеноз базилярной артерии. отек мозга. неврит зрительного нерва. заторможенность. дизестезия. синдром беспокойных ног.
Со стороны органа зрения. Часто - внутриглазное кровоизлияние. периорбитальный отек. конъюнктивит. зуд в глазах. синдром сухого глаза (включая ксерофтальмию). нечасто - ухудшение зрения. затуманивание зрения. снижение остроты зрения. отек век. фотопсия. гиперемия (склер. конъюнктивы. глазного яблока). раздражение глаз. кровоизлияние в конъюнктиву. частота неизвестна - отек диска зрительного нерва. диплопия. светобоязнь. припухлость век. блефарит. боль в глазу. хориоретинопатия. аллергический конъюнктивит. заболевания слизистой оболочки глаза.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго; частота неизвестна - снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах.
Со стороны сердца. Часто - стенокардия. аритмия (включая AV-блокаду. трепетание предсердий и желудочков. экстрасистолию. тахикардию. брадикардию. фибрилляцию предсердий). ощущение сердцебиения. удлинение интервала QT на ЭКГ. нечасто - сердечная недостаточность. инфаркт миокарда. ИБС. появление шумов в сердце. перикардиальный выпот. цианоз. частота неизвестна - нарушения функции желудочков. перикардит. снижение фракции выброса. диастолическая дисфункция. блокада левой ножки пучка Гиса.
Со стороны сосудов. Часто - повышение АД. приливы крови. нечасто - гипертонический криз. окклюзия периферических артерий. перемежающаяся хромота. стеноз артерий конечностей. образование гематом. артериосклероз. частота неизвестна - геморрагический шок. снижение АД. тромбоз. стеноз периферических артерий.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - одышка в покое и при физической нагрузке. носовое кровотечение. кашель. дисфония. нечасто - отек легких. плевральный выпот. интерстициальные заболевания легких. плевральная боль. плеврит. боль в области глотки и/или гортани. раздражение слизистой оболочки глотки. частота неизвестна - легочная гипертензия. хрипы. боль во рту и глотке.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. запор. диарея. рвота. боль в верхней части живота. часто - дискомфорт в области живота. вздутие живота. диспепсия. дисгевзия. панкреатит. метеоризм. нечасто - желудочно-кишечное кровотечение. мелена. изъязвление слизистой оболочки полости рта. гастроэзофагеальный рефлюкс. стоматит. боль в пищеводе. сухость во рту. гастрит. повышение чувствительности зубной эмали. частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв. ретроперитонеальное кровоизлияние. рвота с кровью. язва желудка. язвенный эзофагит. частичная кишечная непроходимость. энтероколит. геморрой. грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. ректальное кровотечение. гингивит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - гипербилирубинемия. часто - нарушение функции печени. нечасто - гепатит. желтуха. токсическое поражение печени. частота неизвестна - холестаз. гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь. зуд. алопеция. сухость кожи. часто - эритема. повышенное потоотделение в ночное время. экзема. крапивница. гипергидроз. дерматит (аллергический. эксфолиативный и акнеформный). подкожное кровоизлияние. акне. нечасто - эксфолиативная сыпь. припухлость лица. лекарственная сыпь. болезненность кожи. экхимозы. частота неизвестна - псориаз. многоформная эритема. узловатая эритема. язва кожи. синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. петехии. фоточувствительность. волдыри. киста кожи. гиперплазия сальных желез. атрофия кожи. изменение цвета кожи. шелушение кожи. гиперпигментация кожи. гипертрофия кожи. гиперкератоз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - миалгия. артралгия. часто - мышечные спазмы. боль в костях. боль в конечностях. боль в подвздошной области. костно-мышечная боль (в тч костно-мышечная боль в грудной клетке). боль в спине. боль в шее. боль в боку. нечасто - скованность. мышечная слабость. отечность суставов. частота неизвестна - артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - поллакиурия. нечасто - дизурия. императивные позывы к мочеиспусканию. никтурия. частота неизвестна - почечная недостаточность. гематурия. недержание мочи. хроматурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - боль в грудной железе. гинекомастия. эректильная дисфункция. частота неизвестна - уплотнение грудных желез. меноррагия. набухание сосков.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость. часто - астения. задержка жидкости и отеки. повышение температуры тела. боль в груди (включая некардиологическую боль). дискомфорт в груди. общее недомогание. нечасто - отек лица. гравитационные отеки. гриппоподобный синдром. озноб. ощущение изменения температуры тела (чередование «ощущения жара» и «ощущения холода»). частота неизвестна - локальный отек.