|
|
Другие названия и синонимы
Ezetimibe.
Фармакологическая группа
Латинское название
Ezetimibum ( Ezetimibi).
Химическое название
(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинон.
Используется в лечении
Код CAS
163222-33-1.
Фармакологическое действие
Гиполипидемическое.
Характеристика вещества
Гиполипидемическое ЛС, селективный ингибитор абсорбции холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в тонком кишечнике.
Белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в этаноле, метаноле, ацетоне; практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 409,4.
Белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в этаноле, метаноле, ацетоне; практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 409,4.
Фармакодинамика
Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических соединений (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение его из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты), не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Молекулярной мишенью действия эзетимиба является белок-транспортер ХС и фитостеролов в энтероцитах - т.н. белок Ниманна-Пика типа с1 (Niemann-Pick с1-Like1, NPC1L1), который участвует во внутриклеточном транспорте ХС.
За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез ХС в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. Эзетимиб, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.
Клинические исследования показали, что повышенные уровни ОХ, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень ХС ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, а также жирорастворимых витаминов А и D.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение его из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты), не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Молекулярной мишенью действия эзетимиба является белок-транспортер ХС и фитостеролов в энтероцитах - т.н. белок Ниманна-Пика типа с1 (Niemann-Pick с1-Like1, NPC1L1), который участвует во внутриклеточном транспорте ХС.
За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез ХС в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. Эзетимиб, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.
Клинические исследования показали, что повышенные уровни ОХ, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень ХС ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, а также жирорастворимых витаминов А и D.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь эзетимиб абсорбируется и экстенсивно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). maxTmax эзетимиб-глюкуронида - 1-2 эзетимиба - 4-12 Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в водных средах.
Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на степень абсорбции эзетимиба при пероральном приеме в дозе 10 мг. maxCmax эзетимиба увеличивается на 38% при приеме пищи с высоким содержанием жира. Эзетимиб можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.
Распределение. Связывание эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида с белками плазмы крови человека составляет >90%.
Метаболизм и экскреция. Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью и мочой. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови человека: примерно 10-20 и 80-90% от общего содержания в плазме крови соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях энтерогепатической рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22.
После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме не выявлялись.
Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с фекалиями и мочой соответственно.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Пожилой возраст. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба у пациентов старше 65 лет были примерно в 2 раза выше, чем у более молодых (от 18 до 45 лет).
Детский возраст. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.
Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9-17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.
Пол. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба были несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин.
Печеночная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг средняя величина AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) была примерно в 1,7 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Средние величины AUC для суммарного эзетимиба и эзетимиба у больных со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев были выше примерно в 3-4 раза, при тяжелой степени печеночной недостаточности (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) - выше в 5-6 раз.
В 14-дневном исследовании при приеме 10 мг эзетимиба в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования.
В связи с неизученными эффектами увеличения экспозиции эзетимиба пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) назначать эзетимиб не следует ( см «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; сl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2), средние значения AUC для общего эзетимиба, эзетимиба-глюкуронида и эзетимиба увеличились примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым.
Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на степень абсорбции эзетимиба при пероральном приеме в дозе 10 мг. maxCmax эзетимиба увеличивается на 38% при приеме пищи с высоким содержанием жира. Эзетимиб можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.
Распределение. Связывание эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида с белками плазмы крови человека составляет >90%.
Метаболизм и экскреция. Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью и мочой. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови человека: примерно 10-20 и 80-90% от общего содержания в плазме крови соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях энтерогепатической рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22.
После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме не выявлялись.
Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с фекалиями и мочой соответственно.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Пожилой возраст. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба у пациентов старше 65 лет были примерно в 2 раза выше, чем у более молодых (от 18 до 45 лет).
Детский возраст. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.
Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9-17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.
Пол. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба были несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин.
Печеночная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг средняя величина AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) была примерно в 1,7 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Средние величины AUC для суммарного эзетимиба и эзетимиба у больных со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев были выше примерно в 3-4 раза, при тяжелой степени печеночной недостаточности (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) - выше в 5-6 раз.
В 14-дневном исследовании при приеме 10 мг эзетимиба в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования.
В связи с неизученными эффектами увеличения экспозиции эзетимиба пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) назначать эзетимиб не следует ( см «Противопоказания»).
Почечная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; сl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2), средние значения AUC для общего эзетимиба, эзетимиба-глюкуронида и эзетимиба увеличились примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность. применение эзетимиба в комбинации со статином у пациентов с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня печеночных трансаминаз. применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью - см «Фармакокинетика»). назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена - см «Взаимодействие»).
Ограничения к использованию
Пациенты, получающие циклоспорин ( см «Взаимодействие»).
