Другие названия и синонимы
Alirocumab.Фармакологическая группа
|
|
Латинское название
Alirocumabum ( Alirocumabi).
Используется в лечении
Код CAS
1245916-14-6.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие -.
Гиполипидемическое.
Гиполипидемическое.
Характеристика вещества
Алирокумаб - это человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), действующее на пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Алирокумаб является ингибитором PCSK9, полученным с использованием рекомбинантной ДНК-технологии в суспензионной культуре клеток яичников китайского хомячка. Алирокумаб состоит из двух связанных дисульфидными связями тяжелых цепей человеческого происхождения, каждая из которых ковалентно связана дисульфидной связью с легкой цепью типа каппа. По одному N-связанному гликозилированному участку находится в каждой тяжелой цепи в пределах домена сH2 постоянного региона Fc молекулы. Вариабельные домены тяжелой и легкой цепей образуют участок связывания PCSK9 в структуре антитела. Молекулярная масса алирокумаба составляет приблизительно 146 кДа.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Алирокумаб - это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PCSK9. PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации ЛПНП в печени. Ингибируя связывание PCSK9 с рецепторами ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество доступных рецепторов ЛПНП для выведения ЛПНП, тем самым снижая уровень Хс-ЛПНП.
Фармакодинамика.
Алирокумаб снижает уровень свободного PCSK9 в зависимости от концентрации. После однократного п/к введения алирокумаба в дозах 75 или 150 мг максимальное подавление свободного PCSK9 наблюдалось в течение 4-8 Концентрации свободного PCSK9 возвращались к исходному уровню, когда концентрации алирокумаба снижались ниже предела количественного определения.
Алирокумаб - это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PCSK9. PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации ЛПНП в печени. Ингибируя связывание PCSK9 с рецепторами ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество доступных рецепторов ЛПНП для выведения ЛПНП, тем самым снижая уровень Хс-ЛПНП.
Фармакодинамика.
Алирокумаб снижает уровень свободного PCSK9 в зависимости от концентрации. После однократного п/к введения алирокумаба в дозах 75 или 150 мг максимальное подавление свободного PCSK9 наблюдалось в течение 4-8 Концентрации свободного PCSK9 возвращались к исходному уровню, когда концентрации алирокумаба снижались ниже предела количественного определения.
Фармакокинетика
Всасывание.
После п/к введения алирокумаба в дозах от 75 до 300 мг медианное Tmax составляло 3-7 дней. Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения 75 мг в область живота, верхнюю часть руки или бедро была схожей. Абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла около 85% по данным анализа популяционной фармакокинетики. Наблюдалось большее чем пропорциональное дозе увеличение концентраций: при удвоении дозы с 75 мг каждые 2 нед до 150 мг каждые 2 нед общие концентрации алирокумаба увеличивались в 2,1-2,7 раза. При ежемесячном введении 300 мг экспозиция, нормированная на дозу, была сопоставима с введением 150 мг каждые 2 нед. Равновесное состояние достигалось после 2-3 доз с двукратным коэффициентом кумуляции.
Распределение.
После в/в введения Vd составлял примерно 0,04-0,05 л/кг, что указывает на то, что алирокумаб распределяется преимущественно в системе кровообращения.
Выведение.
Специфические исследования метаболизма не проводились, поскольку алирокумаб является белком. Ожидается, что алирокумаб расщепляется до небольших пептидов и отдельных аминокислот. В клинических исследованиях, где алирокумаб вводился в сочетании с аторвастатином или розувастатином, не наблюдалось значимых изменений концентраций статинов при повторном введении алирокумаба, что свидетельствует о том, что ферменты системы цитохрома P450 (в основном сYP3A4 и сYP2C9) и транспортные белки, такие как P-gp и OATP, не влияли на алирокумаб.
Для алирокумаба наблюдались две фазы выведения. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях алирокумаб выводится преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь.
Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, медианный кажущийся T1/2 алирокумаба в равновесном состоянии составлял 17-20 дней у пациентов, получающих п/к дозы 75 мг или 150 мг каждые 2 нед.
Особые группы пациентов.
Популяционный фармакокинетический анализ был проведен на данных 2799 пациентов. Возраст, масса тела, пол, раса и сl креатинина не оказывали значительного влияния на фармакокинетику алирокумаба.
Дети. Фармакокинетика алирокумаба оценивалась у 140 пациентов в возрасте от 8 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГХС). сss достигались к 8-й нед или раньше (первое фармакокинетическое исследование во время повторного введения) при рекомендуемой схеме дозирования.
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку моноклональные антитела не выводятся через почечные пути, функция почек не должна влиять на фармакокинетику алирокумаба.
Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью. После однократного п/к введения 75 мг фармакокинетические профили алирокумаба у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени были похожи.
Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
Взаимодействие с другими ЛС.
Медианный кажущийся T1/2 алирокумаба сокращается до 12 дней при одновременном применении со статином; однако эта разница не имеет клинического значения.
Иммуногенность.
Наблюдаемая частота образования антител к препарату сильно зависит от чувствительности и специфичности используемого теста. Различия в методах анализа не позволяют проводить содержательные сравнения частоты образования антител к одному препарату в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител в других исследованиях, включая исследования различных препаратов алирокумаба.
У взрослых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (исследование 1) частота формирования антител к алирокумабу составила 5,5% (504 из 9091) у пациентов, получавших алирокумаб в дозах 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед до 5 лет (медианная продолжительность лечения - 31 мес). Нейтрализующие антитела выявлялись у 0,5% (43 из 9091) всех пациентов, получавших алирокумаб. Из пациентов с антителами к алирокумабу у 8,5% (43 из 504) выявлялись нейтрализующие антитела.
В то время как снижение уровня Хс-ЛПНП в целом было сопоставимо у пациентов с антителами к алирокумабу и без них, включая нейтрализующие антитела, у некоторых взрослых пациентов с персистирующими или нейтрализующими антителами отмечалось снижение эффективности снижения Хс-ЛПНП.
У взрослых пациентов с антителами к алирокумабу частота реакций в месте инъекции была выше, чем у пациентов без антител к алирокумабу (7,5% против 3,6%) ( см «Побочные действия»).
В пуле плацебо-контролируемых и контролируемых по активному веществу исследований у взрослых пациентов, получавших алирокумаб в дозах 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед, а также в отдельном клиническом исследовании пациентов, получавших алирокумаб 75 мг каждые 2 нед или 300 мг каждые 4 нед (включая некоторых пациентов с увеличением дозы до 150 мг каждые 2 нед), за период лечения от 6 до 24 мес частота выявления антител к алирокумабу составила 4,8% (147 из 3033), а нейтрализующих антител - 1,2% (36 из 3033), что было сопоставимо с результатами вышеупомянутого исследования.
У детей в возрасте от 8 до 17 лет с ГеСГХС (исследование 12) частота выявления антител к алирокумабу у пациентов, получавших алирокумаб, составила 3% (3 из 98) при медианной продолжительности лечения 24 нед у пациентов, получавших алирокумаб каждые 2 нед, и 23 нед у пациентов, получавших алирокумаб каждые 4 нед с возможностью повышения дозы. Из 3 пациентов с антителами к алирокумабу ни у кого не были выявлены нейтрализующие антитела.
Из-за низкой частоты выявления антител к алирокумабу и малого количества включенных пациентов детского возраста влияние этих антител на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и эффективность алирокумаба у детей неизвестно.
Токсикология и фармакология у животных.
В ходе 13-недельного токсикологического исследования алирокумаба в дозе 75 мг/кг 1 раз/нед в комбинации с аторвастатином 40 мг/кг 1 раз/сут у взрослых обезьян не было выявлено влияния алирокумаба на гуморальный иммунный ответ к гемоцианину моллюска Keyhole limpet после 1-2 мес при экспозициях, в 100 раз превышающих экспозицию при МРДЧ 150 мг каждые 2 нед, исходя из AUC.
Клинические исследования.
Исследование исходов сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием.
Исследование 1 (ODYSSEY OUTCOMES, NTC01663402) было многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором приняли участие 18924 взрослых пациента (9462 - алирокумаб; 9462 - плацебо) с последующим наблюдением до 5 лет. Пациенты перенесли острый коронарный синдром (ОКС) за 4-52 нед до рандомизации и получали интенсивную терапию, направленную на изменение липидного обмена, которая включала интенсивную статинотерапию (определяемую как аторвастатин 40 или 80 мг, или розувастатин 20 или 40 мг) либо максимально переносимую дозу статина с другими препаратами, воздействующими на липидный обмен или без них. Пациенты были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 75 мг или плацебо каждые 2 нед.
На втором месяце, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП согласно предустановленным критериям (Хс-ЛПНП ≥50 мг/дл), доза алирокумаба увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед. Пациенты, которым доза была увеличена до 150 мг каждые 2 нед и у которых два последовательных значения Хс-ЛПНП были ниже 25 мг/дл, переходили на дозу 75 мг каждые 2 нед. Пациенты, получавшие 75 мг каждые 2 нед и у которых два последовательных значения Хс-ЛПНП были ниже 15 мг/дл, в слепом режиме переводились на плацебо. Примерно 2615 (27,7%) из 9451 пациента, получавших алирокумаб, нуждались в увеличении дозы до 150 мг каждые 2 нед. Из этих 2615 пациентов 805 (30,8%) были переведены обратно на дозу 75 мг каждые 2 нед. В целом 730 (7,7%) из 9451 пациента были переведены на плацебо.
Всего 99,5% пациентов наблюдались для оценки выживаемости до окончания исследования. Медианная продолжительность наблюдения составила 33 мес.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 59 лет (диапазон 39-92), 25% составляли женщины, 27% - пациенты в возрасте ≥65 лет. В исследуемой популяции 79% пациентов были представителями европеоидной, 3% - негроидной, 13% - монголоидной расы; 17% идентифицировали себя как латиноамериканцы. Первичный эпизод ОКС представлял собой инфаркт миокарда у 83% пациентов и нестабильную стенокардию у 17%. До первичного ОКС у 19% был инфаркт миокарда, а у 23% - проведены процедуры аортокоронарного шунтирования или чрескожного коронарного вмешательства. К дополнительным исходным факторам риска относились гипертония (65%), сахарный диабет (25%), сердечная недостаточность I или II функционального класса по классификации NYHA (15%) и расчетная СКФ (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 (13%). Большинство пациентов (89%) получали интенсивную статинотерапию с другими препаратами, воздействующими на липидный обмен или без них при рандомизации. Среднее значение Хс-ЛПНП на момент включения в исследование составляло 92,4 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. Алирокумаб значительно снижал риск возникновения первичной комбинированной конечной точки (время до первого события летального исхода от ИБС, нефатального инфаркта миокарда, фатального и нефатального ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, требующей госпитализации: p=0,0003). Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Сердечно-сосудистые исходы у взрослых пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.
aМодель пропорциональных рисков Кокса с фактором лечения и стратификацией по географическому региону.
bПервичная комбинированная конечная точка, определенная как время до первого наступления одного из следующих событий - летальный исход от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный или нефатальный ишемический инсульт, либо нестабильная стенокардия, требующая госпитализации.
cПервое наступление указанного события в любое время; пациенты могли перенести более одного подтвержденного события.
dСтатистический анализ проведен вне иерархии (предварительно установленного порядка тестирования), поэтому результат не считается статистически значимым.