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - фолликулит. инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит. назофарингит. ринит). нечасто - пневмония. бронхит. инфекции мочевыводящих путей. герпетическая инфекция. кандидоз (включая кандидоз ротовой полости). гастроэнтерит. частота неизвестна - сепсис. подкожный абсцесс. абсцесс перианальной области. фурункулез. микоз гладкой кожи стоп. реактивация вируса гепатита В.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Часто - папиллома кожи; частота неизвестна - папиллома слизистой оболочки полости рта, парапротеинемия.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз. повышение активности липазы крови. увеличение концентрации Хс липопротеидов (в тч ЛПВП и ЛПНП). увеличение концентрации общего Хс. увеличение концентрации триглицеридов крови. часто - уменьшение концентрации Hb. увеличение активности амилазы. ГГТ. КФК. ЩФ. увеличение концентрации инсулина в плазме крови. уменьшение или увеличение массы тела. уменьшение концентрации глобулинов в крови. нечасто - увеличение активности ЛДГ. увеличение концентрации мочевины в плазме крови. частота неизвестна - увеличение концентрации тропонинов в плазме крови. концентрации неконъюгированного билирубина. уменьшение концентрации инсулина и С-пептида крови. увеличение концентрации паратгормона в плазме крови. Имеются данные о возникновении синдрома лизиса опухоли у пациентов, применяющих нилотиниб, без указаний на причинно-следственную связь с применением нилотиниба (частота нежелательных явлений не установлена).
1 3-й и 4-й степени тяжести по классификации СТСАЕ (Common Terminology сriteria for Adverse Events) у пациентов с вновь диагностированным Ph+ XMЛ в хронической фазе.
Гематологические нежелательные явления, включая миелосупрессию: тромбоцитопения, нейтропения, анемия. Нарушения биохимических лабораторных показателей включают увеличение активности AЛT. гипербилирубинемию. увеличение активности ACT. увеличение активности липазы. увеличение концентрации билирубина в крови. гиперкалиемию. гиперхолестеринемию. гипертриглицеридемию.
У пациентов с Ph+ XMЛ в хронической фазе и фазе акселерации. получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. наиболее частыми (≥10%) негематологическими нежелательными явлениями. связанными с применением нилотиниба. были кожная сыпь. кожный зуд. тошнота. головная боль. повышенная утомляемость. запор. диарея. рвота и миалгия. Большинство вышеуказанных нежелательных явлений были умеренно выражены. Менее часто (<10% и ≥5%) наблюдались умеренно выраженные нежелательные явления. такие как алопеция. мышечные спазмы. снижение аппетита. боль в суставах. боль в костях. боль в животе. периферические отеки и астения. Сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов. Плевральный и перикардиальный выпоты, как и их осложнения, наблюдались у <1% пациентов, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг наблюдались у 1 и <1% пациентов соответственно.
Удлинение интервала QTcF более 500 мс наблюдалось у <1% пациентов. Эпизоды желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade des pointes), кратковременные и длительные, не наблюдались.
Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения1. нейтропения1. анемия1. часто - эозинофилия. фебрильная нейтропения. панцитопения. лимфопения. частота неизвестна - тромбоцитемия. лейкоцитоз.
Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна - гиперчувствительность.
Со стороны эндокринной системы. Нечасто - гипертиреоз, гипотиреоз; частота неизвестна - вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипофосфатемия. часто - снижение аппетита. нарушения водно-электролитного баланса (гипомагниемия. гиперкалиемия. гипокалиемия. гипонатриемия. гипокальциемия. гиперкальциемия. гиперфосфатемия). гипергликемия. сахарный диабет. гиперхолестеринемия. гиперлипидемия. гипертриглицеридемия. нечасто - подагра. дегидратация. повышение аппетита. дислипидемия. частота неизвестна - гиперурикемия. гипогликемия.
Нарушения психики. Часто - депрессия. бессонница. тревожность. частота неизвестна - дезориентация. спутанность сознания. амнезия. дисфория.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль. часто - головокружение. периферическая нейропатия. гипестезия. парестезия. нечасто - внутричерепное кровоизлияние. ишемический инсульт. преходящее нарушение мозгового кровообращения. инфаркт мозга. мигрень. потеря сознания (в тч синкопе). тремор. нарушения концентрации внимания. гиперестезия. частота неизвестна - острое нарушение мозгового кровообращения. стеноз базилярной артерии. отек мозга. неврит зрительного нерва. заторможенность. дизестезия. синдром беспокойных ног.