При беременности и кормлении грудью
Исследования на животных с введением эзетимиба в период органогенеза не выявили эмбриолетальных эффектов при тестируемых дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). При введении беременным крысам эзетимиба в дозах 1000 мг/кг/сут (примерно в 10 раз превышают экспозицию у человека при ежедневном приеме 10 мг, оцененную по AUC0-24 ч для суммарного эзетимиба) отмечено повышение частоты дефектов развития скелета у плода. Аналогичные результаты получены при введении эзетимиба беременным крольчихам. Показано, что при многократном введении крысам и кроликам эзетимиб проходит через плаценту. Введение эзетимиба в комбинации со статином беременным крысам и крольчихам в период органогенеза приводило к повышению экспозиции обоих веществ.
Клинических данных по применению эзетимиба у беременных женщин нет. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.
Категория действия на плод по FDA. с.
Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять у кормящих матерей.
Клинических данных по применению эзетимиба у беременных женщин нет. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.
Категория действия на плод по FDA. с.
Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять у кормящих матерей.
Побочные эффекты
Неблагоприятными эффектами, на которые необходимо обратить особое внимание при терапии эзетимибом, является изменение уровня ферментов печени, а также рабдомиолиз и миопатия ( см «Меры предосторожности»).
Монотерапия эзетимибом.
В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований средней длительностью 12 нед было включено 2396 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст - 9-86 лет. 50% женщин). которые получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут. Прервали лечение в связи с возникновением побочных эффектов 3,3% пациентов, получавших эзетимиб, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии эзетимибом и наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо были: артралгия (0,3%), головокружение (0,2%), повышение уровня ГГТ (0,2%).
Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ?2% и отмечавшиеся чаще. чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 2396 пациентов при монотерапии эзетимибом были: инфекции верхних дыхательных путей (4,3%). диарея (4,1%). артралгия (3,0%). синусит (2,8%). боль в конечностях (2,7%).
В таблице 1 представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ?2% у пациентов, получавших эзетимиб.
Таблица 1.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии эзетимибом с частотой ?2% и превышавшие по частоте плацебо (результаты плацебо-контролируемых испытаний).
Комбинированная терапия со статином.
В 28 двойных слепых контролируемых (плацебо- или актив-контролируемых) клинических испытаниях средней продолжительностью 8 нед. участвовали 11308 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст - 10-93 года. 48% женщин). которым был назначен эзетимиб в дозе 10 мг/сут одновременно со статином или на фоне терапии статином. 4% пациентов, получавших эзетимиб + статин, и 3,3% пациентов, получавших только статин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами. которые привели к отказу от терапии комбинацией эзетимиб + статин и наблюдались с большей частотой. чем при лечении только статином были: повышение уровня АЛТ (0,6%). миалгия (0,5%). усталость. повышение уровня АСТ. головная боль. боль в конечностях (0,2%).
Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ?2% и отмечавшиеся чаще. чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 11308 пациентов при терапии комбинацией эзетимиб + статин были: назофарингит (3,7%). миалгия (3,2%). инфекции верхних дыхательных путей (2,9%). артралгия (2,6%). диарея (2,5%).
Лабораторные показатели. Частота клинически значимого повышения уровня АЛТ и/или ACT в сыворотке крови, в 3 или более раз превышающего ВГН, была сходна при назначении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%).
При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения уровня в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН составила 1,3% у пациентов. принимавших эзетимиб в комбинации со статином и 0,4% у пациентов. принимавших статин в монотерапии ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК - ?10. ВГН) у пациентов. получавших эзетимиб в монотерапии. была схожей с данным показателем у больных. получавших плацебо или статин в монотерапии. Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК. более чем в 10 раз превышающая ВГН. составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо. и 0,1% в группе лечения комбинацией эзетимиб + статин в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином ( см «Меры предосторожности»).
Следует иметь в виду. что данные о побочных эффектах. полученные в плацебо-контролируемых исследованиях. не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Таким образом. приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.
Клинический опыт применения.
При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. кожную сыпь. крапивницу. артралгия. миалгия. повышение уровня КФК. миопатия/рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»). повышение уровня печеночных трансаминаз. гепатит. тромбоцитопения. панкреатит. тошнота. головокружение. парестезия. депрессия. желчнокаменная болезнь. холецистит.
Монотерапия эзетимибом.
В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований средней длительностью 12 нед было включено 2396 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст - 9-86 лет. 50% женщин). которые получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут. Прервали лечение в связи с возникновением побочных эффектов 3,3% пациентов, получавших эзетимиб, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии эзетимибом и наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо были: артралгия (0,3%), головокружение (0,2%), повышение уровня ГГТ (0,2%).
Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ?2% и отмечавшиеся чаще. чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 2396 пациентов при монотерапии эзетимибом были: инфекции верхних дыхательных путей (4,3%). диарея (4,1%). артралгия (3,0%). синусит (2,8%). боль в конечностях (2,7%).
В таблице 1 представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ?2% у пациентов, получавших эзетимиб.