Клинические исследования у взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией (включая ГеСГХС и гомозиготную семейную гиперхолестеринемию (ГСГХС).
Первичная гиперлипидемия.
Исследование 2 (ODYSSEY LONG TERM, NCT01507831). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 1553 взрослых пациента были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 150 мг каждые 2 нед и 788 взрослых пациентов - в группу плацебо. Все участники получали максимально переносимые дозы статинов с другими гиполипидемическими препаратами или без них и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст пациентов составил 61 год (диапазон: от 18 до 89 лет); 38% пациентов составляли женщины; 93% - представители европеоидной, 3% - негроидной расы, 5% - указали латиноамериканскую или испанскую этническую принадлежность. Средний уровень Хс-ЛПНП на исходном уровне составлял 122 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 24-й нед разница между группами алирокумаба и плацебо по среднему процентному снижению уровня Хс-ЛПНП составила −58% (95% ДИ: −61%, −56%; p <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого препарата до 24-й нед (до достижения первичной конечной точки), составила 8% как в группе алирокумаба, так и в группе плацебо.
Для получения дополнительной информации см таблицу 2.
Таблица 2.
Среднее процентное изменение от исходного уровня и разница по сравнению с плацебо в параметрах липидного профиля на 24-й нед в исследовании ODYSSEY LONG TERMa.
aИспользовался подход модели смешанных шаблонов с многократной импутацией отсутствующих значений после окончания лечения на основе исходного состояния пациента, а также с многократной импутацией отсутствующих значений в период лечения на основе модели, включающей доступные значения, полученные во время лечения.
Исследование 3 (ODYSSEY сOMBO I, NCT01644175). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 209 взрослых пациентов были рандомизированы на получение алирокумаба, а 107 - в группу плацебо. Пациенты получали максимально переносимые дозы статинов с другими гиполипидемическими препаратами или без них и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 63 года (диапазон от 39 до 87 лет), 34% пациентов составляли женщины, 82% - представители европеоидной, 16% - негроидной расы, 11% - латиноамериканцы или лица испанского происхождения. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 102 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного составило −45% в группе алирокумаба по сравнению с увеличением на 1% в группе плацебо. Разница между группами по снижению Хс-ЛПНП составила −46% (95% ДИ: от −53% до −39%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП согласно заранее установленным критериям, доза алирокумаба повышалась до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся срок исследования. У 32 из 191 пациента (17%), получавшего алирокумаб не менее 12 нед, доза увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед. На 24-й нед среднее процентное снижение уровня Хс-ЛПНП от исходного составило −44% в группе алирокумаба и −2% в группе плацебо. Разница между группами составила −43% (95% ДИ: от −50% до −35%; p <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до достижения первичной конечной точки на 24-й нед, составила 11% в группе алирокумаба и 12% в группе плацебо.
Исследования 4 (ODYSSEY FH I, NCT01623115) и 5 (ODYSSEY FH II, NCT01709500). Многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых в совокупности были рандомизированы 490 взрослых пациентов в группу алирокумаба и 245 - в группу плацебо. Оба исследования были схожи по дизайну и критериям включения. Все пациенты имели ГеСГХС, получали максимально переносимую дозу статинов с другими гиполипидемическими препаратами или без них и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП. Диагноз ГеСГХС устанавливался либо по результатам генетического тестирования, либо по клиническим критериям («достоверная семейная гиперхолестеринемия» согласно критериям Саймона Брума или ВОЗ/DLCN).
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст пациентов составил 52 года (диапазон от 20 до 87 лет), 45% составляли женщины, 94% - представители европеоидной расы, 1% - представители негроидной расы, 3% - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 141 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед разница между алирокумабом в дозе 75 мг каждые 2 нед и плацебо по среднему снижению уровня Хс-ЛПНП от исходного составила −48% (95% ДИ: от −52% до −44%).
На 12-й неделе, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП, доза алирокумаба увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед до конца исследования. У 196 из 469 пациентов (42%), получавших алирокумаб не менее 12 нед, доза была увеличена до 150 мг. На 24-й нед средняя разница между группами по снижению уровня Хс-ЛПНП от исходного составила −54% (95% ДИ: от −59% до −50%; p <0,0001). Эффект по снижению Хс-ЛПНП сохранялся до 52-й нед.
В совокупности по обоим исследованиям доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до 24-й нед, составила 6% в группе алирокумаба и 4% в группе плацебо.
Для получения дополнительных результатов см таблицу 3.
Таблица 3.
Среднее процентное изменение от исходного уровня и разница по сравнению с плацебо в липидных параметрах на 12-й и 24-й нед у взрослых пациентов с ГеСГХС (объединенные данные исследований ODYSSEY FH I и FH II) a.
aИспользовался подход модели смешанных шаблонов с многократной импутацией отсутствующих значений после окончания лечения на основе исходного состояния пациента, а также с многократной импутацией отсутствующих значений в период лечения на основе модели, включающей доступные значения, полученные во время лечения.
cДозировка увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед у 196 (42%) пациентов, проходивших лечение не менее 12 нед.
Исследование 6 (ODYSSEY HIGH FH, NCT01617655). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 72 взрослых пациента были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 150 мг каждые 2 нед и 35 взрослых пациентов - на получение плацебо. У пациентов была ГеСГХС с исходным уровнем Хс-ЛПНП ≥160 мг/дл на фоне максимально переносимой дозы статина с другой липидоснижающей терапией или без нее.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составлял 51 год (диапазон от 18 до 80 лет), 47% составляли женщины, 88% - представители европеоидной расы, 2% - представители негроидной расы, и 6% - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 198 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 24-й нед среднее процентное изменение Хс-ЛПНП от исходного уровня составило −43% при применении алирокумаба и −7% при применении плацебо, а разница между алирокумабом и плацебо по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −36% (95% ДИ: от −49% до −24%; p <0,0001).
Доля пациентов, прекративших прием ДВ до достижения 24-недельной основной конечной точки, составила 10% среди получавших алирокумаб и 0% среди получавших плацебо.
Исследование 7 (ODYSSEY сHOICE I, NCT01926782). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 458 взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 300 мг каждые 4 нед, 115 пациентов - на получение алирокумаба 75 мг каждые 2 нед и 230 пациентов - на получение плацебо. Стратификация пациентов проводилась в зависимости от того, получали ли они сопутствующую статинотерапию.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составлял 61 год (диапазон от 21 до 88 лет), 42% составляли женщины, 87% - представители европеоидной расы, 11% - представители негроидной расы, и 3% - латиноамериканцы.
Результаты по конечным точкам. В группе пациентов, получавших фоновую статинотерапию, средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 113 мг/дл. На 12-й нед разница между алирокумабом в дозе 300 мг каждые 4 нед и плацебо по среднему процентному изменению уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составила −54% (97,5% ДИ: от −61% до −48%), а разница между алирокумабом 75 мг каждые 2 нед и плацебо составила −44% (97,5% ДИ: от −53% до −35%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП на основании заранее заданных критериев, дозу алирокумаба корректировали до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся период исследования. Коррекция дозы до 150 мг каждые 2 нед была проведена примерно у 20% пациентов, получавших алирокумаб в дозе 75 мг каждые 2 нед или 300 мг каждые 4 нед в течение как минимум 12 нед.
На 24-й нед разница в среднем процентном снижении уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня между группой, изначально получавшей алирокумаб 300 мг каждые 4 нед, и группой плацебо составила −56% (97,5% ДИ: −62%, −49%; p <0,0001), а между группой, изначально получавшей алирокумаб 75 мг каждые 2 нед, и группой плацебо - −48% (97,5% ДИ: −57%, −39%).
В когорте пациентов, не получавших сопутствующую статинотерапию, средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 142 мг/дл. Различия в эффекте между алирокумабом и плацебо были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших сопутствующую статинотерапию.
Доля пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ до достижения первичной конечной точки на 24-й нед, составила 12% среди тех, кто получал алирокумаб 300 мг каждые 4 нед, 14% среди тех, кто получал алирокумаб 75 мг каждые 2 нед, и 15% среди пациентов, получавших плацебо.
Исследование 8 (ODYSSEY ESCAPE, NCT02326220) представляло собой многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором взрослые пациенты с ГеСГХС, проходившие процедуру афереза ЛПНП, были рандомизированы на получение алирокумаба 150 мг каждые 2 нед (N=41) или плацебо (N=21). Пациенты продолжали получать стандартную схему афереза ЛПНП в течение 6 нед.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 59 лет (диапазон от 27 до 79 лет), 42% участников составляли женщины, 97% - представители европеоидной расы, 3% - представители негроидной расы. Средний уровень Хс-ЛПНП на исходном уровне, измеренный до процедуры афереза, составлял 181 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 6-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП до афереза от исходного уровня составило −53% у пациентов в группе алирокумаба по сравнению с 1% у пациентов, получавших плацебо.
Доля пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ до достижения конечной точки на 6-й нед, составила 2% среди тех, кто получал алирокумаб 150 мг каждые 2 нед, и 5% среди тех, кто получал плацебо.
Исследование 9 (ODYSSEY сOMBO II, NCT01644188). Многоцентровое двойное слепое исследование с использованием эзетимиба в качестве препарата сравнения, в котором 479 взрослых пациентов были рандомизированы на получение алирокумаба 75 мг каждые 2 нед/150 мг каждые 2 нед, и 241 взрослый пациент - на получение эзетимиба 10 мг/сут. Пациенты получали максимально переносимую дозу статина и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 62 года (диапазон от 29 до 88 лет), 26% участников составляли женщины, 85% - представители европеоидной расы, 4% - представители негроидной расы, и 3 - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 107 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составляло −50% в группе алирокумаба по сравнению с −22% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −28% (95% ДИ: от −32% до −23%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП в соответствии с заранее определенными критериями, дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся период исследования. Доза была увеличена до 150 мг каждые 2 нед у 82 (18%) из 446 пациентов, получавших алирокумаб не менее 12 нед. На 24-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного составило −48% в группе алирокумаба и −20% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −28% (95% ДИ: от −33% до −23%; p: <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до достижения основной конечной точки на 24-й нед, составила 9% среди тех, кто получал алирокумаб, и 10% среди тех, кто получал эзетимиб.
Исследование 10 (ODYSSEY MONO, NCT01644474) - многоцентровое двойное слепое исследование с использованием эзетимиба в качестве препарата сравнения у взрослых пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском, не получавших статины или другие ЛС, влияющие на липидный обмен, и с исходным уровнем Хс-ЛПНП от 100 мг/дл до 190 мг/дл. На получение алирокумаба 75 мг каждые 2 нед были рандомизированы 52 пациента, на получение эзетимиба 10 мг в сутки - 51.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 60 лет (диапазон от 45 до 72 лет), 47% участников составляли женщины, 90% - представители европеоидной расы, 10% - представители негроидной расы, и 1 - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 140 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составило −48% в группе алирокумаба по сравнению с −19% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −29% (95% ДИ: от −37% до −22%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП в соответствии с заранее определенными критериями, дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся период исследования. Доза была увеличена до 150 мг каждые 2 нед у 14 (30%) из 46 пациентов, получавших алирокумаб не менее 12 нед. На 24-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составило −45% в группе алирокумаба и −14% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −31% (95% ДИ: от −40% до −22%; p: <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до достижения конечной точки на 24-й нед, составила 15% среди тех, кто получал алирокумаб, и 14% среди тех, кто получал эзетимиб.