Со стороны органа зрения. Часто - внутриглазное кровоизлияние. периорбитальный отек. конъюнктивит. зуд в глазах. синдром сухого глаза (включая ксерофтальмию). нечасто - ухудшение зрения. затуманивание зрения. снижение остроты зрения. отек век. фотопсия. гиперемия (склер. конъюнктивы. глазного яблока). раздражение глаз. кровоизлияние в конъюнктиву. частота неизвестна - отек диска зрительного нерва. диплопия. светобоязнь. припухлость век. блефарит. боль в глазу. хориоретинопатия. аллергический конъюнктивит. заболевания слизистой оболочки глаза.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто - вертиго; частота неизвестна - снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах.
Со стороны сердца. Часто - стенокардия. аритмия (включая AV-блокаду. трепетание предсердий и желудочков. экстрасистолию. тахикардию. брадикардию. фибрилляцию предсердий). ощущение сердцебиения. удлинение интервала QT на ЭКГ. нечасто - сердечная недостаточность. инфаркт миокарда. ИБС. появление шумов в сердце. перикардиальный выпот. цианоз. частота неизвестна - нарушения функции желудочков. перикардит. снижение фракции выброса. диастолическая дисфункция. блокада левой ножки пучка Гиса.
Со стороны сосудов. Часто - повышение АД. приливы крови. нечасто - гипертонический криз. окклюзия периферических артерий. перемежающаяся хромота. стеноз артерий конечностей. образование гематом. артериосклероз. частота неизвестна - геморрагический шок. снижение АД. тромбоз. стеноз периферических артерий.
Со стороны дыхательной системы. органов грудной клетки и средостения: часто - одышка в покое и при физической нагрузке. носовое кровотечение. кашель. дисфония. нечасто - отек легких. плевральный выпот. интерстициальные заболевания легких. плевральная боль. плеврит. боль в области глотки и/или гортани. раздражение слизистой оболочки глотки. частота неизвестна - легочная гипертензия. хрипы. боль во рту и глотке.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота. запор. диарея. рвота. боль в верхней части живота. часто - дискомфорт в области живота. вздутие живота. диспепсия. дисгевзия. панкреатит. метеоризм. нечасто - желудочно-кишечное кровотечение. мелена. изъязвление слизистой оболочки полости рта. гастроэзофагеальный рефлюкс. стоматит. боль в пищеводе. сухость во рту. гастрит. повышение чувствительности зубной эмали. частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв. ретроперитонеальное кровоизлияние. рвота с кровью. язва желудка. язвенный эзофагит. частичная кишечная непроходимость. энтероколит. геморрой. грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. ректальное кровотечение. гингивит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень часто - гипербилирубинемия. часто - нарушение функции печени. нечасто - гепатит. желтуха. токсическое поражение печени. частота неизвестна - холестаз. гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь. зуд. алопеция. сухость кожи. часто - эритема. повышенное потоотделение в ночное время. экзема. крапивница. гипергидроз. дерматит (аллергический. эксфолиативный и акнеформный). подкожное кровоизлияние. акне. нечасто - эксфолиативная сыпь. припухлость лица. лекарственная сыпь. болезненность кожи. экхимозы. частота неизвестна - псориаз. многоформная эритема. узловатая эритема. язва кожи. синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. петехии. фоточувствительность. волдыри. киста кожи. гиперплазия сальных желез. атрофия кожи. изменение цвета кожи. шелушение кожи. гиперпигментация кожи. гипертрофия кожи. гиперкератоз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - миалгия. артралгия. часто - мышечные спазмы. боль в костях. боль в конечностях. боль в подвздошной области. костно-мышечная боль (в тч костно-мышечная боль в грудной клетке). боль в спине. боль в шее. боль в боку. нечасто - скованность. мышечная слабость. отечность суставов. частота неизвестна - артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто - поллакиурия. нечасто - дизурия. императивные позывы к мочеиспусканию. никтурия. частота неизвестна - почечная недостаточность. гематурия. недержание мочи. хроматурия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - боль в грудной железе. гинекомастия. эректильная дисфункция. частота неизвестна - уплотнение грудных желез. меноррагия. набухание сосков.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость. часто - астения. задержка жидкости и отеки. повышение температуры тела. боль в груди (включая некардиологическую боль). дискомфорт в груди. общее недомогание. нечасто - отек лица. гравитационные отеки. гриппоподобный синдром. озноб. ощущение изменения температуры тела (чередование «ощущения жара» и «ощущения холода»). частота неизвестна - локальный отек.