Иматиниб

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

 Imatinibum ( Imatinibi).

 4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид (и в виде мезилата).

• C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
• D72.1 Эозинофилия
• C96.2 Злокачественная тучноклеточная опухоль
• C79.2 Вторичное злокачественное новообразование кожи

 152459-95-5.

 Противоопухолевое.

 Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) - аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.
 Иматиниба мезилат - белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

 Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз вcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что иматиниб ингибирует вcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo >in vivo ингибирует опухолевый рост вcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и вcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Иматиниб ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, сD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих c-kit мутации.
 Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.
 После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность - 98%. maxC_max достигается в течение 2-4 Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином) - 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25-1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5-2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента сYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита - N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, сYP2D6, сYP2C9, сYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т₁/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч - для его активного метаболита. После приема внутрь ^14C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% - с мочой; в неизмененном виде - 25% (5% - с мочой, 20% - с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг - 8 л/ у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг - 14 л/ Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.
 У детей, как и у взрослых, иматиниб после приема внутрь быстро абсорбируется, Т_max - 2-4 Величина AUC у детей при приеме в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых при приеме в дозе 400 мг. Сравнение значений AUC₀-24 ч на 8-й по сравнению с 1-м днем при дозировке 260 и 340 мг/м² выявило кумуляцию в 1,5 и 2,2 раза соответственно после повторного приема.
 По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в тч улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.
 В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3-20 лет: 3-11 лет (n=3), 12-18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260-570 мг/м²/сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.
 Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242-257 мг/м²/сут.
 По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18-83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в тч улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

 Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

 Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

 Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов сYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , в тч симвастатин, циклоспорин, пимозид), сYP2C9 (варфарин ), сYP2D6, сYP3A5.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4 (в тч кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения maxC_max и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента сYP3A4 (в тч фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.
 В исследованиях in vitro >in vitro показано, что иматиниб ингибирует активность изофермента сYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность сYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов сYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.
 In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_i=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

 Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.
 Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести 1). развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести 2). повышении уровня билирубина (степень тяжести 3) у пациента с миелоидным бластным кризом. получавшего иматиниб в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.
 Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

 Внутрь (во время еды, запивая полным стаканом воды), 1 раз в сутки.
 Взрослым, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии - 400 мг, в стадии обострения и при бластном кризе - 600 мг. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии - до 600 мг/сут, в стадии обострения и при бластном кризе - до 800 мг/сут (по 400 мг 2 раза в сутки). Лечение - длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.
 В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/л, тромбоцитов - до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов - не менее 1,5·10⁹/л, тромбоцитов - не менее 75·10⁹/л), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 мг/сут); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе - 300 мг/сут. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования - 600 мг/сут) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов - менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 мг; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 нед, дозу уменьшают до 300 мг; если цитопения продолжается до 4 нед, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов - не менее 1,0·10⁹/л, тромбоцитов - не менее 20,0·10⁹/л), а затем возобновляют в сниженной дозе - 300 мг/сут.
 При нарушении функции печени (увеличение концентрации билирубина в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, активности печеночных трансаминаз - в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) лечение прекращают, пока значения показателей не снизятся до <1,5 и <2,5 соответственно. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 до 300 мг и с 600 до 400 мг.
 Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (мг/м²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 и 600 мг).

 Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.
 Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме ( см «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2-6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.
 Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.
 Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2-3 мес - в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания - увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.
 Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом ( см «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.
 Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).
 В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов ( см «Способ применения и дозы»).
 Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

 Physicians Desk Reference. 59-th ed. Thomson PDR. 2005. P. 2320-2325.

• 4870₽ Филахромин (3 фирмы)
• 4233-6100₽ Филахромин ФС
• 11440-12765₽ Гливек (2 фирмы)
• 27100₽ Неопакс (КРКА-Рус )
• 32449₽ Иглиб
• 60500₽ Иматиб (3 фирмы)
• — Албитиниб (2 фирмы)
• — Генфатиниб (3 фирмы)
• — Гистамель
• — Глемихиб (Sun Pharmaceutical Industries Ltd. )
• — Имаглив
• — Иматиниб (15 фирм)
• — Иматиниб Гриндекс
• — Иматиниб Д-р Редди с
• — Иматиниб медак
• — Иматиниб-Актавис
• — Иматиниб-Альвоген
• — Иматиниб-Сигардис (5 фирм)
• — Иматиниб-ТЛ (Технология лекарств )
• — Иматиниб-Тева (2 фирмы)
• — Иматиниба мезилат форма X (2 фирмы)
• — Имвек
• — Цитониб
• — Цитонибонко (2 фирмы)
• Показать все