Другие названия и синонимы
Inegy.
Действующие вещества
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
C10BA02 Симвастатин и эзетимиб.
Показания к применению
Список кодов МКБ-10.
• E78,0 Чистая гиперхолестеринемия.
• E78,0 Чистая гиперхолестеринемия.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Simvastatin.
Симвастатин противопоказан при следующих состояниях:Одновременный прием сильных ингибиторов сYP3A4 (например. Итраконазола. Кетоконазола. Позаконазола. Вориконазола. Ингибиторов протеазы ВИЧ. Боцепревира. Телапревира. Эритромицина. Кларитромицина. Телитромицина. Нефазодона и препаратов. Содержащих кобицистат) ( см «Меры предосторожности»);
Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола ( см «Меры предосторожности»);
Заболевание печени в острой форме, включая необъяснимо стойкий рост уровня печеночных трансаминаз ( см «Меры предосторожности»);
Беременные или способные забеременеть женщины. Во время нормальной беременности уровень Хс и ТГ в сыворотке крови повышается, а Хс или его производные необходимы для развития плода. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) снижают синтез Хс а. Возможно. Синтез и других биологически активных и образующихся из Хс веществ. При назначении беременной женщине симвастатин может нанести вред плоду. Атеросклероз - хронический процесс. И прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности не должно оказывать существенного влияния на долгосрочные результаты терапии первичной гиперхолестеринемии. Хотя строго контролируемых исследований применения симвастатина надлежащего качества во время беременности не проводилось. У младенцев. Подвергавшихся воздействию статинов внутриутробно. Изредка фиксируются врожденные аномалии. Исследования репродуктивной функции симвастатина на крысах и кроликах признаков тератогенности не выявили. Назначать симвастатин женщинам детородного возраста следует только в том случае, если вероятность зачатия у таких пациенток крайне мала. Если беременность наступает во время приема симвастатина, его следует немедленно прекратить, а пациентку - предупредить о потенциальной опасности для плода ( см Беременность);
Кормящие матери. Выделяется симвастатин с грудным молоком или нет, неизвестно; однако небольшое количество другого ЛС того же класса в грудное молоко проникает. Поскольку у грудных детей статины могут вызывать серьезные побочные реакции, женщинам, которым требуется лечение симвастатином, кормить детей грудью не следует ( см Кормление грудью).
С осторожностью.
Воздействие симвастатина при состояниях, при которых основным нарушением является повышение уровня хиломикронов (например, гиперлипидемия Фредриксона I и V типов) не изучалось.
Противопоказания Ezetimibe.
Эзетимиб противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эзетимибу. Сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу ( см «Побочные действия»).Применение эзетимиба в составе комбинированной терапии со статинами. Фенофибратом или другими видами терапии. Направленными на снижение уровня Хс ЛПНП. Противопоказано у пациентов. Имеющих противопоказания к применению статинов. Фенофибрата или других видов терапии. Направленных на снижение уровня Хс ЛПНП. Следует ознакомиться с информацией о назначении этих ЛС для получения списка их противопоказаний ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Simvastatin при кормлении грудью.
Беременность.Женщинам, которые беременны или могут забеременеть, симвастатин противопоказан. Препараты, снижающие уровень липидов, не приносят пользы во время беременности, для нормального развития плода необходимы Хс и его производные. Атеросклероз - хронический процесс, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности не должно оказывать существенного влияния на долгосрочные результаты терапии первичной гиперхолестеринемии. Хотя строго контролируемых исследований применения симвастатина надлежащего качества во время беременности не проводилось, у младенцев, подвергавшихся воздействию статинов внутриутробно, изредка фиксируются врожденные аномалии. Исследования репродуктивной функции симвастатина на крысах и кроликах признаков тератогенности не выявили. Во время нормальной беременности уровень Хс и ТГ в сыворотке крови повышается, а Хс или его производные необходимы для развития плода. Поскольку статины снижают синтез Хс и, возможно, синтез других биологически активных веществ, образующихся из Хс, симвастатин может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Если симвастатин применяется во время беременности либо беременность наступает во время его приема, пациентку следует предупредить о потенциальной опасности для плода.