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - фолликулит. инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит. назофарингит. ринит). нечасто - пневмония. бронхит. инфекции мочевыводящих путей. герпетическая инфекция. кандидоз (включая кандидоз ротовой полости). гастроэнтерит. частота неизвестна - сепсис. подкожный абсцесс. абсцесс перианальной области. фурункулез. микоз гладкой кожи стоп. реактивация вируса гепатита В.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования. Часто - папиллома кожи; частота неизвестна - папиллома слизистой оболочки полости рта, парапротеинемия.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз. повышение активности липазы крови. увеличение концентрации Хс липопротеидов (в тч ЛПВП и ЛПНП). увеличение концентрации общего Хс. увеличение концентрации триглицеридов крови. часто - уменьшение концентрации Hb. увеличение активности амилазы. ГГТ. КФК. ЩФ. увеличение концентрации инсулина в плазме крови. уменьшение или увеличение массы тела. уменьшение концентрации глобулинов в крови. нечасто - увеличение активности ЛДГ. увеличение концентрации мочевины в плазме крови. частота неизвестна - увеличение концентрации тропонинов в плазме крови. концентрации неконъюгированного билирубина. уменьшение концентрации инсулина и С-пептида крови. увеличение концентрации паратгормона в плазме крови. Имеются данные о возникновении синдрома лизиса опухоли у пациентов, применяющих нилотиниб, без указаний на причинно-следственную связь с применением нилотиниба (частота нежелательных явлений не установлена).
1 3-й и 4-й степени тяжести по классификации СТСАЕ (Common Terminology сriteria for Adverse Events) у пациентов с вновь диагностированным Ph+ XMЛ в хронической фазе.
Взаимодействие
|
|
ЛС, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови.
В клинических исследованиях при применении нилотиниба вместе с иматинибом (субстрат и модератор изофермента сYP3A4 и Р-gp) оба ЛС незначительно ингибировали изофермент сYP3A4 и Р-gp, при этом AUC иматиниба повышалась на 18-39%, a AUC нилотиниба - на 18-40%.
Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором изофермента сYP3A4 кетоконазолом. Поэтому следует избегать одновременного применения нилотиниба с ЛС, являющимися сильными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин), и рассмотреть возможность альтернативной терапии ЛС, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент сYP3A4. При необходимости лечения ЛС, являющимися сильными ингибиторами изофермента сYP3A4, лечение нилотинибом должно быть по возможности приостановлено, если нилотиниб не отменяют, то необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.
Следует также избегать одновременного применения нилотиниба с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента сYP3A4.
ЛС, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови.
При применении нилотиниба вместе с индуктором изофермента сYP3A4 рифампицином (в дозе 600 мг/сут в течение 12 дней) отмечалось снижение системной экспозиции нилотиниба (AUC) приблизительно на 80%.
Индукторы изофермента сYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме нилотиниба с ЛС, являющимися индукторами изофермента сYP3A4 (в тч фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный) возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии ЛС, являющимися индукторами изофермента сYP3A4, следует рассмотреть возможность терапии альтернативными ЛС или применения средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на изофермент сYP3A4.
Растворимость нилотиниба рН-зависима - при повышении рН (снижение кислотности) растворимость уменьшается. У здоровых лиц с выраженным повышением рН на фоне приема эзомепразола (в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) снижение всасывания нилотиниба было умеренным (уменьшение Сmах и AUC на 27 и 34% соответственно). При необходимости нилотиниб можно применять одновременно с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.
В исследовании у здоровых добровольцев не было выявлено каких-либо существенных изменений в фармакокинетике нилотиниба при приеме в дозе 400 мг через 10 ч после приема фамотидина и за 2 ч до приема фамотидина. Таким образом, если на фоне терапии нилотинибом применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов является необходимым, их следует принимать за 10 ч до или через 2 ч после приема нилотиниба.
