Дазатиниб

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

 Dasatinibum ( Dasatinibi).

 N-(2-Хлор-6-метилфенил)-2-([6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил]амино)-1,3-тиазол-5-карбоксамид.

 302962-49-8.

 L01EA02 Дазатиниб.

 Список кодов МКБ-10.
 • с91.0 Острый лимфобластный лейкоз.
 • с92.1 Хронический миелоидный лейкоз.

 Всасывание.
 Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба после приема внутрь наблюдается через 0,5-3 часа у взрослых и через 0,5-6 часов у детей всех возрастных групп. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день. Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у взрослых пациентов составляет 5-6 часов, у детей 2-5 часов.
 При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба у взрослых через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание. При применении натощак вариабельность системного воздействия дазатиниба (коэффициент вариации 47%) оказалась выше, чем при приеме с нежирной (коэффициент вариации 39%) и жирной (коэффициент вариации 32%) пищей.
 Исходя из результатов популяционного фармакокинетического анализа вариабельность системного воздействия дазатиниба в основном обусловлена внутрииндивидуальной вариабельностью биодоступности (коэффициент вариации 44%) и в меньшей степени межиндивидуальной вариабельностью биодоступности и клиренса (коэффициент вариации 32% и 30% соответственно). Случайная внутрииндивидуальная вариабельность предположительно не влияет на суммарное системное воздействие и эффективность или безопасность.
 Распределение.
 Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях, связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96%.
 Метаболизм.
 Изофермент сYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [^14C]‑дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.
 Выведение.
 Дазатиниб выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [^14C]‑дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно, в течение 10 суток. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.
 Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения maxC_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печении снижение значений maxC_max и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.
 У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.
 В ходе исследования фармакокинетики с участием пациентов детского возраста регулируемое дозировкой действие дазатиниба (C_avg, с_min и с_max) было схожим для пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе и пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph^{+).
 Существенных различий в фармакокинетике у детей и подростков не наблюдалось.}

 Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу вCR‑ABL, и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c‑Kit, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFp‑рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента вCR‑ABL, и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.
 Механизм действия.
 В условиях in vitro >in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией вCR‑ABL, мутациями домена вCR‑ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYH, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена вCR‑ABL в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации T315I, F317I/L и V299L. На основании экспериментов in vitro >in vitro дазатиниб, по‑видимому, не проявляет активности в отношении мутации T3151.

 Лечение онкологических заболевании у взрослых:
 · впервые выявленный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph^{+) в хронической фазе;
 · ХМЛ в хронической фазе.
 Лечение онкологических заболеваний у детей массой тела ≥45 кг:
 · ХМЛ Ph+ в хронической фазе;
 · впервые выявленный ОЛЛ Ph+ в комбинации с химиотерапией.}

 Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4: дазатиниб является субстратом изофермента сYP3A4. Ингибиторы изофермента сYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента сYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.
 Препараты, которые могут понижать концентрацию дазатиниба в плазме крови.
 Индукторы изофермента сYP3A4: индукторы изофермента сYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме.
 Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента сYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента сYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.
 Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид). Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.
 Блокаторы Н₂‑гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н₂‑гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба.
 Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба).
 Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты.
 Субстраты изофермента сYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофермента сYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента сYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента сYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

 Передозировка дазатинибом зарегистрирована у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.