После внутриутробного воздействия статинов изредка фиксируются врожденные аномалии. В ходе обследования примерно 100 планово наблюдаемых беременностей у женщин, получавших симвастатин или иной структурно родственный статин, частота врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и внутриутробной смерти/мертворождений ожидаемых показателей в общей популяции не превышала ту, которая наблюдается в общей популяции. При этом исследование позволило исключить лишь 3-4-кратное увеличение риска врожденных аномалий по сравнению с фоновым уровнем. В 89% случаев медикаментозное лечение начиналось до беременности и прекращалось в течение первого триместра, когда беременность подтверждалась.
Тератогенного действия на крыс и кроликов в дозах (25, 10 мг/кг/сут соответственно), в 3 раза превышавших экспозицию у человека в пересчете на мг/м2 симвастатин не оказывал. Однако в исследованиях с другим структурно родственным статином у крыс и мышей наблюдались пороки развития скелета.
Женщинам детородного возраста, которым требуется лечение симвастатином нарушения липидного обмена, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции. Женщинам, планирующим зачатие, следует рассмотреть возможность прекращения приема симвастатина. При наступлении беременности прием симвастатина следует прекращать немедленно.
Кормление грудью.
Выделяется симвастатин с грудным молоком или нет, неизвестно. Поскольку небольшое количество другого ЛС того же класса с грудным молоком выделяется, а также из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у грудных детей, женщинам, принимающим симвастатин, кормить детей грудью не следует. В связи с важностью препарата для матери следует решить, прекращать либо грудное вскармливание, либо прием симвастатина ( см «Противопоказания»).
Использование препарата Ezetimibe при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. Имеющихся данных по применению эзетимиба у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс и кроликов, которым эзетимиб вводили перорально в период органогенеза в дозах, в 10 и 150 раз соответственно превышавших экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC ( см Данные, полученные на животных), не наблюдалось какого-либо негативного влияния на развитие эмбриона и плода.
Эзетимиб следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Если эзетимиб назначается в комбинации со статинами, следует ознакомиться с информацией о назначении статинов.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода при пероральном введении (через зонд) эзетимиба крысам (с 6-го по 15-й дни беременности) и кроликам (с 7-го по 19-й дни беременности), не было выявлено каких-либо признаков наличия токсичности для самок или эмбриолетальных эффектов при испытанных дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). У крыс при дозе 1000 мг/кг/сут (в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0-24 для общего эзетимиба) наблюдалось увеличение частоты возникновения общих нарушений развития скелета плода (дополнительная пара грудных ребер, отсутствие окостенения тел позвонков шейного отдела позвоночника, укороченные ребра). У кроликов, получавших эзетимиб, при дозе 1000 мг/кг/сут (в 150 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0-24 для общего эзетимиба) наблюдалось увеличение частоты развития дополнительных грудных ребер. Кратность экспозиции для общего эзетимиба у животных по сравнению с человеком при отсутствии наблюдаемого эффекта составляла 6 раз для крыс и 134 раза для кроликов. Воздействие эзетимиба (конъюгированного и неконъюгированного) на плод было подтверждено в последующих исследованиях плацентарного переноса, проведенных с использованием дозы для самок 1000 мг/кг/сут. Соотношение экспозиции эзетимиба в плазме крови плода и самки (для общего эзетимиба) составляло 1,5 для крыс на 20-й день беременности и 0,03 для кроликов на 22-й день беременности.
Влияние эзетимиба на пренатальное и постнатальное развитие плода и проявления материнского инстинкта (заботы со стороны самок) оценивали у беременных крыс при дозах 100, 300 или 1000 мг/кг/сут, вводимого с 6-го дня беременности по 21-й день лактации. Каких-либо признаков наличия токсичности для самок и неблагоприятных исходов развития не наблюдалось вплоть до самой высокой испытанной дозы (в 17 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 10 мг/сут, на основании показателей AUC0-24 для общего эзетимиба).