В том же исследовании было показано, что применение антацидов (гидроксид алюминия/гидроксид магния/симетикон) за 2 ч до или через 2 ч после приема нилотиниба в дозе 400 мг также не изменяет фармакокинетику нилотиниба. Поэтому при необходимости применения антацидов их следует принимать за 2 ч до или примерно через 2 ч после приема нилотиниба.
Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме крови ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии.
Нилотиниб является конкурентным ингибитором изоферментов сYP3A4, сYP2C8, сYP2C9, сYP2D6 и UGT1A1 in vitro >in vitro, при этом самое низкое значение константы ингибирования (Ki) составляет 0,13 мкмоль для сYP2C9. У здоровых лиц применение нилотиниба с варфарином (субстрат сYP2C9) не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина. При необходимости нилотиниб следует применять одновременно с варфарином без увеличения противосвертывающего эффекта последнего.
Имеются данные, что у пациентов с XMЛ при одновременном применении 400 мг нилотиниба 2 раза в сутки на протяжении 12 дней и мидазолама (субстрат сYP3A4) системная экспозиция последнего при приеме внутрь увеличивается в 2,6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором изофермента сYP3A4, в связи с чем при одновременном применении ЛС, метаболизирующихся главным образом с участием изофермента сYP3A4 (например некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ), их системная экспозиция может увеличиваться. При одновременном применении нилотиниба и ЛС, являющихся субстратами изофермента сYP3A4, имеющих узкий терапевтический индекс (в тч алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус, такролимус), может потребоваться соответствующий контроль и коррекция дозы.
Антиаритмические средства и другие ЛС, вызывающие удлинение интервала QТ.
Не следует применять нилотиниб с антиаритмическими ЛС (например амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид).
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови.
При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции и биодоступности нилотиниба, приводящее к повышению его плазменной концентрации. При необходимости возможно применение нилотиниба вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.
Передозировка
Симптомы. Сообщалось о единичных случаях намеренной передозировки нилотиниба, в которых осуществлялся прием неустановленного количества капсул одновременно с алкоголем и другими ЛС. Отмечалось развитие нейтропении, рвоты и сонливости. Изменений ЭКГ и признаков токсического поражения печени отмечено не было. Во всех случаях отмечалось выздоровление.
Лечение. В случае передозировки нилотиниба необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также применить соответствующую симптоматическую терапию.
Лечение. В случае передозировки нилотиниба необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также применить соответствующую симптоматическую терапию.
Способ применения и дозы
Внутрь, 2 раза в сутки (каждые 12 ч), через 2 ч после еды.
Меры предосторожности применения
Лечение пациентов должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения XMЛ.
Миелосупрессия.
Поскольку при применении нилотиниба возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с XMЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии нилотинибом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, как правило, обратима и контролируема. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов удается достичь после временного прекращения терапии нилотинибом или снижения его дозы.
Случаи внезапной смерти.
При применении нилотиниба отмечались случаи (частота 0,1-1%, градация «нечасто») внезапной смерти пациентов с заболеваниями сердца или высоким риском осложнений со стороны ССС. Эти пациенты часто имели сопутствующие заболевания и получали сопутствующую терапию. Нарушения реполяризации желудочков могут являться дополнительным фактором риска. По данным клинических исследований нилотиниба, расчетная частота спонтанных сообщений о случаях внезапной смерти составила 0,02% на 1 пациента в год.
Осложнения со стороны ССС.
При применении нилотиниба в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ отмечены случаи развития осложнений со стороны ССС. Неблагоприятные явления 3-й и 4-й степени включали в себя окклюзию периферических артерий, ИБС и ишемические цереброваскулярные явления. При появлении соответствующих жалоб или симптомов острых нарушений со стороны ССС пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения нилотинибом рекомендуется проводить ЭКГ-исследование с целью контролирования функции ССС, а также для оценки факторов риска развития осложнений со стороны ССС.
Задержка жидкости.
В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ нечасто (0,1-1%) отмечались тяжелые формы задержки жидкости, такие как выпот в плевральную полость, отек легких и выпот в полость перикарда. Сходные случаи были отмечены также при применении нилотиниба в клинической практике. При внезапном и быстром увеличении массы тела у пациентов, получающих лечение нилотинибом, следует провести тщательное обследование с целью выяснения причины. При появлении симптомов задержки жидкости тяжелой степени следует уточнить этиологию данного явления и провести соответствующее лечение.
Контроль лабораторных данных.
