|
|
Другие названия и синонимы
Bosutinib.Фармакологическая группа
Латинское название
Bosutinibum ( вosutinibi).
Химическое название
4-(2,4-дихлоро-5-метоксианилино)-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил.
Используется в лечении
Код CAS
380843-75-4.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Характеристика вещества
Ингибитор протеинтирозинкиназы.
RxList.com.
Бозутиниб моногидрат представляет собой порошок от белого до желтовато-коричневого цвета. В физиологическом диапазоне значений pH растворимость бозутиниба моногидрата зависит от pH. При pH равном или ниже 5 бозутиниб моногидрат обладает высокой растворимостью, при pH выше 5 его растворимость быстро снижается.
RxList.com.
Бозутиниб моногидрат представляет собой порошок от белого до желтовато-коричневого цвета. В физиологическом диапазоне значений pH растворимость бозутиниба моногидрата зависит от pH. При pH равном или ниже 5 бозутиниб моногидрат обладает высокой растворимостью, при pH выше 5 его растворимость быстро снижается.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу вcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом вcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в тч Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и c-Kit.
В исследованиях in vitro >in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм вcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы вcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В, киназы семейства Trk, киназы семейства Ахl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ЕrbВ, нерецепторную тирозинкиназу сsk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.
Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу вcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом вcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в тч Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и c-Kit.
В исследованиях in vitro >in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм вcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы вcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В, киназы семейства Trk, киназы семейства Ахl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ЕrbВ, нерецепторную тирозинкиназу сsk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.
Фармакокинетика
Всасывание. После однократного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34%. Всасывание было относительно медленным, средний maxTmax составлял 6 Средние значения maxCmax в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг·ч/мл. Повышение значений AUC и Сmах бозутиниба в диапазоне доз от 200 до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Прием пищи повышал значения Сmах и AUC бозутиниба в 1,8 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением натощак. После 15 дней ежедневного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения Сmах составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг·ч/мл.
Растворимость бозутиниба в воде in vitro >in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба ( см «Взаимодействие»).
Распределение. После однократного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний видимый dVd составлял 7,7 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro >in vitro (на 94%), данный показатель не зависел от концентрации бозутиниба.
Метаболизм. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25%, оксидехлорированного метаболита - 19% от активности исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с бозутинибом компонентами. В исследованиях in vitro >in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является сYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием N-оксида.
Выведение. При приеме бозутиниба однократно внутрь во время приема пищи средний 1/2T1/2 в терминальной фазе составлял 33,8 средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы. Основной путь выведения - через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция бозутиниба была быстрой - 75% от введенной дозы выводилось через 96 Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. Было показано, что значения Сmах бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значения AUC в плазме крови - в 2,3; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение значений 1/2T1/2 бозутиниба.
Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с нарушением функции печени применение бозутиниба в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих бозутиниб в дозе 500 мг/сут.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней (Cl креатинина >30, <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 и 60% соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени изменений в воздействии бозутиниба не отмечалось.
Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек прием бозутиниба в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг/сут.
Значения 1/2T1/2 бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.
Растворимость бозутиниба в воде in vitro >in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба ( см «Взаимодействие»).
Распределение. После однократного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний видимый dVd составлял 7,7 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro >in vitro (на 94%), данный показатель не зависел от концентрации бозутиниба.
Метаболизм. В исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25%, оксидехлорированного метаболита - 19% от активности исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с бозутинибом компонентами. В исследованиях in vitro >in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является сYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием N-оксида.
Выведение. При приеме бозутиниба однократно внутрь во время приема пищи средний 1/2T1/2 в терминальной фазе составлял 33,8 средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы. Основной путь выведения - через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция бозутиниба была быстрой - 75% от введенной дозы выводилось через 96 Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. Было показано, что значения Сmах бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значения AUC в плазме крови - в 2,3; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение значений 1/2T1/2 бозутиниба.
Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с нарушением функции печени применение бозутиниба в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих бозутиниб в дозе 500 мг/сут.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней (Cl креатинина >30, <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 и 60% соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени изменений в воздействии бозутиниба не отмечалось.
Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек прием бозутиниба в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг/сут.
Значения 1/2T1/2 бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.
Показания к применению
Лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (XMЛ Ph+) в хронической фазе. фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ. включая иматиниб. нилотиниб или дазатиниб.
Противопоказания
Гиперчувствительность к бозутинибу. одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента сYP3A ( см «Взаимодействие»). беременность. период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
Ограничения к использованию
|
|
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. D.
Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.
Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо при наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске бозутиниба для плода.
Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.
Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо при наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске бозутиниба для плода.
Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Побочные эффекты
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%).
Со стороны ССС. Часто - перикардиальный выпот, гипертензия*; нечасто - перикардит.