Взрослые пациенты с ГСГХС.
Исследование 11 (ODYSSEY HoFH, NCT03156621). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 45 взрослых пациентов были рандомизированы на получение алирокумаба 150 мг каждые 2 нед и 24 взрослых пациента - на получение плацебо. Пациенты получали максимально переносимые дозы статинов с другой гиполипидемической терапией или без нее и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП. Рандомизация проводилась с учетом статуса прохождения процедуры афереза ЛПНП. Диагноз ГСГХС устанавливался либо клинически (включая наличие в анамнезе необработанного общего Хс более 500 мг/дл в сочетании либо с ксантомами до возраста 10 лет, либо с уровнем общего Хс более 250 мг/дл у обоих родителей), либо на основании генетического тестирования.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 43 года (диапазон от 19 до 81 года), 51% участников составляли женщины, 78% - представители европеоидной расы, 3% - представители негроидной расы, 17% - представители монголоидной расы, и 3% - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 283 мг/дл. 97% пациентов получали статины, 72% - эзетимиб, 14% - ломитапид.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед разница между группами алирокумаба и плацебо по среднему процентному изменению уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составила −36% (95% ДИ: от −51% до −20%; p: <0,0001). Для оценки влияния алирокумаба на липидные параметры по сравнению с плацебо см таблицу 4. Ни один пациент не прекратил участие в исследовании до достижения основной конечной точки на 12-й нед. У пациентов с двумя аллелями рецептора ЛПНП, не имеющими остаточной функции, ответ на терапию алирокумабом был минимальным или отсутствовал.
Таблица 4.
Влияние алирокумаба на липидные параметры у взрослых пациентов с ГСГХС (среднее квадратично скорректированное процентное изменение от исходного уровня к 12-й нед в исследовании ODYSSEY HoFH).
Клинические исследования у пациентов детского возраста с ГеСГХС.
Исследование 12 (EFC14643, NCT03510884). Рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование продолжительностью 24 нед, в котором приняли участие 153 пациента в возрасте от 8 до 17 лет с ГеСГХС. Пациенты соблюдали низкожировую диету и получали фоновую гиполипидемическую терапию.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на получение алирокумаба или плацебо. В группе алирокумаба с введением каждые 2 нед 49 пациентов получали дозу 40 мг при массе тела <50 кг или 75 мг при массе тела ≥50 кг. Доза 40 мг каждые 2 нед не одобрена к применению. В группе алирокумаба с введением каждые 4 нед 52 пациента получали дозу 150 мг при массе тела <50 кг или 300 мг при массе тела ≥50 кг. Коррекция дозы алирокумаба до 75 мг каждые 2 нед при массе тела <50 кг или до 150 мг каждые 2 нед при массе тела ≥50 кг проводилась на 12-й нед у пациентов с уровнем Хс-ЛПНП ≥110 мг/дл.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Диагноз ГеСГХС устанавливался на основании критериев Simon вroome Register Group (1991 года) или по результатам генетического тестирования. Средний возраст составлял 13 лет (диапазон: от 8 до 17 лет); 57% составляли женщины; 82% - представители европеоидной расы, 2% - представители негроидной расы, 10% - индейцы Северной Америки или жители Аляски, менее 1% - не указали расу; 18% - латиноамериканцы. Средняя масса тела составляла 53 кг. Средний уровень Хс-ЛПНП на исходном уровне составлял 174 мг/дл. Среди пациентов, получавших алирокумаб 1 раз в 2 нед с возможностью увеличения дозы, 99% принимали статины и 7% - эзетимиб на момент начала исследования. Среди пациентов, получавших алирокумаб 1 раз в 4 нед с возможностью увеличения дозы, 91% принимали статины и 20% - эзетимиб на момент начала исследования.
Результаты по конечным точкам. На 24-й нед в группе, получавшей лечение каждые 4 нед, разница между группами алирокумаба и плацебо по среднему квадратично скорректированному процентному изменению уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составила −31,4% (97,5% ДИ: от −45,0 до −17,9; p <0,0001) (таблица 5). Для оценки влияния алирокумаба на липидные параметры по сравнению с плацебо см таблицу 5.
Таблица 5.
Среднее процентное изменение от исходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 24-й нед у детей (в возрасте от 8 до 17 лет).
aВ группе алирокумаба 52 пациента получали дозу 150 мг каждые 4 нед (при массе тела <50 кг) или 300 мг каждые 4 нед (при массе тела ≥50 кг). На 12-й нед у 15 пациентов (28,8%) была автоматически и вслепую скорректирована доза до 75 мг каждые 2 нед (при массе тела <50 кг) или 150 мг каждые 2 нед (при массе тела ≥50 кг).
bИспользовался метод смешанных паттернов с множественной импутацией отсутствующих значений после лечения на основе индивидуального исходного значения пациента, а также множественной импутацией отсутствующих значений во время лечения на основе модели, включающей доступные значения в период лечения.
cВ группе алирокумаба с введением каждые 2 нед 49 пациентов получали дозу 40 мг при массе тела <50 кг или 75 мг при массе тела ≥50 кг. На 12-й нед у 22 пациентов (44,9%) была автоматически и вслепую скорректирована доза до 75 мг каждые 2 нед (при массе тела <50 кг) или 150 мг каждые 2 нед (при массе тела ≥50 кг).
dДоза 40 мг каждые 2 нед не одобрена к применению.
eИспользовался метод смешанных паттернов с множественной импутацией отсутствующих значений после лечения на основе индивидуального исходного состояния пациента, а также множественной импутацией отсутствующих значений во время лечения на основе модели, включающей доступные значения в период лечения.
После п/к введения алирокумаба в дозах от 75 до 300 мг медианное Tmax составляло 3-7 дней. Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения 75 мг в область живота, верхнюю часть руки или бедро была схожей. Абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла около 85% по данным анализа популяционной фармакокинетики. Наблюдалось большее чем пропорциональное дозе увеличение концентраций: при удвоении дозы с 75 мг каждые 2 нед до 150 мг каждые 2 нед общие концентрации алирокумаба увеличивались в 2,1-2,7 раза. При ежемесячном введении 300 мг экспозиция, нормированная на дозу, была сопоставима с введением 150 мг каждые 2 нед. Равновесное состояние достигалось после 2-3 доз с двукратным коэффициентом кумуляции.
Распределение.
После в/в введения Vd составлял примерно 0,04-0,05 л/кг, что указывает на то, что алирокумаб распределяется преимущественно в системе кровообращения.
Выведение.
Специфические исследования метаболизма не проводились, поскольку алирокумаб является белком. Ожидается, что алирокумаб расщепляется до небольших пептидов и отдельных аминокислот. В клинических исследованиях, где алирокумаб вводился в сочетании с аторвастатином или розувастатином, не наблюдалось значимых изменений концентраций статинов при повторном введении алирокумаба, что свидетельствует о том, что ферменты системы цитохрома P450 (в основном сYP3A4 и сYP2C9) и транспортные белки, такие как P-gp и OATP, не влияли на алирокумаб.
Для алирокумаба наблюдались две фазы выведения. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях алирокумаб выводится преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь.
Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, медианный кажущийся T1/2 алирокумаба в равновесном состоянии составлял 17-20 дней у пациентов, получающих п/к дозы 75 мг или 150 мг каждые 2 нед.
Особые группы пациентов.
Популяционный фармакокинетический анализ был проведен на данных 2799 пациентов. Возраст, масса тела, пол, раса и сl креатинина не оказывали значительного влияния на фармакокинетику алирокумаба.
Дети. Фармакокинетика алирокумаба оценивалась у 140 пациентов в возрасте от 8 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГХС). сss достигались к 8-й нед или раньше (первое фармакокинетическое исследование во время повторного введения) при рекомендуемой схеме дозирования.
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку моноклональные антитела не выводятся через почечные пути, функция почек не должна влиять на фармакокинетику алирокумаба.
Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты с печеночной недостаточностью. После однократного п/к введения 75 мг фармакокинетические профили алирокумаба у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени были похожи.
Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
Взаимодействие с другими ЛС.
Медианный кажущийся T1/2 алирокумаба сокращается до 12 дней при одновременном применении со статином; однако эта разница не имеет клинического значения.
Иммуногенность.
Наблюдаемая частота образования антител к препарату сильно зависит от чувствительности и специфичности используемого теста. Различия в методах анализа не позволяют проводить содержательные сравнения частоты образования антител к одному препарату в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител в других исследованиях, включая исследования различных препаратов алирокумаба.
У взрослых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (исследование 1) частота формирования антител к алирокумабу составила 5,5% (504 из 9091) у пациентов, получавших алирокумаб в дозах 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед до 5 лет (медианная продолжительность лечения - 31 мес). Нейтрализующие антитела выявлялись у 0,5% (43 из 9091) всех пациентов, получавших алирокумаб. Из пациентов с антителами к алирокумабу у 8,5% (43 из 504) выявлялись нейтрализующие антитела.
В то время как снижение уровня Хс-ЛПНП в целом было сопоставимо у пациентов с антителами к алирокумабу и без них, включая нейтрализующие антитела, у некоторых взрослых пациентов с персистирующими или нейтрализующими антителами отмечалось снижение эффективности снижения Хс-ЛПНП.
У взрослых пациентов с антителами к алирокумабу частота реакций в месте инъекции была выше, чем у пациентов без антител к алирокумабу (7,5% против 3,6%) ( см «Побочные действия»).
В пуле плацебо-контролируемых и контролируемых по активному веществу исследований у взрослых пациентов, получавших алирокумаб в дозах 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед, а также в отдельном клиническом исследовании пациентов, получавших алирокумаб 75 мг каждые 2 нед или 300 мг каждые 4 нед (включая некоторых пациентов с увеличением дозы до 150 мг каждые 2 нед), за период лечения от 6 до 24 мес частота выявления антител к алирокумабу составила 4,8% (147 из 3033), а нейтрализующих антител - 1,2% (36 из 3033), что было сопоставимо с результатами вышеупомянутого исследования.
У детей в возрасте от 8 до 17 лет с ГеСГХС (исследование 12) частота выявления антител к алирокумабу у пациентов, получавших алирокумаб, составила 3% (3 из 98) при медианной продолжительности лечения 24 нед у пациентов, получавших алирокумаб каждые 2 нед, и 23 нед у пациентов, получавших алирокумаб каждые 4 нед с возможностью повышения дозы. Из 3 пациентов с антителами к алирокумабу ни у кого не были выявлены нейтрализующие антитела.
Из-за низкой частоты выявления антител к алирокумабу и малого количества включенных пациентов детского возраста влияние этих антител на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность и эффективность алирокумаба у детей неизвестно.
Токсикология и фармакология у животных.
В ходе 13-недельного токсикологического исследования алирокумаба в дозе 75 мг/кг 1 раз/нед в комбинации с аторвастатином 40 мг/кг 1 раз/сут у взрослых обезьян не было выявлено влияния алирокумаба на гуморальный иммунный ответ к гемоцианину моллюска Keyhole limpet после 1-2 мес при экспозициях, в 100 раз превышающих экспозицию при МРДЧ 150 мг каждые 2 нед, исходя из AUC.