Липидный профиль сыворотки крови. В клиническом исследовании у 1,1% пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации общего Xc в сыворотке крови. Однако у пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, не отмечалось подобного повышения концентрации Xc в сыворотке крови. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии нилотинибом, а также через 3 и 6 мес после начала лечения и минимум 1 раз в год при длительном применении. Следует соблюдать осторожность при необходимости применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемические средства) одновременно с нилотинибом, поскольку путь метаболических превращений ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы происходит при участии изофермента сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
Концентрация глюкозы в плазме крови. В клиническом исследовании у 6,9% пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, и у 7% пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Следует оценивать концентрацию глюкозы в плазме крови до начала лечения, а также, при необходимости, во время лечения нилотинибом.
Повышение активности липазы плазмы крови. При повышении активности липазы в плазме крови, сопровождающемся абдоминальными симптомами, прием нилотиниба должен быть прекращен и проведено соответствующее обследование пациента с целью исключения панкреатита.
Нарушения функции печени.
При применении нилотиниба рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин).
Хронические носители вируса гепатита В. У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита В, возможна реактивация вируса гепатита В после применения ингибитора тирозинкиназы (ИТК) вCR-ABL, такого как нилотиниб. Для таких пациентов существуют следующие рекомендации:
- необходимо обследование пациента на инфицированность вирусом гепатита В до начала терапии нилотинибом;
- пациентов, получающих терапию нилотинибом, необходимо обследовать на инфицирование вирусом гепатита В с целью выявления хронических носителей;
- пациентов с положительным результатом серологического исследования на вирус гепатита В до начала применения нилотиниба, а также пациентов, у которых получен положительный результат серологического исследования на вирус гепатита В на фоне применения нилотиниба, следует проконсультировать у экспертов по заболеваниям печени и терапии пациентов с гепатитом В;
- носителей вируса гепатита В, получающих терапию нилотинибом, следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков активной инфекции гепатита В на протяжении всего времени применения, а также в течение нескольких месяцев после отмены терапии нилотинибом.
Обзор данных клинических исследований выявил возможность реактивации вируса гепатита В у хронических носителей после применения ИТК вCR-ABL. В некоторых случаях развивались острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, повлекшие необходимость трансплантации печени или приведшие к летальному исходу. Реактивация вируса гепатита В может развиваться в любое время в ходе лечения ИТК вCR-ABL. Некоторые из этих пациентов имели документально подтвержденный анамнез гепатита В, в других случаях исходный серологический статус был неизвестен. При реактивации вируса гепатита В было диагностировано повышение вирусной нагрузки или получен положительный результат серологического исследования. Реактивация вируса гепатита В является классовым эффектом ИТК вCR-ABL на территории Европейского союза, хотя механизм и частота реактивации вируса гепатита В на фоне применения ИТК вCR-ABL остаются неизвестными.
Пациенты, перенесшие гастрэктомию.
Поскольку у пациентов, перенесших гастрэктомию, биодоступность нилотиниба может быть снижена, необходим тщательный контроль состояния данных пациентов.
Синдром лизиса опухоли.
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением нилотиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Нет данных о влиянии нилотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития побочных реакций со стороны нервной системы, органов зрения и психики при применении нилотиниба следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Миелосупрессия.
Поскольку при применении нилотиниба возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с XMЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии нилотинибом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, как правило, обратима и контролируема. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов удается достичь после временного прекращения терапии нилотинибом или снижения его дозы.
Случаи внезапной смерти.
При применении нилотиниба отмечались случаи (частота 0,1-1%, градация «нечасто») внезапной смерти пациентов с заболеваниями сердца или высоким риском осложнений со стороны ССС. Эти пациенты часто имели сопутствующие заболевания и получали сопутствующую терапию. Нарушения реполяризации желудочков могут являться дополнительным фактором риска. По данным клинических исследований нилотиниба, расчетная частота спонтанных сообщений о случаях внезапной смерти составила 0,02% на 1 пациента в год.
Осложнения со стороны ССС.
При применении нилотиниба в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ отмечены случаи развития осложнений со стороны ССС. Неблагоприятные явления 3-й и 4-й степени включали в себя окклюзию периферических артерий, ИБС и ишемические цереброваскулярные явления. При появлении соответствующих жалоб или симптомов острых нарушений со стороны ССС пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения нилотинибом рекомендуется проводить ЭКГ-исследование с целью контролирования функции ССС, а также для оценки факторов риска развития осложнений со стороны ССС.