Со стороны органа слуха. Часто - звон в ушах.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея. рвота. боль в животе (в тч боль в верхних и нижних отделах живота. дискомфорт в животе. болезненность в животе. боль в ЖКТ). тошнота. часто - гастрит. желудочно-кишечное кровотечение (в тч желудочное кровотечение. кровотечение из верхних отделов ЖКТ). нечасто - острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - гепатотоксичность (в тч токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечасто - повреждение клеток печени.
Лабораторные показатели. Очень часто - повышение активности АЛТ. ACT. часто - повышение активности липазы. амилазы в крови. повышение активности ГГТП. КФК в плазме крови. повышение концентрации билирубина в плазме крови. удлинение интервала QT на ЭКГ. повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Со стороны органов кроветворения. Очень часто - тромбоцитопения. анемия. нейтропения. часто - лейкопения. нечасто - фебрильная нейтропения. гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность; нечасто - анафилактический шок.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекционные заболевания (в тч инфекции верхних и нижних дыхательных путей. вирусные инфекции дыхательных путей). часто - пневмония (в тч бронхопневмония. первичная атипичная пневмония. долевая пневмония). грипп. бронхит. назофарингит.
Со стороны обмена веществ. Очень часто - снижение аппетита; часто - гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, дисгевзия.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - диспноэ. кашель. часто - плевральный выпот. нечасто - острый отек легких. дыхательная недостаточность. легочная гипертензия.
Со стороны кожных покровов. Очень часто - сыпь (в тч макулопапулезная. зудящая. генерализованная. папулезная). часто - крапивница. кожный зуд. акне. нечасто - полиморфная эритема. эксфолиативная сыпь. лекарственный дерматит.
Со стороны мочевыделительнои системы. Часто - почечная недостаточность (в тч острая); нечасто - нарушение функции почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - боль в суставах; часто - боль в спине, миалгия.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость (в тч недомогание). пирексия. отеки (в тч отек лица. локальный отек. периферические отеки). часто - астения. боль в области грудной клетки (в тч дискомфорт в области грудной клетки). боль.
*Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:
- желудочно-кишечная токсичность ( см «Меры предосторожности»);
- миелосупрессия ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- задержка жидкости ( см «Меры предосторожности»);
- почечная токсичность ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Серьезные побочные реакции включают анафилактический шок, миелосупрессию, желудочно-кишечную токсичность (диарея), задержку жидкости, гепатотоксичность и сыпь.
Побочными реакциями любой степени тяжести. отмеченными у более чем 20% пациентов в популяции оценки безопасности в исследовании I/II фазы (N=546). были диарея (82%). тошнота (46%). тромбоцитопения (41%). рвота (39%). боль в животе (37%). сыпь (35%). анемия (27%). лихорадка (26%) и повышенная утомляемость (24%).
Побочные реакции у пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза, резистентным или невосприимчивым к лечению иматинибом.
В клиническое исследование I/II фазы без контрольной группы (исследование 1) включили пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе. фазе акселерации или бластного криза. которые были резистентны или невосприимчивы к предыдущей терапии. Популяция оценки безопасности (получавшая хотя бы 1 дозу бозутиниба) включала 546 пациентов с ХМЛ, в тч :
- 287 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших только иматиниб, у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 24 мес и в средней дозе 484 мг/сут;
- 119 пациентов с ХМЛ в хронической фазе. ранее получавших иматиниб и как минимум еще один дополнительный ингибитор тирозинкиназы. у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 9 мес и в средней дозе 475 мг/сут;
-140 пациентов с ХМЛ в продвинутых фазах, включая 76 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и 64 пациента в фазе бластного криза. В популяциях с ХМЛ в фазе акселерации и с ХМЛ в фазе бластного криза среднее время применения бозутиниба составило 10 и 3 мес, а средняя доза - 483 и 500 мг/сут соответственно.
Ниже приведены побочные реакции всех степеней тяжести и степени тяжести 3 или 4, отмечавшиеся в указанной выше популяции оценки безопасности с частотой ≥10%. Данные по частоте побочных реакций приведены в процентах в следующей последовательности: побочные реакции всех степеней тяжести в группе пациентов с хронической фазой ХМЛ (N=406) (в скобках степени тяжести 3-4) и побочные реакции всех степеней тяжести в группах пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) (в скобках степени тяжести 3-4).