Таблица 1.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии эзетимибом с частотой ?2% и превышавшие по частоте плацебо (результаты плацебо-контролируемых испытаний).
| Системы организма/Побочные эффекты | Эзетимиб 10 мг (%) n=2396 | Плацебо (%) n=1159 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 4,1 | 3,7 |
| Общие реакции | ||
| Усталость | 2,4 | 1,5 |
| Инфекции | ||
| Грипп | 2,0 | 1,5 |
| Синусит | 2,8 | 2,2 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 4,3 | 2,5 |
| Скелетная мускулатура | ||
| Артралгия | 3,0 | 2,2 |
| Боль в конечностях | 2,7 | 2,5 |
Комбинированная терапия со статином.
В 28 двойных слепых контролируемых (плацебо- или актив-контролируемых) клинических испытаниях средней продолжительностью 8 нед. участвовали 11308 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст - 10-93 года. 48% женщин). которым был назначен эзетимиб в дозе 10 мг/сут одновременно со статином или на фоне терапии статином. 4% пациентов, получавших эзетимиб + статин, и 3,3% пациентов, получавших только статин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами. которые привели к отказу от терапии комбинацией эзетимиб + статин и наблюдались с большей частотой. чем при лечении только статином были: повышение уровня АЛТ (0,6%). миалгия (0,5%). усталость. повышение уровня АСТ. головная боль. боль в конечностях (0,2%).
Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ?2% и отмечавшиеся чаще. чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 11308 пациентов при терапии комбинацией эзетимиб + статин были: назофарингит (3,7%). миалгия (3,2%). инфекции верхних дыхательных путей (2,9%). артралгия (2,6%). диарея (2,5%).
Лабораторные показатели. Частота клинически значимого повышения уровня АЛТ и/или ACT в сыворотке крови, в 3 или более раз превышающего ВГН, была сходна при назначении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%).
При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения уровня в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН составила 1,3% у пациентов. принимавших эзетимиб в комбинации со статином и 0,4% у пациентов. принимавших статин в монотерапии ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК - ?10. ВГН) у пациентов. получавших эзетимиб в монотерапии. была схожей с данным показателем у больных. получавших плацебо или статин в монотерапии. Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК. более чем в 10 раз превышающая ВГН. составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо. и 0,1% в группе лечения комбинацией эзетимиб + статин в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином ( см «Меры предосторожности»).
Следует иметь в виду. что данные о побочных эффектах. полученные в плацебо-контролируемых исследованиях. не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех. которые превалировали в клинических испытаниях. Таким образом. приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.
Клинический опыт применения.
При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. кожную сыпь. крапивницу. артралгия. миалгия. повышение уровня КФК. миопатия/рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»). повышение уровня печеночных трансаминаз. гепатит. тромбоцитопения. панкреатит. тошнота. головокружение. парестезия. депрессия. желчнокаменная болезнь. холецистит.
Взаимодействие
|
|
Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с сl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня эзетимиба в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг/сут на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.
Следует соблюдать осторожность при назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, в связи с увеличением экспозиции как эзетимиба, так и циклоспорина. Концентрация циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме эзетимиба и циклоспорина ( см «Ограничения к применению»). Степень увеличения экспозиции эзетимиба может быть выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Фибраты. Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.
Фенофибрат. В случае подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, требуется провести исследование желчного пузыря и назначить другую липидоснижающую терапию.
Колестирамин. Одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.
Кумариновые антикоагулянты. При назначении эзетимиба пациентам, находящимся на терапии варфарином, необходим мониторинг ПВ.
Передозировка
Симптомы. Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.
В клинических исследованиях. в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней. в другом - 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней. была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия.
В клинических исследованиях. в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней. в другом - 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней. была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия.
Способ применения и дозы
Внутрь. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии эзетимибом. Рекомендуемая доза эзетимиба в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Подбора доз для пожилых пациентов не требуется.
При печеночной недостаточности: подбора доз для больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Не следует назначать эзетимиб больным с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ( см «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
При почечной недостаточности: подбора доз для больных с нарушением функции почек не требуется.
Подбора доз для пожилых пациентов не требуется.
При печеночной недостаточности: подбора доз для больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Не следует назначать эзетимиб больным с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ( см «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
При почечной недостаточности: подбора доз для больных с нарушением функции почек не требуется.
Меры предосторожности применения
Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.
Ферменты печени. В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина ( см «Побочные действия»). Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает ВГН, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.
Рабдомиолиз и миопатия.
В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других ЛС. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.
Ферменты печени. В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина ( см «Побочные действия»). Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает ВГН, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.
Рабдомиолиз и миопатия.
В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других ЛС. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.
Входит в состав
- 491₽ Эзетимиб (2 фирмы)
- 393-665₽ Эзетимиб-СЗ (Северная звезда НАО )
- 553₽ Липобон (2 фирмы)
- 746-1070₽ Роксера Плюс (KRKA )
- 543-1587₽ Отрио
- 1043-1391₽ Зенон (2 фирмы)
- 1182-1562₽ Розулип Плюс (Фармацевтический завод ЭГИС)
- 1936₽ Инеджи (7 фирм)
- 2020-2040₽ Эзетрол (6 фирм)
- — Торвазин Плюс