Задержка жидкости.
В клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированным XMЛ нечасто (0,1-1%) отмечались тяжелые формы задержки жидкости, такие как выпот в плевральную полость, отек легких и выпот в полость перикарда. Сходные случаи были отмечены также при применении нилотиниба в клинической практике. При внезапном и быстром увеличении массы тела у пациентов, получающих лечение нилотинибом, следует провести тщательное обследование с целью выяснения причины. При появлении симптомов задержки жидкости тяжелой степени следует уточнить этиологию данного явления и провести соответствующее лечение.
Контроль лабораторных данных.
Липидный профиль сыворотки крови. В клиническом исследовании у 1,1% пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации общего Xc в сыворотке крови. Однако у пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, не отмечалось подобного повышения концентрации Xc в сыворотке крови. Рекомендуется определять липидный профиль до начала терапии нилотинибом, а также через 3 и 6 мес после начала лечения и минимум 1 раз в год при длительном применении. Следует соблюдать осторожность при необходимости применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (гиполипидемические средства) одновременно с нилотинибом, поскольку путь метаболических превращений ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы происходит при участии изофермента сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
Концентрация глюкозы в плазме крови. В клиническом исследовании у 6,9% пациентов с впервые выявленным Ph+ XMЛ, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, и у 7% пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, отмечалось значимое повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Следует оценивать концентрацию глюкозы в плазме крови до начала лечения, а также, при необходимости, во время лечения нилотинибом.
Повышение активности липазы плазмы крови. При повышении активности липазы в плазме крови, сопровождающемся абдоминальными симптомами, прием нилотиниба должен быть прекращен и проведено соответствующее обследование пациента с целью исключения панкреатита.
Нарушения функции печени.
При применении нилотиниба рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин).
Хронические носители вируса гепатита В. У пациентов, являющихся хроническими носителями вируса гепатита В, возможна реактивация вируса гепатита В после применения ингибитора тирозинкиназы (ИТК) вCR-ABL, такого как нилотиниб. Для таких пациентов существуют следующие рекомендации:
- необходимо обследование пациента на инфицированность вирусом гепатита В до начала терапии нилотинибом;
- пациентов, получающих терапию нилотинибом, необходимо обследовать на инфицирование вирусом гепатита В с целью выявления хронических носителей;
- пациентов с положительным результатом серологического исследования на вирус гепатита В до начала применения нилотиниба, а также пациентов, у которых получен положительный результат серологического исследования на вирус гепатита В на фоне применения нилотиниба, следует проконсультировать у экспертов по заболеваниям печени и терапии пациентов с гепатитом В;
- носителей вируса гепатита В, получающих терапию нилотинибом, следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков активной инфекции гепатита В на протяжении всего времени применения, а также в течение нескольких месяцев после отмены терапии нилотинибом.
Обзор данных клинических исследований выявил возможность реактивации вируса гепатита В у хронических носителей после применения ИТК вCR-ABL. В некоторых случаях развивались острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, повлекшие необходимость трансплантации печени или приведшие к летальному исходу. Реактивация вируса гепатита В может развиваться в любое время в ходе лечения ИТК вCR-ABL. Некоторые из этих пациентов имели документально подтвержденный анамнез гепатита В, в других случаях исходный серологический статус был неизвестен. При реактивации вируса гепатита В было диагностировано повышение вирусной нагрузки или получен положительный результат серологического исследования. Реактивация вируса гепатита В является классовым эффектом ИТК вCR-ABL на территории Европейского союза, хотя механизм и частота реактивации вируса гепатита В на фоне применения ИТК вCR-ABL остаются неизвестными.
Пациенты, перенесшие гастрэктомию.
Поскольку у пациентов, перенесших гастрэктомию, биодоступность нилотиниба может быть снижена, необходим тщательный контроль состояния данных пациентов.
Синдром лизиса опухоли.
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением нилотиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Нет данных о влиянии нилотиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития побочных реакций со стороны нервной системы, органов зрения и психики при применении нилотиниба следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Список литературы
|
|
Входит в состав
- 192000₽ Тасигна (5 фирм)
- — Нилотиниб (2 фирмы)
- — Нилотиниб-натив (Натива ООО )
- — Нилотиниба гидрохлорида моногидрат (Натива ООО )