Диарея - 84% (9%) и 76% (5%). тошнота - 46% (1%) и 47% (2%). боль в животе1 - 40% (1%) и 29% (5%). тромбоцитопения - 40% (26%) и 42% (37%). рвота - 37% (3%) и 42% (4%). сыпь2 - 34% (8%) и 35% (4%). повышенная утомляемость3 - 26% (1%) и 20% (4%). анемия - 23% (9%) и 37% (26%). лихорадка - 22% (<1%) и 36% (3%). повышение уровня АЛТ - 20% (7%) и 10% (5%). головная боль - 20% (1%) и 18% (4%). кашель - 20% (0%) и 21% (0%). повышение уровня АСТ - 16% (4%) и 11% (3%). нейтропения - 16% (11%) и 19% (18%). отек4 - 14% (<1%) и 14% (1%). артралгия - 14% (<1%) и 13% (0%). пониженный аппетит - 13% (1%) и 14% (0%). инфекция дыхательных путей5 - 12% (<1%) и 10% (0%). назофарингит - 12% (0%) и 5% (0%). боль в спине - 12% (1%) и 7% (1%). астения - 11% (1%) и 10% (1%). зуд - 11% (1%) и 8% (0%). головокружение - 10% (0%) и 13% (1%). одышка - 10% (1%) и 19% (6%).
1Боль в животе включает следующие термины: боль в животе. боль в верхней части живота. боль в нижней части живота. болезненность живота. желудочно-кишечную боль. дискомфорт в животе.
2Сыпь включает в себя следующие термины: сыпь. макулярная сыпь. зудящая сыпь. генерализованная сыпь. папулезная сыпь. макулопапулезная сыпь.
3Повышенная утомляемость включает следущие термины: повышенная утомляемость, недомогание.
4Отек включает следующие термины: отек, периферический отек, локализованный отек, отек лица.
5Инфекция дыхательных путей включает следующие термины: инфекция дыхательных путей. инфекция верхних дыхательных путей. инфекция нижних дыхательных путей. вирусная инфекция верхних дыхательных путей. вирусная инфекция дыхательных путей.
В данном исследовании 1 у одного пациента (0,2%) было отмечено удлинение интервала QTc(F) более чем на 500 мс. Пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая удлинение интервала QT, были исключены из исследования 1 по протоколу.
Ниже приведены данные по клинически значимым или серьезным 3-й или 4-й степени тяжести отклонениям лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования 1 у пациентов с ХМЛ в популяции оценки безопасности. Указано число пациентов (в скобках в процентах). имевших отклонения лабораторных показателей по трем группам: пациенты с хронической фазой ХМЛ (N=406). пациенты с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) и в целом по обеим первым группам (N=546).
Гематологические показатели.
Количество тромбоцитов (низкое) <50×109/л: 102 (25%), 80 (57%) и 182 (33%).
Абсолютное количество нейтрофилов <1×109/л: 74 (18%), 52 (37%) и 126 (23%).
Hb (низкий) <80 г/л: 53 (13%), 49 (35%) и 102 (19%).
Биохимические показатели.
АЛТ >5×ВГН: 39 (10%), 8 (6%) и 47 (9%).
АСТ >5×ВГН: 17 (4%), 4 (3%) и 21 (4%).
Липаза >2×ВГН: 33 (8%), 4 (3%) и 37 (7%).
Фосфор (низкий) <0,6 ммоль/л: 30 (7%), 10 (7%) и 40 (7%).
Общий билирубин >3×ВГН: 3 (1%), 2 (1%) и 5 (1%).
Дополнительные побочные реакции, отмеченные в различных клинических исследованиях.
Ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались у пациентов в клинических исследованиях бозутиниба (<10% всех пациентов, получавших бозутиниб). Они представляют собой оценку данных о побочных реакциях от 870 пациентов с лейкемией Ph+ , которые получили хотя бы 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Эти побочные действия представлены по классам систем и органов и ранжированы по частоте. Включение этих побочных реакций в список основывалось на оценке их клинической значимости, и в каждом классе систем и органов они расположены в порядке убывания их серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы: 1-<10% - фебрильная нейтропения.
Со стороны сердца: 1-<10% - перикардиальный выпот; 0,1-<1% - перикардит.
Со стороны глаза и лабиринтные нарушения: 1-<10% - звон в ушах.
Со стороны ЖКТ: 1-<10% - гастрит; 0,1-<1% - острый панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение (включает желудочно-кишечное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение в верхних отделах ЖКТ).
Общие нарушения и состояния в месте введения: 1-<10% - боль в груди (включает боль в груди и дискомфорт в груди), боль.
Со стороны гепатобилиарной системы: 1-<10% - гепатотоксичность (включает гепатотоксичность. токсический гепатит и цитолитический гепатит). нарушение функции печени (включает нарушение функции печени. расстройство печени). 0,1-<1% - повреждение печени.
Со стороны иммунной системы: 1-<10% - гиперчувствительность; 0,1-<1% - анафилактический шок.
Инфекции и инвазии: 1-<10% - пневмония (включает пневмонию. бронхопневмонию. долевую пневмонию. первичную атипичную пневмонию). грипп. бронхит.