В ходе исследования введения многократных доз эзетимиба в комбинации со статинами у крыс и кроликов в период органогенеза наблюдались более высокие показатели экспозиции эзетимиба и статинов. Эффекты влияния на репродуктивную функцию проявлялись при более низких дозах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии эзетимиба в грудном молоке у человека отсутствует. Эзетимиб обнаруживается в молоке лактирующих крыс ( см Данные, полученные на животных). Если ДВ присутствует в молоке лактирующих животных, вероятнее всего, что оно будет присутствовать и в грудном молоке у женщин. Информация о влиянии эзетимиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует.
Не следует применять эзетимиб у женщин в период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Данные, полученные на животных. Эзетимиб присутствовал в молоке лактирующих крыс. На 12-й день лактации соотношение содержания общего эзетимиба в плазме крови детеныша и самки составляло 0,5.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Simvastatin.
Результаты клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
В ходе контролируемых клинических исследований до выхода препарата на рынок. А также в ходе продленных фаз таких исследований (2423 пациента. Медианная продолжительность наблюдения - около 18 мес) из-за побочных реакций прекратили лечение 1,4% пациентов. Наиболее частые побочные реакции, приведшие к прекращению лечения: желудочно-кишечные расстройства (0,5%), миалгия (0,1%) и артралгия (0,1%). Наиболее часто фиксируемые побочные реакции (частота проявления ≥5%) в ходе контролируемых клинических исследований симвастатина: инфекции верхних дыхательных путей (9,0%). Головная боль (7,4%). Боль в животе (7,3%). Запор (6,6%) и тошнота (5,4%).
Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживаемость.
В ходе Скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость (4S) с участием 4444 пациентов (возрастной диапазон 35-71 год, 19 % женщин, 100% представителей европеоидной расы). Получавших симвастатин в дозе 20-40 мг/сут (n=2221) или плацебо (n=2223) в течение медианного периода 5,4 года. Побочные реакции наблюдались у ≥2 % пациентов. При этом их частота превышала таковую при получении плацебо. Как показано в таблице 7.
Таблица 7.
Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе исследования 4S вне связи с исследуемым ДВ у ≥2% пациентов, получавших симвастатин, и чаще, чем при получении плацебо.
| Нежелательные реакции | Симвастатин (N=2221), % | Плацебо (N=2223), % |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||
| Отек/припухлость | 2,7 | 2,3 |
| Боль в животе | 5,9 | 5,8 |
| Нарушения со стороны сердца | ||
| Мерцательная аритмия | 5,7 | 5,1 |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||
| Запор | 2,2 | 1,6 |
| Гастрит | 4,9 | 3,9 |
| Эндокринные нарушения | ||
| Сахарный диабет | 4,2 | 3,6 |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | ||
| Мышечная боль | 3,7 | 3,2 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Головная боль | 2,5 | 2,1 |
| Бессонница | 4,0 | 3,8 |
| Нарушение пространственной ориентировки | 4,5 | 4,2 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Бронхит | 6,6 | 6,3 |
| Синусит | 2,3 | 1,8 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||
| Экзема | 4,5 | 3,0 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Инфекция мочевыводящих путей | 3,2 | 3,1 |
Исследование по защите сердца.
В ходе исследования по защите сердца с участием 20536 пациентов (возрастной диапазон 40-80 лет, 25% женщин, 97% представителей европеоидной расы, 3% представителей других рас). Получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут (n=10269) или плацебо (n=10267) в среднем в течение 5 лет. Фиксировались только серьезные побочные реакции. Также из-за тех или иных побочных реакций лечение прекращалось. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, составила 4,8%; у получавших плацебо - 5,1%. Частота миопатии/рабдомиолиза - <0,1% у получавших симвастатин.
Прочее клинические исследования.