Клинические исследования.
Исследование исходов сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием.
Исследование 1 (ODYSSEY OUTCOMES, NTC01663402) было многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором приняли участие 18924 взрослых пациента (9462 - алирокумаб; 9462 - плацебо) с последующим наблюдением до 5 лет. Пациенты перенесли острый коронарный синдром (ОКС) за 4-52 нед до рандомизации и получали интенсивную терапию, направленную на изменение липидного обмена, которая включала интенсивную статинотерапию (определяемую как аторвастатин 40 или 80 мг, или розувастатин 20 или 40 мг) либо максимально переносимую дозу статина с другими препаратами, воздействующими на липидный обмен или без них. Пациенты были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 75 мг или плацебо каждые 2 нед.
На втором месяце, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП согласно предустановленным критериям (Хс-ЛПНП ≥50 мг/дл), доза алирокумаба увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед. Пациенты, которым доза была увеличена до 150 мг каждые 2 нед и у которых два последовательных значения Хс-ЛПНП были ниже 25 мг/дл, переходили на дозу 75 мг каждые 2 нед. Пациенты, получавшие 75 мг каждые 2 нед и у которых два последовательных значения Хс-ЛПНП были ниже 15 мг/дл, в слепом режиме переводились на плацебо. Примерно 2615 (27,7%) из 9451 пациента, получавших алирокумаб, нуждались в увеличении дозы до 150 мг каждые 2 нед. Из этих 2615 пациентов 805 (30,8%) были переведены обратно на дозу 75 мг каждые 2 нед. В целом 730 (7,7%) из 9451 пациента были переведены на плацебо.
Всего 99,5% пациентов наблюдались для оценки выживаемости до окончания исследования. Медианная продолжительность наблюдения составила 33 мес.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 59 лет (диапазон 39-92), 25% составляли женщины, 27% - пациенты в возрасте ≥65 лет. В исследуемой популяции 79% пациентов были представителями европеоидной, 3% - негроидной, 13% - монголоидной расы; 17% идентифицировали себя как латиноамериканцы. Первичный эпизод ОКС представлял собой инфаркт миокарда у 83% пациентов и нестабильную стенокардию у 17%. До первичного ОКС у 19% был инфаркт миокарда, а у 23% - проведены процедуры аортокоронарного шунтирования или чрескожного коронарного вмешательства. К дополнительным исходным факторам риска относились гипертония (65%), сахарный диабет (25%), сердечная недостаточность I или II функционального класса по классификации NYHA (15%) и расчетная СКФ (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 (13%). Большинство пациентов (89%) получали интенсивную статинотерапию с другими препаратами, воздействующими на липидный обмен или без них при рандомизации. Среднее значение Хс-ЛПНП на момент включения в исследование составляло 92,4 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. Алирокумаб значительно снижал риск возникновения первичной комбинированной конечной точки (время до первого события летального исхода от ИБС, нефатального инфаркта миокарда, фатального и нефатального ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, требующей госпитализации: p=0,0003). Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Сердечно-сосудистые исходы у взрослых пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием.
| Конечная точка | Алирокумаб N=9,462 | Плацебо N=9,462 | Отношение рисков (95% ДИ)a | ||
| n (%) | Частота заболеваемости на 100 пациенто-лет (95% ДИ) | n (%) | Частота заболеваемости на 100 пациенто-лет (95% ДИ) | ||
| Первичная комбинированная конечная точкаb | 903 (9,5%) | 3,5 (3,3 to 3,8) | 1052 (11,1%) | 4,2 (3,9 to 4,4) | 0,85 (0,78, 0,93) |
| Составляющие первичной комбинированной конечной точкиc | |||||
| Летальный исход от ИБС | 205 | 0,8 | 222 | 0,8 | 0,92 |
| (2,2%) | (0,7 to 0,9) | (2,3%) | (0,7 to 0,9) | (0,76, 1,11) | |
| Нефатальный инфаркт миокардаd | 626 | 2,4 | 722 | 2,8 | 0,86 |
| (6,6%) | (2,2 to 2,6) | (7,6%) | (2,6 to 3,0) | (0,77, 0,96) | |
| Фатальный или нефатальный ишемический инсультd | 111 | 0,4 | 152 | 0,6 | 0,73 |
| (1,2%) | (0,3 to 0,5) | (1,6%) | (0,5 to 0,7) | (0,57, 0,93) | |
| Нестабильная стенокардия, требующая госпитализацииd | 37 | 0,1 | 60 | 0,2 | 0,61 |
| (0,4%) | (0,1 to 0,2) | (0,6%) | (0,2 to 0,3) | (0,41, 0,92) | |
| Показатель летальности (не достиг статистической значимости согласно заранее определенному методу контроля ошибки первого рода) | |||||
| Летальность по всем причинам | 334 (3,5%) | 1,2 (1,1 to 1,4) | 392 (4,1%) | 1,5 (1,3 to 1,6) | 0,85 (0,73, 0,98) |
aМодель пропорциональных рисков Кокса с фактором лечения и стратификацией по географическому региону.
bПервичная комбинированная конечная точка, определенная как время до первого наступления одного из следующих событий - летальный исход от ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, фатальный или нефатальный ишемический инсульт, либо нестабильная стенокардия, требующая госпитализации.
cПервое наступление указанного события в любое время; пациенты могли перенести более одного подтвержденного события.
dСтатистический анализ проведен вне иерархии (предварительно установленного порядка тестирования), поэтому результат не считается статистически значимым.
Клинические исследования у взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией (включая ГеСГХС и гомозиготную семейную гиперхолестеринемию (ГСГХС).
Первичная гиперлипидемия.
Исследование 2 (ODYSSEY LONG TERM, NCT01507831). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 1553 взрослых пациента были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 150 мг каждые 2 нед и 788 взрослых пациентов - в группу плацебо. Все участники получали максимально переносимые дозы статинов с другими гиполипидемическими препаратами или без них и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст пациентов составил 61 год (диапазон: от 18 до 89 лет); 38% пациентов составляли женщины; 93% - представители европеоидной, 3% - негроидной расы, 5% - указали латиноамериканскую или испанскую этническую принадлежность. Средний уровень Хс-ЛПНП на исходном уровне составлял 122 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 24-й нед разница между группами алирокумаба и плацебо по среднему процентному снижению уровня Хс-ЛПНП составила −58% (95% ДИ: −61%, −56%; p <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого препарата до 24-й нед (до достижения первичной конечной точки), составила 8% как в группе алирокумаба, так и в группе плацебо.
Для получения дополнительной информации см таблицу 2.
Таблица 2.
Среднее процентное изменение от исходного уровня и разница по сравнению с плацебо в параметрах липидного профиля на 24-й нед в исследовании ODYSSEY LONG TERMa.
| Группа лечения | Хс-ЛПНП | Общий Хс | Хс-неЛПВП | Апо в |
| 24-я нед (среднее процентное изменение от исходного уровня) | ||||
| Плацебо (n=788) | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Алирокумаб в дозе 150 мг (n=1553) | −58 | −36 | −49 | −50 |
| Отличие от плацебо (среднее наименьших квадратов) (95% ДИ) | −58 (−61, −56) | −36 (−37, −34) | −50 (−52, −47) | −51 (−53, −48) |
aИспользовался подход модели смешанных шаблонов с многократной импутацией отсутствующих значений после окончания лечения на основе исходного состояния пациента, а также с многократной импутацией отсутствующих значений в период лечения на основе модели, включающей доступные значения, полученные во время лечения.
Исследование 3 (ODYSSEY сOMBO I, NCT01644175). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 209 взрослых пациентов были рандомизированы на получение алирокумаба, а 107 - в группу плацебо. Пациенты получали максимально переносимые дозы статинов с другими гиполипидемическими препаратами или без них и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 63 года (диапазон от 39 до 87 лет), 34% пациентов составляли женщины, 82% - представители европеоидной, 16% - негроидной расы, 11% - латиноамериканцы или лица испанского происхождения. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 102 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного составило −45% в группе алирокумаба по сравнению с увеличением на 1% в группе плацебо. Разница между группами по снижению Хс-ЛПНП составила −46% (95% ДИ: от −53% до −39%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП согласно заранее установленным критериям, доза алирокумаба повышалась до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся срок исследования. У 32 из 191 пациента (17%), получавшего алирокумаб не менее 12 нед, доза увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед. На 24-й нед среднее процентное снижение уровня Хс-ЛПНП от исходного составило −44% в группе алирокумаба и −2% в группе плацебо. Разница между группами составила −43% (95% ДИ: от −50% до −35%; p <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до достижения первичной конечной точки на 24-й нед, составила 11% в группе алирокумаба и 12% в группе плацебо.
Исследования 4 (ODYSSEY FH I, NCT01623115) и 5 (ODYSSEY FH II, NCT01709500). Многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых в совокупности были рандомизированы 490 взрослых пациентов в группу алирокумаба и 245 - в группу плацебо. Оба исследования были схожи по дизайну и критериям включения. Все пациенты имели ГеСГХС, получали максимально переносимую дозу статинов с другими гиполипидемическими препаратами или без них и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП. Диагноз ГеСГХС устанавливался либо по результатам генетического тестирования, либо по клиническим критериям («достоверная семейная гиперхолестеринемия» согласно критериям Саймона Брума или ВОЗ/DLCN).
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст пациентов составил 52 года (диапазон от 20 до 87 лет), 45% составляли женщины, 94% - представители европеоидной расы, 1% - представители негроидной расы, 3% - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 141 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед разница между алирокумабом в дозе 75 мг каждые 2 нед и плацебо по среднему снижению уровня Хс-ЛПНП от исходного составила −48% (95% ДИ: от −52% до −44%).
На 12-й неделе, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП, доза алирокумаба увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед до конца исследования. У 196 из 469 пациентов (42%), получавших алирокумаб не менее 12 нед, доза была увеличена до 150 мг. На 24-й нед средняя разница между группами по снижению уровня Хс-ЛПНП от исходного составила −54% (95% ДИ: от −59% до −50%; p <0,0001). Эффект по снижению Хс-ЛПНП сохранялся до 52-й нед.
В совокупности по обоим исследованиям доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до 24-й нед, составила 6% в группе алирокумаба и 4% в группе плацебо.
Для получения дополнительных результатов см таблицу 3.
Таблица 3.