Нарушения, выявленные в результате обследования: 1-<10% - удлинение интервала QT на ЭКГ, увеличение содержания КФК и креатинина в крови.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: 1-<10% - гиперкалиемия, дегидратация.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1-<10% - миалгия.
Со стороны нервной системы: 1-<10% - дисгевзия.
Со стороны мочевыделительной системы: 1-<10% - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: 1-<10% - плевральный выпот; 0,1-<1% - острый легочный отек, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной ткани: 1-<10% - крапивница. зуд. акне. 0,1-<1% - мультиформная эритема. эксфолиативная сыпь. лекарственная эритема.
Со стороны ССС. Часто - перикардиальный выпот, гипертензия*; нечасто - перикардит.
Со стороны органа слуха. Часто - звон в ушах.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея. рвота. боль в животе (в тч боль в верхних и нижних отделах живота. дискомфорт в животе. болезненность в животе. боль в ЖКТ). тошнота. часто - гастрит. желудочно-кишечное кровотечение (в тч желудочное кровотечение. кровотечение из верхних отделов ЖКТ). нечасто - острый панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Часто - гепатотоксичность (в тч токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечасто - повреждение клеток печени.
Лабораторные показатели. Очень часто - повышение активности АЛТ. ACT. часто - повышение активности липазы. амилазы в крови. повышение активности ГГТП. КФК в плазме крови. повышение концентрации билирубина в плазме крови. удлинение интервала QT на ЭКГ. повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Со стороны органов кроветворения. Очень часто - тромбоцитопения. анемия. нейтропения. часто - лейкопения. нечасто - фебрильная нейтропения. гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность; нечасто - анафилактический шок.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекционные заболевания (в тч инфекции верхних и нижних дыхательных путей. вирусные инфекции дыхательных путей). часто - пневмония (в тч бронхопневмония. первичная атипичная пневмония. долевая пневмония). грипп. бронхит. назофарингит.
Со стороны обмена веществ. Очень часто - снижение аппетита; часто - гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, дисгевзия.
Со стороны дыхательной системы. Очень часто - диспноэ. кашель. часто - плевральный выпот. нечасто - острый отек легких. дыхательная недостаточность. легочная гипертензия.
Со стороны кожных покровов. Очень часто - сыпь (в тч макулопапулезная. зудящая. генерализованная. папулезная). часто - крапивница. кожный зуд. акне. нечасто - полиморфная эритема. эксфолиативная сыпь. лекарственный дерматит.
Со стороны мочевыделительнои системы. Часто - почечная недостаточность (в тч острая); нечасто - нарушение функции почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - боль в суставах; часто - боль в спине, миалгия.
Прочие. Очень часто - повышенная утомляемость (в тч недомогание). пирексия. отеки (в тч отек лица. локальный отек. периферические отеки). часто - астения. боль в области грудной клетки (в тч дискомфорт в области грудной клетки). боль.
*Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:
- желудочно-кишечная токсичность ( см «Меры предосторожности»);
- миелосупрессия ( см «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- задержка жидкости ( см «Меры предосторожности»);
- почечная токсичность ( см «Меры предосторожности»).
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Серьезные побочные реакции включают анафилактический шок, миелосупрессию, желудочно-кишечную токсичность (диарея), задержку жидкости, гепатотоксичность и сыпь.
Побочными реакциями любой степени тяжести. отмеченными у более чем 20% пациентов в популяции оценки безопасности в исследовании I/II фазы (N=546). были диарея (82%). тошнота (46%). тромбоцитопения (41%). рвота (39%). боль в животе (37%). сыпь (35%). анемия (27%). лихорадка (26%) и повышенная утомляемость (24%).
Побочные реакции у пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза, резистентным или невосприимчивым к лечению иматинибом.
В клиническое исследование I/II фазы без контрольной группы (исследование 1) включили пациентов с ХМЛ Ph+ в хронической фазе. фазе акселерации или бластного криза. которые были резистентны или невосприимчивы к предыдущей терапии. Популяция оценки безопасности (получавшая хотя бы 1 дозу бозутиниба) включала 546 пациентов с ХМЛ, в тч :
- 287 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших только иматиниб, у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 24 мес и в средней дозе 484 мг/сут;
- 119 пациентов с ХМЛ в хронической фазе. ранее получавших иматиниб и как минимум еще один дополнительный ингибитор тирозинкиназы. у которых лечение бозутинибом применяли в среднем в течение 9 мес и в средней дозе 475 мг/сут;
-140 пациентов с ХМЛ в продвинутых фазах, включая 76 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и 64 пациента в фазе бластного криза. В популяциях с ХМЛ в фазе акселерации и с ХМЛ в фазе бластного криза среднее время применения бозутиниба составило 10 и 3 мес, а средняя доза - 483 и 500 мг/сут соответственно.