 Миелосупрессия.
 При лечении дазатинибом могут возникать тяжелые тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph^{+, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.
 При монотерапии дазатинибом взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первых 2 месяцев, далее ежемесячно или по клиническим показаниям.
 У взрослых пациентов и детей с ХМЛ Ph+ в хронической фазе полный клинический анализ крови следует проводить каждые 2 недели первые 12 недель лечения, затем каждые 3 месяца или по клиническим показаниям. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ при монотерапии дазатинибом анализ крови следует проводить еженедельно на протяжении первые 2 месяца лечения, затем - ежемесячно или по клиническим показаниям. При лечении детей с ОЛЛ Ph+ комбинацией дазатиниба и химиотерапии полный клинический анализ крови следует проводить перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям. Во время курсов химиотерапии анализ крови необходимо повторять каждые 2 дня до восстановления показателей. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.
 Кровотечения.
 У пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших дазатиниб, случались кровоизлияния 3 или 4 степени. У пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ были отмечены случаи тяжелых кровоизлияний в центральную нервную систему (в том числе фатальный). Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени отмечены у 4% пациентов с поздними фазами ХМЛ. При тяжелых желудочно-кишечных кровотечениях временно приостанавливают терапию и применяют гемотрансфузию. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Препараты, ингибирующие функции тромбоцитов и антикоагулянты следует принимать с осторожностью.
 Задержка жидкости.
 При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 5% пациентов.
 У взрослых с впервые выявленным ХМЛ Ph+ при резистентности к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 6%. У взрослых пациентов с поздними фазами ХМЛ или ОЛЛ Ph+ задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась в 8% случаев, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1% пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.
 При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости наблюдалась чаще у пациентов, принимающих препарат два раза в сутки.
 Такие побочные эффекты как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса, чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.
 Удлинение интервала QT.
 Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1% пациентов с впервые выявленным ХМЛ Ph+ в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1% пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.
 Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.
 У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди побочных реакций чаще, чем у других групп, обнаруживались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция, перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда ( с летальным исходом). Ввиду этого у данной группы пациентов необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных побочных реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (боль в груди, затрудненное дыхание, потоотделение). При развитии нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы лечение препаратом следует приостановить. Возобновление лечения возможно после выполнения функциональной оценки: исходная дозировка при слабых/умеренных нежелательных реакциях (£степень 2), снижение дозы при тяжелых нежелательных реакциях (≥степень 3).
 Легочная артериальная гипертензия.
 Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная при помощи катетеризации правых отделов сердца, может наблюдаться как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания, часто на фоне сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных препаратов. До начала лечения дазатинибом следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения дазатинибом у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента.
 Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение дазатинибом прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями.
 Реактивация вируса гепатита в.
 Ингибиторы тирозинкиназы вCR‑ABE, связывают с реактивацией вируса гепатита в (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы вCR‑ABL, приводила к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем - к пересадке печени или летальному исходу.
 Перед началом терапии дазатинибом должен проводиться скрининг на наличие ВГВ. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы вCR‑ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения дазатиниба показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.
 Синдром лизиса опухоли.
 Были зарегистрированы случаи развития синдрома лизиса опухоли у пациентов с резистентностью к предшествующей терапии иматинибом, преимущественно на поздних стадиях заболевания. Вследствие возможности развития синдрома лизиса опухоли перед началом лечения дазатинибом необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, проводить коррекцию уровня мочевой кислоты и контролировать содержание электролитов в плазме крови. Пациенты на поздних стадиях заболевания и/или с высокой опухолевой нагрузкой находятся в группе высокого риска, по этой причине они нуждаются в более частом обследовании.
 Влияние на рост и развитие детей и подростков.
 В клинических исследованиях при лечении детей с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ Ph+ или при резистентности/непереносимости иматиниба по меньшей мере через два года после окончания лечения у 4,6% пациентов наблюдались побочные явления, связанные с ростом и развитием костей (включая случаи замедления инволюции эпифиза, остеопении, замедления роста, гинекомастии). Интерпретация результатов затруднена в виду контекста хронического заболевания и подлежит долгосрочным наблюдениям. В исследованиях при лечении педиатрических пациентов с ОЛЛ Ph+ дазатинибом в комбинации с химиотерапией максимум 2 года спустя после лечения отмечен случай побочных явлений, связанных с нарушениями роста и развития костей.
 Прочие.
 При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.
 При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. Во время лечения и в течение минимум 3 месяцев после и мужчинам, и женщинам необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если во время лечения дазатинибом наступила беременность, или если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.
 При приеме дазатиниба были отмечены индивидуальные случаи возникновения тяжелых побочных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, а том числе синдром Стивенса‑Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких побочных эффектов в виду приема препарата, лечение дазатинибом необходимо прекратить.
 Содержание лактона.
 Препарат содержит лактозу. В суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.
 Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
 Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.}

 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Дазатиниб», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

 Особые отметки:

• 138843₽ Спрайсел (4 фирмы)
• — Дазатиниб (7 фирм)
• — Дазатиниб-ТЛ (Российский университет дружбы народов (РУДН) ФГАОУ )
• — Дазатиниб-натив (2 фирмы)
• — Мирсониб