Среднее процентное изменение от исходного уровня и разница по сравнению с плацебо в липидных параметрах на 12-й и 24-й нед у взрослых пациентов с ГеСГХС (объединенные данные исследований ODYSSEY FH I и FH II) a.
| Группа лечения | Хс-ЛПНП | Общий Хс | Хс-неЛПВП | Апо в |
| 12-я нед (среднее процентное изменение от исходного уровня) | ||||
| Плацебо (n=245) | 5 | 4 | 5 | 2 |
| Алирокумаб 75 мг (n=490) | −43 | −27 | −38 | −34 |
| Отличие от плацебо (среднее наименьших квадратов) (95% ДИ) | −48 (−52, −44) | −31 (−34, −28) | −42 (−46, −39) | −36 (−39, −33) |
| 24-я нед (среднее процентное изменение от исходного уровня) | ||||
| Плацебо (n=245) | 7 | 5 | 7 | 2 |
| Алирокумаб 75 мг/150 мгc (n=490) | −47 | −30 | −42 | −40 |
| Отличие от плацебо (среднее наименьших квадратов) (95% ДИ) | −54 (−59, −50) | −36 (−39, −33) | −49 (−53, −45) | −42 (−45, −39) |
aИспользовался подход модели смешанных шаблонов с многократной импутацией отсутствующих значений после окончания лечения на основе исходного состояния пациента, а также с многократной импутацией отсутствующих значений в период лечения на основе модели, включающей доступные значения, полученные во время лечения.
cДозировка увеличивалась до 150 мг каждые 2 нед у 196 (42%) пациентов, проходивших лечение не менее 12 нед.
Исследование 6 (ODYSSEY HIGH FH, NCT01617655). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 72 взрослых пациента были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 150 мг каждые 2 нед и 35 взрослых пациентов - на получение плацебо. У пациентов была ГеСГХС с исходным уровнем Хс-ЛПНП ≥160 мг/дл на фоне максимально переносимой дозы статина с другой липидоснижающей терапией или без нее.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составлял 51 год (диапазон от 18 до 80 лет), 47% составляли женщины, 88% - представители европеоидной расы, 2% - представители негроидной расы, и 6% - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 198 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 24-й нед среднее процентное изменение Хс-ЛПНП от исходного уровня составило −43% при применении алирокумаба и −7% при применении плацебо, а разница между алирокумабом и плацебо по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −36% (95% ДИ: от −49% до −24%; p <0,0001).
Доля пациентов, прекративших прием ДВ до достижения 24-недельной основной конечной точки, составила 10% среди получавших алирокумаб и 0% среди получавших плацебо.
Исследование 7 (ODYSSEY сHOICE I, NCT01926782). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 458 взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией были рандомизированы на получение алирокумаба в дозе 300 мг каждые 4 нед, 115 пациентов - на получение алирокумаба 75 мг каждые 2 нед и 230 пациентов - на получение плацебо. Стратификация пациентов проводилась в зависимости от того, получали ли они сопутствующую статинотерапию.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составлял 61 год (диапазон от 21 до 88 лет), 42% составляли женщины, 87% - представители европеоидной расы, 11% - представители негроидной расы, и 3% - латиноамериканцы.
Результаты по конечным точкам. В группе пациентов, получавших фоновую статинотерапию, средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 113 мг/дл. На 12-й нед разница между алирокумабом в дозе 300 мг каждые 4 нед и плацебо по среднему процентному изменению уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составила −54% (97,5% ДИ: от −61% до −48%), а разница между алирокумабом 75 мг каждые 2 нед и плацебо составила −44% (97,5% ДИ: от −53% до −35%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП на основании заранее заданных критериев, дозу алирокумаба корректировали до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся период исследования. Коррекция дозы до 150 мг каждые 2 нед была проведена примерно у 20% пациентов, получавших алирокумаб в дозе 75 мг каждые 2 нед или 300 мг каждые 4 нед в течение как минимум 12 нед.
На 24-й нед разница в среднем процентном снижении уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня между группой, изначально получавшей алирокумаб 300 мг каждые 4 нед, и группой плацебо составила −56% (97,5% ДИ: −62%, −49%; p <0,0001), а между группой, изначально получавшей алирокумаб 75 мг каждые 2 нед, и группой плацебо - −48% (97,5% ДИ: −57%, −39%).
В когорте пациентов, не получавших сопутствующую статинотерапию, средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 142 мг/дл. Различия в эффекте между алирокумабом и плацебо были аналогичны тем, что наблюдались у пациентов, получавших сопутствующую статинотерапию.
Доля пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ до достижения первичной конечной точки на 24-й нед, составила 12% среди тех, кто получал алирокумаб 300 мг каждые 4 нед, 14% среди тех, кто получал алирокумаб 75 мг каждые 2 нед, и 15% среди пациентов, получавших плацебо.
Исследование 8 (ODYSSEY ESCAPE, NCT02326220) представляло собой многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором взрослые пациенты с ГеСГХС, проходившие процедуру афереза ЛПНП, были рандомизированы на получение алирокумаба 150 мг каждые 2 нед (N=41) или плацебо (N=21). Пациенты продолжали получать стандартную схему афереза ЛПНП в течение 6 нед.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 59 лет (диапазон от 27 до 79 лет), 42% участников составляли женщины, 97% - представители европеоидной расы, 3% - представители негроидной расы. Средний уровень Хс-ЛПНП на исходном уровне, измеренный до процедуры афереза, составлял 181 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 6-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП до афереза от исходного уровня составило −53% у пациентов в группе алирокумаба по сравнению с 1% у пациентов, получавших плацебо.
Доля пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ до достижения конечной точки на 6-й нед, составила 2% среди тех, кто получал алирокумаб 150 мг каждые 2 нед, и 5% среди тех, кто получал плацебо.
Исследование 9 (ODYSSEY сOMBO II, NCT01644188). Многоцентровое двойное слепое исследование с использованием эзетимиба в качестве препарата сравнения, в котором 479 взрослых пациентов были рандомизированы на получение алирокумаба 75 мг каждые 2 нед/150 мг каждые 2 нед, и 241 взрослый пациент - на получение эзетимиба 10 мг/сут. Пациенты получали максимально переносимую дозу статина и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 62 года (диапазон от 29 до 88 лет), 26% участников составляли женщины, 85% - представители европеоидной расы, 4% - представители негроидной расы, и 3 - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 107 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составляло −50% в группе алирокумаба по сравнению с −22% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −28% (95% ДИ: от −32% до −23%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП в соответствии с заранее определенными критериями, дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся период исследования. Доза была увеличена до 150 мг каждые 2 нед у 82 (18%) из 446 пациентов, получавших алирокумаб не менее 12 нед. На 24-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного составило −48% в группе алирокумаба и −20% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −28% (95% ДИ: от −33% до −23%; p: <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до достижения основной конечной точки на 24-й нед, составила 9% среди тех, кто получал алирокумаб, и 10% среди тех, кто получал эзетимиб.
Исследование 10 (ODYSSEY MONO, NCT01644474) - многоцентровое двойное слепое исследование с использованием эзетимиба в качестве препарата сравнения у взрослых пациентов с умеренным сердечно-сосудистым риском, не получавших статины или другие ЛС, влияющие на липидный обмен, и с исходным уровнем Хс-ЛПНП от 100 мг/дл до 190 мг/дл. На получение алирокумаба 75 мг каждые 2 нед были рандомизированы 52 пациента, на получение эзетимиба 10 мг в сутки - 51.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 60 лет (диапазон от 45 до 72 лет), 47% участников составляли женщины, 90% - представители европеоидной расы, 10% - представители негроидной расы, и 1 - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составил 140 мг/дл.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составило −48% в группе алирокумаба по сравнению с −19% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −29% (95% ДИ: от −37% до −22%).
На 12-й нед, если требовалось дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП в соответствии с заранее определенными критериями, дозу алирокумаба увеличивали до 150 мг каждые 2 нед на оставшийся период исследования. Доза была увеличена до 150 мг каждые 2 нед у 14 (30%) из 46 пациентов, получавших алирокумаб не менее 12 нед. На 24-й нед среднее процентное изменение уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составило −45% в группе алирокумаба и −14% в группе эзетимиба, а разница между группами по среднему процентному изменению Хс-ЛПНП составила −31% (95% ДИ: от −40% до −22%; p: <0,0001).
Доля пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого ДВ до достижения конечной точки на 24-й нед, составила 15% среди тех, кто получал алирокумаб, и 14% среди тех, кто получал эзетимиб.
Взрослые пациенты с ГСГХС.
Исследование 11 (ODYSSEY HoFH, NCT03156621). Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 45 взрослых пациентов были рандомизированы на получение алирокумаба 150 мг каждые 2 нед и 24 взрослых пациента - на получение плацебо. Пациенты получали максимально переносимые дозы статинов с другой гиполипидемической терапией или без нее и нуждались в дополнительном снижении уровня Хс-ЛПНП. Рандомизация проводилась с учетом статуса прохождения процедуры афереза ЛПНП. Диагноз ГСГХС устанавливался либо клинически (включая наличие в анамнезе необработанного общего Хс более 500 мг/дл в сочетании либо с ксантомами до возраста 10 лет, либо с уровнем общего Хс более 250 мг/дл у обоих родителей), либо на основании генетического тестирования.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Средний возраст составил 43 года (диапазон от 19 до 81 года), 51% участников составляли женщины, 78% - представители европеоидной расы, 3% - представители негроидной расы, 17% - представители монголоидной расы, и 3% - латиноамериканцы. Средний исходный уровень Хс-ЛПНП составлял 283 мг/дл. 97% пациентов получали статины, 72% - эзетимиб, 14% - ломитапид.
Результаты по конечным точкам. На 12-й нед разница между группами алирокумаба и плацебо по среднему процентному изменению уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составила −36% (95% ДИ: от −51% до −20%; p: <0,0001). Для оценки влияния алирокумаба на липидные параметры по сравнению с плацебо см таблицу 4. Ни один пациент не прекратил участие в исследовании до достижения основной конечной точки на 12-й нед. У пациентов с двумя аллелями рецептора ЛПНП, не имеющими остаточной функции, ответ на терапию алирокумабом был минимальным или отсутствовал.
Таблица 4.
Влияние алирокумаба на липидные параметры у взрослых пациентов с ГСГХС (среднее квадратично скорректированное процентное изменение от исходного уровня к 12-й нед в исследовании ODYSSEY HoFH).
| Группа лечения | Хс-ЛПНП | Апо в | Хс-неЛПВП | Общий Хс |
| Плацебо (n=24) | 9 | 7 | 8 | 7 |
| Алирокумаб 150 мг каждые 2 нед (n=45) | −27 | −23 | −25 | −20 |
| Отличие от плацебо (среднее наименьших квадратов) (95% ДИ) | −36 (−51, −20) | −30 (−42, −17) | −33 (−48, −18) | −27 (−39, −14) |
Клинические исследования у пациентов детского возраста с ГеСГХС.
Исследование 12 (EFC14643, NCT03510884). Рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование продолжительностью 24 нед, в котором приняли участие 153 пациента в возрасте от 8 до 17 лет с ГеСГХС. Пациенты соблюдали низкожировую диету и получали фоновую гиполипидемическую терапию.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на получение алирокумаба или плацебо. В группе алирокумаба с введением каждые 2 нед 49 пациентов получали дозу 40 мг при массе тела <50 кг или 75 мг при массе тела ≥50 кг. Доза 40 мг каждые 2 нед не одобрена к применению. В группе алирокумаба с введением каждые 4 нед 52 пациента получали дозу 150 мг при массе тела <50 кг или 300 мг при массе тела ≥50 кг. Коррекция дозы алирокумаба до 75 мг каждые 2 нед при массе тела <50 кг или до 150 мг каждые 2 нед при массе тела ≥50 кг проводилась на 12-й нед у пациентов с уровнем Хс-ЛПНП ≥110 мг/дл.