Ниже приведены побочные реакции всех степеней тяжести и степени тяжести 3 или 4, отмечавшиеся в указанной выше популяции оценки безопасности с частотой ≥10%. Данные по частоте побочных реакций приведены в процентах в следующей последовательности: побочные реакции всех степеней тяжести в группе пациентов с хронической фазой ХМЛ (N=406) (в скобках степени тяжести 3-4) и побочные реакции всех степеней тяжести в группах пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) (в скобках степени тяжести 3-4).
Диарея - 84% (9%) и 76% (5%). тошнота - 46% (1%) и 47% (2%). боль в животе1 - 40% (1%) и 29% (5%). тромбоцитопения - 40% (26%) и 42% (37%). рвота - 37% (3%) и 42% (4%). сыпь2 - 34% (8%) и 35% (4%). повышенная утомляемость3 - 26% (1%) и 20% (4%). анемия - 23% (9%) и 37% (26%). лихорадка - 22% (<1%) и 36% (3%). повышение уровня АЛТ - 20% (7%) и 10% (5%). головная боль - 20% (1%) и 18% (4%). кашель - 20% (0%) и 21% (0%). повышение уровня АСТ - 16% (4%) и 11% (3%). нейтропения - 16% (11%) и 19% (18%). отек4 - 14% (<1%) и 14% (1%). артралгия - 14% (<1%) и 13% (0%). пониженный аппетит - 13% (1%) и 14% (0%). инфекция дыхательных путей5 - 12% (<1%) и 10% (0%). назофарингит - 12% (0%) и 5% (0%). боль в спине - 12% (1%) и 7% (1%). астения - 11% (1%) и 10% (1%). зуд - 11% (1%) и 8% (0%). головокружение - 10% (0%) и 13% (1%). одышка - 10% (1%) и 19% (6%).
1Боль в животе включает следующие термины: боль в животе. боль в верхней части живота. боль в нижней части живота. болезненность живота. желудочно-кишечную боль. дискомфорт в животе.
2Сыпь включает в себя следующие термины: сыпь. макулярная сыпь. зудящая сыпь. генерализованная сыпь. папулезная сыпь. макулопапулезная сыпь.
3Повышенная утомляемость включает следущие термины: повышенная утомляемость, недомогание.
4Отек включает следующие термины: отек, периферический отек, локализованный отек, отек лица.
5Инфекция дыхательных путей включает следующие термины: инфекция дыхательных путей. инфекция верхних дыхательных путей. инфекция нижних дыхательных путей. вирусная инфекция верхних дыхательных путей. вирусная инфекция дыхательных путей.
В данном исследовании 1 у одного пациента (0,2%) было отмечено удлинение интервала QTc(F) более чем на 500 мс. Пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая удлинение интервала QT, были исключены из исследования 1 по протоколу.
Ниже приведены данные по клинически значимым или серьезным 3-й или 4-й степени тяжести отклонениям лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования 1 у пациентов с ХМЛ в популяции оценки безопасности. Указано число пациентов (в скобках в процентах). имевших отклонения лабораторных показателей по трем группам: пациенты с хронической фазой ХМЛ (N=406). пациенты с продвинутыми фазами ХМЛ (N=140) и в целом по обеим первым группам (N=546).
Гематологические показатели.
Количество тромбоцитов (низкое) <50×109/л: 102 (25%), 80 (57%) и 182 (33%).
Абсолютное количество нейтрофилов <1×109/л: 74 (18%), 52 (37%) и 126 (23%).
Hb (низкий) <80 г/л: 53 (13%), 49 (35%) и 102 (19%).
Биохимические показатели.
АЛТ >5×ВГН: 39 (10%), 8 (6%) и 47 (9%).
АСТ >5×ВГН: 17 (4%), 4 (3%) и 21 (4%).
Липаза >2×ВГН: 33 (8%), 4 (3%) и 37 (7%).
Фосфор (низкий) <0,6 ммоль/л: 30 (7%), 10 (7%) и 40 (7%).
Общий билирубин >3×ВГН: 3 (1%), 2 (1%) и 5 (1%).
Дополнительные побочные реакции, отмеченные в различных клинических исследованиях.
Ниже перечислены побочные реакции, которые отмечались у пациентов в клинических исследованиях бозутиниба (<10% всех пациентов, получавших бозутиниб). Они представляют собой оценку данных о побочных реакциях от 870 пациентов с лейкемией Ph+ , которые получили хотя бы 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Эти побочные действия представлены по классам систем и органов и ранжированы по частоте. Включение этих побочных реакций в список основывалось на оценке их клинической значимости, и в каждом классе систем и органов они расположены в порядке убывания их серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы: 1-<10% - фебрильная нейтропения.