В ходе клинического исследования с лечением симвастатином 12064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (средний период наблюдения - 6,7 года). Частота миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль при уровне сывороточной КФК >10 раз выше ВГН) у пациентов. Получавших 80 мг/сут симвастатина. Составила приблизительно 0,9% по сравнению с 0,02% у пациентов. Получавших 20 мг/сут. Частота проявления рабдомиолиза (определяемого как миопатия с сl креатинина >40 раз выше ВГН) у пациентов. Получавших 80 мг/сут симвастатина. Составила приблизительно 0,4% по сравнению с 0% у пациентов. Получавших его в дозе 20 мг/сут. Частота проявления миопатии. Включая рабдомиолиз. В течение первого года была самой высокой. Затем. В последующие годы лечения. Заметно снизилась. В ходе исследования за пациентами осуществлялось тщательное наблюдение; некоторые взаимодействующие лекарственные препараты были исключены.
Прочие побочные реакции, зафиксированные в ходе клинических испытаний: диарея, сыпь, диспепсия, метеоризм и астения.
Лабораторные исследования.
Отмечено выраженное стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз ( см «Меры предосторожности»). Также сообщалось о повышении уровня ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы. Примерно у 5% пациентов наблюдалось повышение уровня КФК в 3 и более раз по сравнению с нормой (1 или несколько случаев). Такое повышение связывалось с некардиальной фракцией КФК ( см «Меры предосторожности»).
Пациенты подросткового возраста (от 10 до 17 лет).
В ходе 48-недельного контролируемого исследования с участием мальчиков и девочек подросткового возраста. У которых не менее чем за 1 год до того произошло половое созревание. В возрасте от 10 до 17 лет (43,4% женского пола, 97,7% представителей европеоидной расы, 1,7% латиноамериканцев, 0,6% представителей смешанной расы) с ГСГХС (n=175). Получавших лечение плацебо или симвастатином (от 10 до 40 мг/сут). В обеих группах наиболее часто наблюдались такие побочные реакции. Как инфекции верхних дыхательных путей. Головная боль.Боль в животе и тошнота ( см Особые группы пациентов и Клинические исследования).
Результаты пострегистрационного применения.
Поскольку сведения о таких реакциях сообщается в популяции неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к действию ЛС не всегда возможно. В ходе пострегистрационного применения симвастатина фиксировались следующие дополнительные побочные реакции: зуд. Алопеция. Различные изменения кожи (например. Узелки. Изменение цвета. Сухость кожи/слизистых оболочек. Изменения волос/ногтей). Головокружение. Мышечные спазмы. Миалгия. Панкреатит. Парестезия. Периферическая невропатия. Рвота. Анемия. Эректильная дисфункция. Интерстициальное заболевание легких. Рабдомиолиз. Гепатит/желтуха. Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность и депрессия.
На фоне применения статинов фиксировались редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИМНМ) ( см «Меры предосторожности»).
Изредка фиксировался явный синдром гиперчувствительности. Включая некоторые из следующих признаков: анафилаксия. Ангионевротический отек. Синдром. Подобный красной волчанке. Ревматическая полимиалгия. Дерматомиозит. Васкулит. Пурпура. Тромбоцитопения. Лейкопения. Гемолитическая анемия. Положительный тест на антинуклеарные антитела. Увеличение СОЭ. Эозинофилия. Артрит. Артралгия. Крапивница. Астения. Светочувствительность. Лихорадка. Озноб. Приливы. Недомогание. Одышка. Токсический эпидермальный некролиз. Мультиформная эритема. Включая синдром Стивенса-Джонсона.
В пострегистрационный период на фоне применением статинов изредка фиксировались когнитивные нарушения (например. Потеря памяти. Забывчивость. Амнезия. Ухудшение памяти. Спутанность сознания). Указанные когнитивные проблемы фиксировались при приеме всех видов статинов. Указанные проявления, как правило, некритичны, после отмены статинов сходят на нет, при этом время проявления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и время их исчезновения (в среднем 3 нед) различаются.
Побочные эффекты Ezetimibe.
Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- отклонение от нормы уровня печеночных ферментов;
- рабдомиолиз и миопатия.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Монотерапия. В ходе 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 9 до 86 лет; 50% пациентов женского пола; 90% - европеоидов, 5% - негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 2% - монголоидов, 3% - представителей других этнических групп, 3% - пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнем Хс-ЛПНП получали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут с медианой продолжительности лечения 12 нед (диапазон: от 0 до 39 нед).