Исходные характеристики заболевания и демографические данные. Диагноз ГеСГХС устанавливался на основании критериев Simon вroome Register Group (1991 года) или по результатам генетического тестирования. Средний возраст составлял 13 лет (диапазон: от 8 до 17 лет); 57% составляли женщины; 82% - представители европеоидной расы, 2% - представители негроидной расы, 10% - индейцы Северной Америки или жители Аляски, менее 1% - не указали расу; 18% - латиноамериканцы. Средняя масса тела составляла 53 кг. Средний уровень Хс-ЛПНП на исходном уровне составлял 174 мг/дл. Среди пациентов, получавших алирокумаб 1 раз в 2 нед с возможностью увеличения дозы, 99% принимали статины и 7% - эзетимиб на момент начала исследования. Среди пациентов, получавших алирокумаб 1 раз в 4 нед с возможностью увеличения дозы, 91% принимали статины и 20% - эзетимиб на момент начала исследования.
Результаты по конечным точкам. На 24-й нед в группе, получавшей лечение каждые 4 нед, разница между группами алирокумаба и плацебо по среднему квадратично скорректированному процентному изменению уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня составила −31,4% (97,5% ДИ: от −45,0 до −17,9; p <0,0001) (таблица 5). Для оценки влияния алирокумаба на липидные параметры по сравнению с плацебо см таблицу 5.
Таблица 5.
Среднее процентное изменение от исходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 24-й нед у детей (в возрасте от 8 до 17 лет).
| Группа лечения | Хс-ЛПНП | Апо в | Хс-неЛПВП | Общий Хс |
| Алирокумаб 1 раз в 4 нед (150 мг при массе тела <50 кг или 300 мг при массе тела ≥50 кг)a | ||||
| Среднее наименьших квадратов: плацебо (n=27) | −5,2 | −3,3 | −4,1 | −4,4 |
| Среднее наименьших квадратов: алирокумаб (n=52) | −36,6 | −33,0 | −34,2 | −26,7 |
| Разница средних по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебоb (97,5% ДИ) | −31,4 (−45,0, −17,9) | −29,7 (−41,1, −18,2) | −30,1 (−43,0, −17,2) | −22,3 (−33,0, −11,6) |
| Алирокумаб 1 раз в 2 нед (40 мг при массе тела <50 кг или 75 мг при массе тела ≥50 кгc,d | ||||
| Среднее наименьших квадратов: плацебо (n=25) | 9,7 | 10,4 | 9,7 | 7,4 |
| Среднее наименьших квадратов: алирокумаб (n=49) | −31,9 | −25,7 | −29,5 | −22,4 |
| Разница средних по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебоe (97,5% ДИ) | −41,7 (−54,2, −29,1) | −36,2 (−45,8, −26,5) | −39,2 (−50,6, −27,8) | −29,8 (−38,7, −21,0) |
aВ группе алирокумаба 52 пациента получали дозу 150 мг каждые 4 нед (при массе тела <50 кг) или 300 мг каждые 4 нед (при массе тела ≥50 кг). На 12-й нед у 15 пациентов (28,8%) была автоматически и вслепую скорректирована доза до 75 мг каждые 2 нед (при массе тела <50 кг) или 150 мг каждые 2 нед (при массе тела ≥50 кг).
bИспользовался метод смешанных паттернов с множественной импутацией отсутствующих значений после лечения на основе индивидуального исходного значения пациента, а также множественной импутацией отсутствующих значений во время лечения на основе модели, включающей доступные значения в период лечения.
cВ группе алирокумаба с введением каждые 2 нед 49 пациентов получали дозу 40 мг при массе тела <50 кг или 75 мг при массе тела ≥50 кг. На 12-й нед у 22 пациентов (44,9%) была автоматически и вслепую скорректирована доза до 75 мг каждые 2 нед (при массе тела <50 кг) или 150 мг каждые 2 нед (при массе тела ≥50 кг).
dДоза 40 мг каждые 2 нед не одобрена к применению.
eИспользовался метод смешанных паттернов с множественной импутацией отсутствующих значений после лечения на основе индивидуального исходного состояния пациента, а также множественной импутацией отсутствующих значений во время лечения на основе модели, включающей доступные значения в период лечения.
|
|
Показания к применению
Алирокумаб показан:
- для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта и нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, у взрослых с установленным сердечно-сосудистым заболеванием;
- в качестве дополнения к диете. Как в монотерапии. Так и в сочетании с другими средствами. Снижающими уровень ЛПНП. У взрослых с первичной гиперлипидемией. Включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (ГеСГХС). Для снижения уровня ЛПНП;
- в качестве дополнения к другим ЛПНП-снижающим терапиям у взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГХС) для снижения уровня ЛПНП;
- в качестве дополнения к диете и другим ЛПНП-снижающим терапиям у пациентов в возрасте от 8 лет и старше с ГеСГХС для снижения уровня ЛПНП.
- для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта и нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, у взрослых с установленным сердечно-сосудистым заболеванием;
- в качестве дополнения к диете. Как в монотерапии. Так и в сочетании с другими средствами. Снижающими уровень ЛПНП. У взрослых с первичной гиперлипидемией. Включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (ГеСГХС). Для снижения уровня ЛПНП;
- в качестве дополнения к другим ЛПНП-снижающим терапиям у взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГХС) для снижения уровня ЛПНП;
- в качестве дополнения к диете и другим ЛПНП-снижающим терапиям у пациентов в возрасте от 8 лет и старше с ГеСГХС для снижения уровня ЛПНП.
Противопоказания
Алирокумаб противопоказан пациентам с серьезной реакцией гиперчувствительности в анамнезе. Отмечались случаи гиперчувствительности в виде васкулита, ангионевротического отека и реакций гиперчувствительности, требующих госпитализации ( см «Меры предосторожности»).
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Краткое описание рисков.
Имеющихся данных из клинических исследований и сообщений в рамках пострегистрационного наблюдения по применению алирокумаба у беременных женщин недостаточно для оценки риска, связанного с ДВ, в отношении развития серьезных врожденных аномалий, выкидыша или других неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции на животных не выявлено влияния на эмбриональное и внутриутробное развитие при п/к введении алирокумаба крысам в период органогенеза при экспозиции, превышающей клиническую (МРДЧ 150 мг каждые 2 нед) в 12 раз (по AUC в сыворотке). У обезьян наблюдалось подавление гуморального иммунного ответа у детенышей при введении алирокумаба от периода органогенеза до родов в дозах, соответствующих экспозиции, превышающей таковую при МРДЧ в 13 раз. Дополнительных эффектов на течение беременности и развитие детенышей не наблюдалось при экспозиции до 81 раза выше, чем при МРДЧ. У детенышей обезьян при рождении обнаруживались измеряемые концентрации алирокумаба в сыворотке, сопоставимые с материнскими, что свидетельствует о трансплацентарном переносе алирокумаба, как и других IgG-антител. Известно, что моноклональные антитела проникают через плаценту в возрастающем количестве по мере приближения к сроку родов, поэтому алирокумаб может передаваться от матери к плоду.
Данные, полученные на животных.
У крыс породы Sprague Dawley не наблюдалось влияния на эмбриофетальное развитие при п/к введении алирокумаба в дозах до 75 мг/кг на 6-й и 12-й дни беременности, при системной экспозиции, превышающей таковую при МРДЧ в 12 раз (по AUC в сыворотке).
У обезьян (cynomolgus) подавление гуморального иммунного ответа на антиген гемоцианина моллюска Keyhole limpet наблюдалось у детенышей в возрасте 4-6 мес после введения алирокумаба в дозах 15 и 75 мг/кг в неделю п/к с периода органогенеза до родов. Эти дозы соответствуют экспозиции, превышающей таковую при МРДЧ в 13 и 81 раз соответственно. Подавление иммунного ответа наблюдалось уже при самой низкой изученной дозе у обезьян, поэтому неизвестно, проявился бы данный эффект при клинических уровнях экспозиции. Отдельного исследования для оценки иммунного ответа у детенышей обезьян не проводилось. Дополнительных неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное, пренатальное или постнатальное развитие детенышей, а также побочных эффектов у самок при введении алирокумаба в дозах до 75 мг/кг в неделю п/к (эквивалентно экспозиции, превышающей клиническую в 81 раз), не выявлено.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Информация о наличии алирокумаба в грудном молоке, его воздействии на младенца или на лактацию отсутствует. При принятии решения о грудном вскармливании следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка, клиническую необходимость применения алирокумаба у матери, а также потенциальные побочные эффекты для младенца, обусловленные применением алирокумаба или основным заболеванием матери. IgG обнаруживается в грудном молоке, однако опубликованные данные свидетельствуют о том, что IgG из молока не поступает в системный кровоток новорожденного или младенца в значимых количествах.
Краткое описание рисков.
Имеющихся данных из клинических исследований и сообщений в рамках пострегистрационного наблюдения по применению алирокумаба у беременных женщин недостаточно для оценки риска, связанного с ДВ, в отношении развития серьезных врожденных аномалий, выкидыша или других неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции на животных не выявлено влияния на эмбриональное и внутриутробное развитие при п/к введении алирокумаба крысам в период органогенеза при экспозиции, превышающей клиническую (МРДЧ 150 мг каждые 2 нед) в 12 раз (по AUC в сыворотке). У обезьян наблюдалось подавление гуморального иммунного ответа у детенышей при введении алирокумаба от периода органогенеза до родов в дозах, соответствующих экспозиции, превышающей таковую при МРДЧ в 13 раз. Дополнительных эффектов на течение беременности и развитие детенышей не наблюдалось при экспозиции до 81 раза выше, чем при МРДЧ. У детенышей обезьян при рождении обнаруживались измеряемые концентрации алирокумаба в сыворотке, сопоставимые с материнскими, что свидетельствует о трансплацентарном переносе алирокумаба, как и других IgG-антител. Известно, что моноклональные антитела проникают через плаценту в возрастающем количестве по мере приближения к сроку родов, поэтому алирокумаб может передаваться от матери к плоду.
Данные, полученные на животных.
У крыс породы Sprague Dawley не наблюдалось влияния на эмбриофетальное развитие при п/к введении алирокумаба в дозах до 75 мг/кг на 6-й и 12-й дни беременности, при системной экспозиции, превышающей таковую при МРДЧ в 12 раз (по AUC в сыворотке).
У обезьян (cynomolgus) подавление гуморального иммунного ответа на антиген гемоцианина моллюска Keyhole limpet наблюдалось у детенышей в возрасте 4-6 мес после введения алирокумаба в дозах 15 и 75 мг/кг в неделю п/к с периода органогенеза до родов. Эти дозы соответствуют экспозиции, превышающей таковую при МРДЧ в 13 и 81 раз соответственно. Подавление иммунного ответа наблюдалось уже при самой низкой изученной дозе у обезьян, поэтому неизвестно, проявился бы данный эффект при клинических уровнях экспозиции. Отдельного исследования для оценки иммунного ответа у детенышей обезьян не проводилось. Дополнительных неблагоприятных эффектов на эмбриофетальное, пренатальное или постнатальное развитие детенышей, а также побочных эффектов у самок при введении алирокумаба в дозах до 75 мг/кг в неделю п/к (эквивалентно экспозиции, превышающей клиническую в 81 раз), не выявлено.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Информация о наличии алирокумаба в грудном молоке, его воздействии на младенца или на лактацию отсутствует. При принятии решения о грудном вскармливании следует учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка, клиническую необходимость применения алирокумаба у матери, а также потенциальные побочные эффекты для младенца, обусловленные применением алирокумаба или основным заболеванием матери. IgG обнаруживается в грудном молоке, однако опубликованные данные свидетельствуют о том, что IgG из молока не поступает в системный кровоток новорожденного или младенца в значимых количествах.