Со стороны сердца: 1-<10% - перикардиальный выпот; 0,1-<1% - перикардит.
Со стороны глаза и лабиринтные нарушения: 1-<10% - звон в ушах.
Со стороны ЖКТ: 1-<10% - гастрит; 0,1-<1% - острый панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение (включает желудочно-кишечное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение в верхних отделах ЖКТ).
Общие нарушения и состояния в месте введения: 1-<10% - боль в груди (включает боль в груди и дискомфорт в груди), боль.
Со стороны гепатобилиарной системы: 1-<10% - гепатотоксичность (включает гепатотоксичность. токсический гепатит и цитолитический гепатит). нарушение функции печени (включает нарушение функции печени. расстройство печени). 0,1-<1% - повреждение печени.
Со стороны иммунной системы: 1-<10% - гиперчувствительность; 0,1-<1% - анафилактический шок.
Инфекции и инвазии: 1-<10% - пневмония (включает пневмонию. бронхопневмонию. долевую пневмонию. первичную атипичную пневмонию). грипп. бронхит.
Нарушения, выявленные в результате обследования: 1-<10% - удлинение интервала QT на ЭКГ, увеличение содержания КФК и креатинина в крови.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: 1-<10% - гиперкалиемия, дегидратация.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: 1-<10% - миалгия.
Со стороны нервной системы: 1-<10% - дисгевзия.
Со стороны мочевыделительной системы: 1-<10% - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: 1-<10% - плевральный выпот; 0,1-<1% - острый легочный отек, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожной ткани: 1-<10% - крапивница. зуд. акне. 0,1-<1% - мультиформная эритема. эксфолиативная сыпь. лекарственная эритема.
Взаимодействие
|
|
Ингибиторы изофермента сYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными (например ритонавир, индинавир, боцепревир, нелфинавир, саквинавир, телапревир, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, итраконазол, вориконазол, иозаконазол, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, мибефрадил, нефазодол, кониваптан) или умеренными (например флуконазол, дарунавир/ритонавир, эритромицин, дилтиазем, атазанавир, апрепитант, ампренавир, иматиниб, верапамил, продукты, содержащие грейпфрут, ципрофлоксацин, кризотиниб, фосампренавир) ингибиторами изофермента сYP3A, поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента сYP3A.
Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.
При необходимости одновременного применения бозутиниба с сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.
При совместном применении кетоконазола (сильный ингибитор изофермента сYP3A) пятикратно в дозе 400 мг/сут с бозутинибом в дозе 100 мг однократно отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба в 5,2 раза и AUC бозутиниба в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при применении бозутиниба натощак в монотерапии.
При совместном применении апрепитанта (умеренный ингибитор изофермента сYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба в 1,5 раза и AUC бозутиниба в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при применении бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии.
Индукторы изофермента сYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с сильными (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными (например бозентан, нафциллин эфавиренз, модафинил, этравирин) индукторами изофермента сYP3A.
Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при одновременном применении с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с сильными или умеренными индукторами изофермента сYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать это снижение.
При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений Сmах и AUC бозутиниба в плазме крови до 14 и 6% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии после приема пищи.
RxList.com.
В специальном перекрестном исследовании по изучению лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N=24) сопутствующее применение рифампицина (сильный индуктор сYP3A) снижало maxCmax бозутиниба на 86%, а AUC - на 94% по сравнению с применением только бозутиниба.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента сYP3A.
Ингибиторы протонного насоса. Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении с ингибиторами протонного насоса. В качестве альтернативы ингибиторам протонного насоса следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время ( принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба ЛС принимали натощак) отмечалось снижение значений Сmax и AUC бозутиниба до 54 и 74% соответственно относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг.
RxList.com.
В специальном перекрестном исследовании по изучению лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N=24) сопутствующее применение лансопразола (ингибитор протонного насоса) снижало maxCmax бозутиниба на 46%, а AUC - на 26% по сравнению с применением только бозутиниба.
Следует предусмотреть применение антацидов короткого действия или H2-антигистаминных ЛС вместо ингибиторов протонного насоса, чтобы предотвратить снижение экспозиции бозутиниба. Перерыв между приемом антацида или H2-антигистаминного ЛС и бозутиниба должен составлять более чем 2.
Влияние бозутиниба на другие ЛС.
При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этексилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрат P-gp) не отмечалось повышение значений Сmax и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro >in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов сYP1A2, сYP2B6, сYP2C9, сYP2C19 и сYP3A4 бозутинибом, является маловероятным.
В исследовании in vitro >in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов сYP1A2, сYP2A6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 или сYP3A4/5 бозутинибом, маловероятно.