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб, и частота которых превышала таковую при приеме плацебо в ходе плацебо-контролируемых исследований эзетимиба, перечислены в таблице 11.
Таблица 11.
Побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо, у пациентов, получавших терапию эзетимибом.
| Побочный эффект | Плацебо, %, n=1159 | Эзетимиб, 10 мг, %, n=2396 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 2,5 | 4,3 |
| Диарея | 3,7 | 4,1 |
| Артралгия | 2,2 | 3,0 |
| Синусит | 2,2 | 2,8 |
| Боль в конечностях | 2,5 | 2,7 |
| Повышенная утомляемость | 1,5 | 2,4 |
| Грипп | 1,5 | 2,0 |
Комбинированная терапия со статинами. В ходе 28 двойных слепых контролируемых (плацебо или по препарату с действующим веществом сравнения) клинических исследованиях 11308 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон: от 10 до 93 лет, 48% пациентов женского пола; 85% - европеоидов, 7% - негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 3% - монголоидов, 5% - представителей других этнических групп, 4% - пациентов испанского и латиноамериканского происхождения) и повышенным уровнем Хс-ЛПНП получали терапию эзетимибом в дозе 10 мг/сут одновременно со статинами или в дополнение к продолжающейся терапии статинами с медианой продолжительности лечения 8 нед (диапазон: от 0 до 112 нед).
Показатель частоты последующего повышения уровня трансаминаз (≥3×ВГН) был выше у пациентов. Получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами (1,3%). По сравнению с таковым у пациентов. Получавших монотерапию статинами (0,4%).
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, принимавших эзетимиб + статины, и частота которых превышала таковую при монотерапии статинами, перечислены в таблице 12.
Таблица 12.
Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥2% пациентов, получавших комбинированную терапию эзетимибом и статинами, и с частотой, превышающей таковую при монотерапии статинами.
| Побочный эффект | Все статины*, %, n=9361 | Эзетимиб + все статины*, %, n=11308 |
| Назофарингит | 3,3 | 3,7 |
| Миалгия | 2,7 | 3,2 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 2,8 | 2,9 |
| Артралгия | 2,4 | 2,6 |
| Диарея | 2,2 | 2,5 |
| Боль в спине | 2,3 | 2,4 |
| Грипп | 2,1 | 2,2 |
| Боль в конечностях | 1,9 | 2,1 |
| Повышенная утомляемость | 1,6 | 2,0 |
* Все статины = все дозы всех статинов.
Комбинированная терапия с фенофибратом. В ходе клинического исследования с участием 625 пациентов со смешанной дислипидемией (возрастной диапазон: от 20 до 76 лет; 44% пациентов женского пола; 79% - европеоидов, 1% - негроидов или пациентов афроамериканского происхождения, 20% - представителей других рас, 11% - пациентов испанского и латиноамериканского происхождения). Получавших лечение в течение 12 нед. И 576 пациентов. Получавших лечение в течение дополнительных еще 48 нед. Оценивали эффективность одновременного применения эзетимиба и фенофибрата. Показатель частоты клинически значимого последующего повышения (≥3×ВГН) уровня печеночных трансаминаз составлял соответственно 4,5% и 2,7% для монотерапии фенофибратом (n=188) и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом (n=183). С поправкой на экспозицию лечения. Соответствующие показатели частоты случаев холецистэктомии составляли соответственно 0,6% и 1,7% для монотерапии фенофибратом и комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом ( см «Взаимодействие»).
Данные пострегистрационного периода.
Поскольку данные о перечисленных ниже побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эзетимиба.
Следующие дополнительные побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эзетимиба.
Со стороны системы кроветворения. Тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ. Абдоминальная боль, панкреатит, тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня печеночных трансаминаз, включая повышение более 5×ВГН, гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Повышение уровня КФК, миопатия/рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы. Головокружение, парестезия, депрессия, головная боль.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Многоформная эритема.
|
|