Способ применения и дозы
П/.
Рекомендованная дозировка алирокумаба у взрослых.
При установленном сердечно-сосудистом заболевании или первичной гиперлипидемии, включая ГеСГХС.
Рекомендуемая начальная доза алирокумаба составляет 75 мг 1 раз в 2 нед или 300 мг 1 раз в 4 нед п/.
У пациентов, получающих алирокумаб в дозе 300 мг каждые 4 нед, рекомендуется измерять уровень ЛПНП непосредственно перед введением следующей дозы, поскольку у некоторых пациентов возможны колебания уровня ЛПНП между дозами ( см Клинические исследования).
При недостаточном снижении уровня ЛПНП доза может быть изменена на 150 мг п/к каждые 2 нед.
У пациентов с ГеСГХС, проходящих ЛПНП-аферез, или с ГСГХС.
Рекомендуемая доза алирокумаба составляет 150 мг 1 раз в 2 нед п/.
Алирокумаб можно вводить независимо от времени проведения ЛПНП-афереза.
Уровень ЛПНП следует оценивать, когда это клинически оправдано. Эффект снижения ЛПНП может наблюдаться уже через 4 нед после начала терапии.
Рекомендованная дозировка алирокумаба у детей в возрасте от 8 лет и старше с ГеСГХС.
У пациентов с массой тела <50 кг рекомендуемая доза составляет 150 мг п/к 1 раз в 4 нед. При недостаточном снижении уровня ЛПНП доза может быть изменена на 75 мг п/к каждые 2 нед.
У пациентов с массой тела ≥50 кг рекомендуемая доза составляет 300 мг п/к 1 раз в 4 нед. При недостаточном снижении уровня ЛПНП доза может быть изменена на 150 мг п/к каждые 2 нед.
Уровень ЛПНП следует оценивать, когда это клинически оправдано. Эффект снижения ЛПНП может проявиться уже через 4 нед после начала лечения.
Рекомендованная дозировка алирокумаба у взрослых.
При установленном сердечно-сосудистом заболевании или первичной гиперлипидемии, включая ГеСГХС.
Рекомендуемая начальная доза алирокумаба составляет 75 мг 1 раз в 2 нед или 300 мг 1 раз в 4 нед п/.
У пациентов, получающих алирокумаб в дозе 300 мг каждые 4 нед, рекомендуется измерять уровень ЛПНП непосредственно перед введением следующей дозы, поскольку у некоторых пациентов возможны колебания уровня ЛПНП между дозами ( см Клинические исследования).
При недостаточном снижении уровня ЛПНП доза может быть изменена на 150 мг п/к каждые 2 нед.
У пациентов с ГеСГХС, проходящих ЛПНП-аферез, или с ГСГХС.
Рекомендуемая доза алирокумаба составляет 150 мг 1 раз в 2 нед п/.
Алирокумаб можно вводить независимо от времени проведения ЛПНП-афереза.
Уровень ЛПНП следует оценивать, когда это клинически оправдано. Эффект снижения ЛПНП может наблюдаться уже через 4 нед после начала терапии.
Рекомендованная дозировка алирокумаба у детей в возрасте от 8 лет и старше с ГеСГХС.
У пациентов с массой тела <50 кг рекомендуемая доза составляет 150 мг п/к 1 раз в 4 нед. При недостаточном снижении уровня ЛПНП доза может быть изменена на 75 мг п/к каждые 2 нед.
У пациентов с массой тела ≥50 кг рекомендуемая доза составляет 300 мг п/к 1 раз в 4 нед. При недостаточном снижении уровня ЛПНП доза может быть изменена на 150 мг п/к каждые 2 нед.
Уровень ЛПНП следует оценивать, когда это клинически оправдано. Эффект снижения ЛПНП может проявиться уже через 4 нед после начала лечения.
Побочные эффекты
Реакции гиперчувствительности также описаны в разделе «Меры предосторожности».
Опыт применения в клинических исследованиях.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. Частота побочных реакций. Зафиксированная в клинических испытаниях одного препарата. Не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций при применении другого препарата и может не отражать реальную частоту побочных эффектов в условиях практического применения.
Побочные реакции у взрослых с первичной гиперлипидемией.
Данные. Представленные в таблице 6. Получены из 9 плацебо-контролируемых клинических исследований первичной гиперлипидемии. В которых приняли участие 2476 взрослых пациентов. Получавших алирокумаб в дозе 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед. Из них 2135 пациентов получали лечение в течение как минимум 6 мес, и 1999 пациентов - более одного года (медианная продолжительность терапии составила 65 нед). Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 40% из них составили женщины. По расовому составу: 90% - представители европеоидной, 4% - негроидной, 3% - монголоидной расы, 3% - представители других рас. Этнически 6% пациентов идентифицировали себя как латиноамериканцы или выходцы из Испании.
Таблица 6.
Побочные реакции, зафиксированные более чем у 2% пациентов, получавших алирокумаб, и как минимум на 1% чаще, чем в группе плацебо.
a75 мг каждые 2 нед и 150 мг каждые 2 нед.
bВключает эритему/покраснение, зуд, отек, боль/болезненность.
Побочные реакции стали причиной прекращения лечения у 5,3% пациентов, получавших алирокумаб, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями. Которые привели к прекращению лечения у пациентов. Получавших алирокумаб. Были аллергические реакции (0,6% и 0,2% для алирокумаба и плацебо соответственно). Повышение уровня печеночных ферментов (0,3% и <0,1%).
В анализе клинических исследований с контролем эзетимибом. В которых 864 пациента получали алирокумаб (медианная продолжительность лечения - 27 нед) и 618 пациентов получали эзетимиб (медианная продолжительность лечения - 24 нед). Характер и частота распространенных побочных реакций были аналогичны указанным выше.
Побочные реакции в исследовании сердечно-сосудистых исходов у взрослых.
В исследовании сердечно-сосудистых исходов. В котором 9451 пациент получал алирокумаб (медианная продолжительность лечения - 31 мес) и 9443 пациента получали плацебо (медианная продолжительность лечения - 32 мес). Частыми побочными реакциями (встречающимися более чем у 5% пациентов. Получавших алирокумаб. И чаще. Чем в группе плацебо) были миалгия (6% при применении алирокумаба, 5% при применении плацебо).
Побочные реакции у детей с ГеСГХС.
В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В котором 101 пациент в возрасте от 8 до 17 лет с ГеСГХС получал алирокумаб. А 52 пациента с ГеСГХС получали плацебо. Профиль безопасности алирокумаба у детей был сопоставим с профилем у взрослых пациентов с ГеСГХС.
Другие побочные реакции.
Реакции в месте введения. В совокупности плацебо-контролируемых исследований. В которых алирокумаб вводили взрослым в дозе 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед. Местные реакции в месте инъекции. Включая эритему/покраснение. Зуд. Отек и боль/чувствительность. Наблюдались чаще у пациентов. Получавших алирокумаб (7,2% против 5,1% в группах алирокумаба и плацебо соответственно). Немногие пациенты прекратили лечение из-за этих реакций (0,2% против 0,4% соответственно). Однако у пациентов. Получавших алирокумаб. Наблюдалось больше реакций в месте инъекции. Больше сопутствующих симптомов и бóльшая средняя продолжительность реакций. Чем у пациентов. Получавших плацебо.
В 48-недельном плацебо-контролируемом исследовании. Где изучалось применение алирокумаба в дозе 300 мг каждые 4 нед и 75 мг каждые 2 нед у взрослых. При этом все пациенты получали инъекцию ДВ или плацебо каждые 2 нед. Реакции в месте инъекции наблюдались чаще у пациентов. Получавших алирокумаб 300 мг каждые 4 нед. По сравнению с пациентами. Получавшими алирокумаб 75 мг каждые 2 нед или плацебо (16,6%, 9,6% и 7,9% соответственно). Трое пациентов (0,7%), получавших алирокумаб 300 мг каждые 4 нед, прекратили лечение из-за реакций в месте инъекции, тогда как в других двух группах таких случаев не наблюдалось (0%).
В исследовании сердечно-сосудистых исходов у взрослых реакции в месте инъекции наблюдались у 3,8% пациентов. Получавших алирокумаб. По сравнению с 2,1% пациентов. Получавших плацебо; 26 пациентов (0,3%) в группе алирокумаба и 3 пациента (<0,1%) в группе плацебо прекратили лечение по этой причине.
В исследовании у пациентов детского возраста с ГеСГХС местные реакции в месте инъекции были зарегистрированы у 5% пациентов. Получавших алирокумаб. И у 0% пациентов. Получавших плацебо. Ни один пациент не прекратил лечение из-за этих реакций.
Реакции гиперчувствительности у взрослых. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались у взрослых пациентов, получавших алирокумаб, чем у тех, кто получал плацебо (8,6% против 7,8%). Наиболее частой реакцией гиперчувствительности был зуд (1,1% против 0,4% в группах алирокумаба и плацебо соответственно). Доля пациентов, прекративших лечение из-за аллергических реакций, была выше среди получавших алирокумаб (0,6% против 0,2%).
Серьезные аллергические реакции. Такие как гиперчувствительность. Нуммулярная экзема и васкулит. Вызванный гиперчувствительностью. Были зарегистрированы у пациентов. Получавших алирокумаб в контролируемых клинических исследованиях.
Нарушения функции печени у взрослых. В исследованиях первичной гиперлипидемии у взрослых печеночные нарушения (в основном отклонения показателей печеночных ферментов) наблюдались у 2,5% пациентов. Получавших алирокумаб. И у 1,8% пациентов. Получавших плацебо. Что привело к прекращению лечения у 0,4% и 0,2% пациентов соответственно. Повышение уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 3 раза выше ВГН наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших алирокумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.
Пострегистрационное применение.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы после одобрения алирокумаба. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно в популяции с неопределенной численностью. Невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением ДВ: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек). Гриппоподобные симптомы.
Опыт применения в клинических исследованиях.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. Частота побочных реакций. Зафиксированная в клинических испытаниях одного препарата. Не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций при применении другого препарата и может не отражать реальную частоту побочных эффектов в условиях практического применения.
Побочные реакции у взрослых с первичной гиперлипидемией.
Данные. Представленные в таблице 6. Получены из 9 плацебо-контролируемых клинических исследований первичной гиперлипидемии. В которых приняли участие 2476 взрослых пациентов. Получавших алирокумаб в дозе 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед. Из них 2135 пациентов получали лечение в течение как минимум 6 мес, и 1999 пациентов - более одного года (медианная продолжительность терапии составила 65 нед). Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 40% из них составили женщины. По расовому составу: 90% - представители европеоидной, 4% - негроидной, 3% - монголоидной расы, 3% - представители других рас. Этнически 6% пациентов идентифицировали себя как латиноамериканцы или выходцы из Испании.
Таблица 6.