Антиаритмические ЛС и другие средства, удлиняющие интервал QТ. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические ЛС, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие ЛС, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).
Передозировка
Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало. При передозировке бозутиниба необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей поддерживающей терапии.
Способ применения и дозы
Внутрь, рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки во время приема пищи.
Меры предосторожности применения
Нарушение функции печени. На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (AЛT, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 мес терапии.
Одновременное повышение активности АЛТ до уровня >3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина >2×ВГН без сопутствующего повышения активности ЩФ <2×ВГН наблюдалось менее чем у 0,1% пациентов ( см «Побочные действия»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.
У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 мес терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
RxList.com.
Гепатотоксичность. В исследовании бозутиниба в комбинации с летрозолом наблюдался один случай стойкого повреждения печени, вызванного лекарством (одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ ≥3×ВГН, общего билирубина >2×ВГН и ЩФ <2×ВГН). Пациент полностью восстановился после прекращения приема бозутиниба. Это был единственный случай на 1209 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях бозутиниба.
Среди 546 пациентов из популяции оценки безопасности частота случаев повышения уровня АЛТ составила 17%, АСТ - 14%. У 20% пациентов отмечалось повышение уровня либо АЛТ, либо АСТ. Большинство случаев повышения уровня трансаминаз возникало в начале лечения; из пациентов, у которых отмечалось повышение уровня трансаминаз любой степени тяжести, более 80% перенесли свой первый случай в течение первых 3 мес лечения. Среднее время до наступления повышения уровня АЛТ и АСТ составило 30 и 33 дня соответственно, а средняя продолжительность каждого случая - 21 день.
Следует проводить определение печеночных ферментов ежемесячно в первые 3 мес лечения бозутинибом, а также по клиническим показаниям. У пациентов с повышенным уровнем трансаминаз мониторинг печеночных ферментов необходимо проводить более часто. При необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения ( см «Побочные действия»).
Диарея/рвота. На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в тч противодиарейными, противорвотными ЛС, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
Противорвотное ЛС домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать желудочковую тахисистолическую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Домперидон возможно применять только в случае, если другие ЛС неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.
RxList.com.
Желудочно-кишечная токсичность. При лечении бозутинибом возникают диарея, тошнота, рвота и боль в животе. Следует осуществлять мониторинг и проводить лечение пациентов с использованием стандартных методов, включая применение противодиарейных и противорвотных средств и возмещение потери жидкости. В исследовании 1 ( см «Побочные действия») среднее время до начала диареи (все степени тяжести) составило 2 дня, а средняя продолжительность каждого случая - 1 день. Среди пациентов, перенесших диарею, среднее число эпизодов диареи на одного пациента в период лечения бозутинибом составило 3 (диапазон 1-221). Для контроля желудочно-кишечной токсичности при необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения ( см «Побочные действия»).
Миелосупрессия. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении и тромбоцитопении).
Пациентам с ХМЛ Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).
При развитии миелосупрессии возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
Задержка жидкости. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в тч перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому при данных нежелательных явлениях возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
RxList.com.
При лечении бозутинибом может возникнуть задержка жидкости, которая может проявиться в виде перикардиального и плеврального выпота, легочного отека и/или периферического отека.
В исследовании 1 с участием 546 пациентов с ХМЛ, которые ранее получали соответствующую терапию, серьезная задержка жидкости отмечена у 14% (3%) пациентов. В частности у 9 пациентов наблюдался плевральный выпот 3-й или 4-й степени тяжести, у 3 пациентов - и плевральный, и перикардиальный выпот 3-й или 4-й степени тяжести, у 1 пациента - периферический и легочный отек 3-й степени тяжести и у 1 пациента - отек 3-й степени тяжести.
Необходимо проводить мониторинг и лечение пациентов с применением стандартных схем лечения. При необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения ( см «Побочные действия»).
Повышение липазы плазмы крови. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, нужно прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.
Инфекции. Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.
Проаритмический потенциал. Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии.
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию, и у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические ЛС и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT) ( см «Взаимодействие»).
Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.
Рекомендуется проводить исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при применении в рекомендуемой дозе (500 мг/сут во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций бозутиниба в плазме крови. Случаев удлинения интервала QT >450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня более чем на 30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировалось.
Ингибиторы изофермента сYP3A. При одновременном приеме с ингибиторами изофермента сYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Индукторы изофермента сYP3A. При одновременном приеме с индукторами изофермента сYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными индукторами изофермента сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Фармакология»).
Почечная недостаточность. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной СКФ. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически - в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек.
У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Фармакология»).
Реактивация вируса гепатита В. Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы вcr-Аbl. В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.