Побочные реакции, зафиксированные более чем у 2% пациентов, получавших алирокумаб, и как минимум на 1% чаще, чем в группе плацебо.
| Побочные реакции | Плацебо (N=1276), % | Алирокумабa (N=2476), % |
| Реакции в месте введенияb | 5 | 7 |
| Грипп | 5 | 6 |
| Диарея | 4 | 5 |
| Миалгия | 3 | 4 |
| Мышечные спазмы | 2 | 3 |
| Ушиб | 1 | 2 |
a75 мг каждые 2 нед и 150 мг каждые 2 нед.
bВключает эритему/покраснение, зуд, отек, боль/болезненность.
Побочные реакции стали причиной прекращения лечения у 5,3% пациентов, получавших алирокумаб, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями. Которые привели к прекращению лечения у пациентов. Получавших алирокумаб. Были аллергические реакции (0,6% и 0,2% для алирокумаба и плацебо соответственно). Повышение уровня печеночных ферментов (0,3% и <0,1%).
В анализе клинических исследований с контролем эзетимибом. В которых 864 пациента получали алирокумаб (медианная продолжительность лечения - 27 нед) и 618 пациентов получали эзетимиб (медианная продолжительность лечения - 24 нед). Характер и частота распространенных побочных реакций были аналогичны указанным выше.
Побочные реакции в исследовании сердечно-сосудистых исходов у взрослых.
В исследовании сердечно-сосудистых исходов. В котором 9451 пациент получал алирокумаб (медианная продолжительность лечения - 31 мес) и 9443 пациента получали плацебо (медианная продолжительность лечения - 32 мес). Частыми побочными реакциями (встречающимися более чем у 5% пациентов. Получавших алирокумаб. И чаще. Чем в группе плацебо) были миалгия (6% при применении алирокумаба, 5% при применении плацебо).
Побочные реакции у детей с ГеСГХС.
В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В котором 101 пациент в возрасте от 8 до 17 лет с ГеСГХС получал алирокумаб. А 52 пациента с ГеСГХС получали плацебо. Профиль безопасности алирокумаба у детей был сопоставим с профилем у взрослых пациентов с ГеСГХС.
Другие побочные реакции.
Реакции в месте введения. В совокупности плацебо-контролируемых исследований. В которых алирокумаб вводили взрослым в дозе 75 мг и/или 150 мг каждые 2 нед. Местные реакции в месте инъекции. Включая эритему/покраснение. Зуд. Отек и боль/чувствительность. Наблюдались чаще у пациентов. Получавших алирокумаб (7,2% против 5,1% в группах алирокумаба и плацебо соответственно). Немногие пациенты прекратили лечение из-за этих реакций (0,2% против 0,4% соответственно). Однако у пациентов. Получавших алирокумаб. Наблюдалось больше реакций в месте инъекции. Больше сопутствующих симптомов и бóльшая средняя продолжительность реакций. Чем у пациентов. Получавших плацебо.
В 48-недельном плацебо-контролируемом исследовании. Где изучалось применение алирокумаба в дозе 300 мг каждые 4 нед и 75 мг каждые 2 нед у взрослых. При этом все пациенты получали инъекцию ДВ или плацебо каждые 2 нед. Реакции в месте инъекции наблюдались чаще у пациентов. Получавших алирокумаб 300 мг каждые 4 нед. По сравнению с пациентами. Получавшими алирокумаб 75 мг каждые 2 нед или плацебо (16,6%, 9,6% и 7,9% соответственно). Трое пациентов (0,7%), получавших алирокумаб 300 мг каждые 4 нед, прекратили лечение из-за реакций в месте инъекции, тогда как в других двух группах таких случаев не наблюдалось (0%).
В исследовании сердечно-сосудистых исходов у взрослых реакции в месте инъекции наблюдались у 3,8% пациентов. Получавших алирокумаб. По сравнению с 2,1% пациентов. Получавших плацебо; 26 пациентов (0,3%) в группе алирокумаба и 3 пациента (<0,1%) в группе плацебо прекратили лечение по этой причине.
В исследовании у пациентов детского возраста с ГеСГХС местные реакции в месте инъекции были зарегистрированы у 5% пациентов. Получавших алирокумаб. И у 0% пациентов. Получавших плацебо. Ни один пациент не прекратил лечение из-за этих реакций.
Реакции гиперчувствительности у взрослых. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались у взрослых пациентов, получавших алирокумаб, чем у тех, кто получал плацебо (8,6% против 7,8%). Наиболее частой реакцией гиперчувствительности был зуд (1,1% против 0,4% в группах алирокумаба и плацебо соответственно). Доля пациентов, прекративших лечение из-за аллергических реакций, была выше среди получавших алирокумаб (0,6% против 0,2%).
Серьезные аллергические реакции. Такие как гиперчувствительность. Нуммулярная экзема и васкулит. Вызванный гиперчувствительностью. Были зарегистрированы у пациентов. Получавших алирокумаб в контролируемых клинических исследованиях.
Нарушения функции печени у взрослых. В исследованиях первичной гиперлипидемии у взрослых печеночные нарушения (в основном отклонения показателей печеночных ферментов) наблюдались у 2,5% пациентов. Получавших алирокумаб. И у 1,8% пациентов. Получавших плацебо. Что привело к прекращению лечения у 0,4% и 0,2% пациентов соответственно. Повышение уровня трансаминаз в сыворотке более чем в 3 раза выше ВГН наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших алирокумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.
Пострегистрационное применение.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы после одобрения алирокумаба. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно в популяции с неопределенной численностью. Невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением ДВ: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек). Гриппоподобные симптомы.
|
|
Взаимодействие
Информация отсутствует.
Передозировка
Информация отсутствует.
Меры предосторожности применения
Реакции гиперчувствительности.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при лечении алирокумабом, включая васкулит, вызванный гиперчувствительностью, ангионевротический отек и другие реакции гиперчувствительности, требующие госпитализации. При появлении симптомов серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить лечение алирокумабом, провести лечение в соответствии со стандартами медицинской помощи и наблюдать за пациентом до исчезновения симптомов. Алирокумаб противопоказан пациентам с серьезной реакцией гиперчувствительности в анамнезе ( см «Противопоказания»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования канцерогенности алирокумаба не проводились. Мутагенный потенциал алирокумаба не оценивался; однако ожидается, что моноклональные антитела не воздействуют на ДНК или хромосомы.
В 6-месячном исследовании хронической токсичности на половозрелых обезьянах, получавших алирокумаб п/к в дозах 5, 15 и 75 мг/кг в нед, при системной экспозиции, достигавшей уровня до 103 раз выше, чем при клинической дозе 150 мг каждые 2 нед (по AUC в сыворотке), не наблюдалось неблагоприятного влияния на косвенные маркеры фертильности (такие как эстральный цикл, объем яичек, объем эякулята, подвижность сперматозоидов или общее количество сперматозоидов в эякуляте). Кроме того, в 6-месячных исследованиях токсичности у крыс и обезьян не выявлено анатомических или гистопатологических изменений репродуктивных органов, связанных с применением алирокумаба, при уровнях системной экспозиции, превышавших клиническую дозу до 11 и 103 раз соответственно (по AUC в сыворотке).
Применение в особых группах пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность алирокумаба как дополнения к диете и другим методам снижения уровня Хс-ЛПНП для лечения ГеСГХС установлены у детей в возрасте от 8 лет и старше. Применение алирокумаба по данному показанию основано на данных 24-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования у детей с ГеСГХС. В исследовании 101 пациент получал алирокумаб, а 52 пациента - плацебо; 26 пациентов (17%) были в возрасте от 8 до 9 лет.Это показание также подтверждается данными контролируемых исследований у взрослых ( см «Побочные действия» и Клинические исследования).
Безопасность и эффективность алирокумаба не установлены у детей с ГеСГХС младше 8 лет, а также у детей с другими формами гиперлипидемии.
Пожилые пациенты. В контролируемых исследованиях 3663 пациента, получавшие алирокумаб, были в возрасте 65 лет и старше, и 734 пациента - в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось, и другие клинические данные не выявили различий в ответе на лечение у пожилых и молодых пациентов, однако нельзя исключить повышенную чувствительность отдельных пожилых пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Данные о применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют ( см «Фармакология»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Данные о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют ( см «Фармакология»).
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при лечении алирокумабом, включая васкулит, вызванный гиперчувствительностью, ангионевротический отек и другие реакции гиперчувствительности, требующие госпитализации. При появлении симптомов серьезной реакции гиперчувствительности следует прекратить лечение алирокумабом, провести лечение в соответствии со стандартами медицинской помощи и наблюдать за пациентом до исчезновения симптомов. Алирокумаб противопоказан пациентам с серьезной реакцией гиперчувствительности в анамнезе ( см «Противопоказания»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
Исследования канцерогенности алирокумаба не проводились. Мутагенный потенциал алирокумаба не оценивался; однако ожидается, что моноклональные антитела не воздействуют на ДНК или хромосомы.
В 6-месячном исследовании хронической токсичности на половозрелых обезьянах, получавших алирокумаб п/к в дозах 5, 15 и 75 мг/кг в нед, при системной экспозиции, достигавшей уровня до 103 раз выше, чем при клинической дозе 150 мг каждые 2 нед (по AUC в сыворотке), не наблюдалось неблагоприятного влияния на косвенные маркеры фертильности (такие как эстральный цикл, объем яичек, объем эякулята, подвижность сперматозоидов или общее количество сперматозоидов в эякуляте). Кроме того, в 6-месячных исследованиях токсичности у крыс и обезьян не выявлено анатомических или гистопатологических изменений репродуктивных органов, связанных с применением алирокумаба, при уровнях системной экспозиции, превышавших клиническую дозу до 11 и 103 раз соответственно (по AUC в сыворотке).
Применение в особых группах пациентов.
Дети. Безопасность и эффективность алирокумаба как дополнения к диете и другим методам снижения уровня Хс-ЛПНП для лечения ГеСГХС установлены у детей в возрасте от 8 лет и старше. Применение алирокумаба по данному показанию основано на данных 24-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования у детей с ГеСГХС. В исследовании 101 пациент получал алирокумаб, а 52 пациента - плацебо; 26 пациентов (17%) были в возрасте от 8 до 9 лет.Это показание также подтверждается данными контролируемых исследований у взрослых ( см «Побочные действия» и Клинические исследования).
Безопасность и эффективность алирокумаба не установлены у детей с ГеСГХС младше 8 лет, а также у детей с другими формами гиперлипидемии.
Пожилые пациенты. В контролируемых исследованиях 3663 пациента, получавшие алирокумаб, были в возрасте 65 лет и старше, и 734 пациента - в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось, и другие клинические данные не выявили различий в ответе на лечение у пожилых и молодых пациентов, однако нельзя исключить повышенную чувствительность отдельных пожилых пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Данные о применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют ( см «Фармакология»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Данные о применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют ( см «Фармакология»).
Список литературы
Rxlist.com, 2025.
Описание проверено.
•.
Лобанова Елена Георгиевна.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор).
Опыт работы: более 31 лет.
Описание проверено.
•.
Лобанова Елена Георгиевна.
(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор).
Опыт работы: более 31 лет.
Входит в состав
- 31505-34215₽ Пралуэнт (4 фирмы)