Следует рассмотреть возможность тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Пациентам с положительным результатом тестирования на вирус гепатита В (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентам, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии, необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов - носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами. Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.
Одновременное повышение активности АЛТ до уровня >3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина >2×ВГН без сопутствующего повышения активности ЩФ <2×ВГН наблюдалось менее чем у 0,1% пациентов ( см «Побочные действия»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.
У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 мес терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
RxList.com.
Гепатотоксичность. В исследовании бозутиниба в комбинации с летрозолом наблюдался один случай стойкого повреждения печени, вызванного лекарством (одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ ≥3×ВГН, общего билирубина >2×ВГН и ЩФ <2×ВГН). Пациент полностью восстановился после прекращения приема бозутиниба. Это был единственный случай на 1209 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях бозутиниба.
Среди 546 пациентов из популяции оценки безопасности частота случаев повышения уровня АЛТ составила 17%, АСТ - 14%. У 20% пациентов отмечалось повышение уровня либо АЛТ, либо АСТ. Большинство случаев повышения уровня трансаминаз возникало в начале лечения; из пациентов, у которых отмечалось повышение уровня трансаминаз любой степени тяжести, более 80% перенесли свой первый случай в течение первых 3 мес лечения. Среднее время до наступления повышения уровня АЛТ и АСТ составило 30 и 33 дня соответственно, а средняя продолжительность каждого случая - 21 день.
Следует проводить определение печеночных ферментов ежемесячно в первые 3 мес лечения бозутинибом, а также по клиническим показаниям. У пациентов с повышенным уровнем трансаминаз мониторинг печеночных ферментов необходимо проводить более часто. При необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения ( см «Побочные действия»).
Диарея/рвота. На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в тч противодиарейными, противорвотными ЛС, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
Противорвотное ЛС домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать желудочковую тахисистолическую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Домперидон возможно применять только в случае, если другие ЛС неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.
RxList.com.
Желудочно-кишечная токсичность. При лечении бозутинибом возникают диарея, тошнота, рвота и боль в животе. Следует осуществлять мониторинг и проводить лечение пациентов с использованием стандартных методов, включая применение противодиарейных и противорвотных средств и возмещение потери жидкости. В исследовании 1 ( см «Побочные действия») среднее время до начала диареи (все степени тяжести) составило 2 дня, а средняя продолжительность каждого случая - 1 день. Среди пациентов, перенесших диарею, среднее число эпизодов диареи на одного пациента в период лечения бозутинибом составило 3 (диапазон 1-221). Для контроля желудочно-кишечной токсичности при необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения ( см «Побочные действия»).
Миелосупрессия. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении и тромбоцитопении).
Пациентам с ХМЛ Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).
При развитии миелосупрессии возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
Задержка жидкости. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в тч перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому при данных нежелательных явлениях возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения ( см «Побочные действия»).
RxList.com.
При лечении бозутинибом может возникнуть задержка жидкости, которая может проявиться в виде перикардиального и плеврального выпота, легочного отека и/или периферического отека.
В исследовании 1 с участием 546 пациентов с ХМЛ, которые ранее получали соответствующую терапию, серьезная задержка жидкости отмечена у 14% (3%) пациентов. В частности у 9 пациентов наблюдался плевральный выпот 3-й или 4-й степени тяжести, у 3 пациентов - и плевральный, и перикардиальный выпот 3-й или 4-й степени тяжести, у 1 пациента - периферический и легочный отек 3-й степени тяжести и у 1 пациента - отек 3-й степени тяжести.
Необходимо проводить мониторинг и лечение пациентов с применением стандартных схем лечения. При необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения ( см «Побочные действия»).
Повышение липазы плазмы крови. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, нужно прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.
Инфекции. Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.
Проаритмический потенциал. Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии.
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию, и у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические ЛС и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT) ( см «Взаимодействие»).
Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.
Рекомендуется проводить исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при применении в рекомендуемой дозе (500 мг/сут во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций бозутиниба в плазме крови. Случаев удлинения интервала QT >450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня более чем на 30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировалось.
Ингибиторы изофермента сYP3A. При одновременном приеме с ингибиторами изофермента сYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными ингибиторами изофермента сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Индукторы изофермента сYP3A. При одновременном приеме с индукторами изофермента сYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными индукторами изофермента сYP3A ( см «Взаимодействие»).
Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Фармакология»).
Почечная недостаточность. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной СКФ. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически - в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек.
У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе ( см «Фармакология»).
Реактивация вируса гепатита В. Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы вcr-Аbl. В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.
Следует рассмотреть возможность тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Пациентам с положительным результатом тестирования на вирус гепатита В (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентам, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии, необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов - носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами. Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.
Список литературы
|
|