|
|
Другие названия и синонимы
Alirocumab.Фармакологическая группа
Латинское название
Alirocumabum ( Alirocumabi).
Используется в лечении
Код CAS
1245916-14-6.
Фармакологическое действие
Гиполипидемическое.
Характеристика вещества
Полностью гуманизированное моноклональное антитело (IgGl) с молекулярной массой приблизительно 146 кДа. Ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9).
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Алирокумаб является полностью моноклональным антителом (изотип IgGl), мишенью которого является фермент PCSK9. Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.
Механизм действия.
PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая т.о. концентрацию Хс-ЛПНП в крови.
Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.
Генетические исследования.
В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 нед 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151,5 мг/дл. На 2-й нед лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62,5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8,8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й нед лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4%.
Фармакодинамические свойства.
Алирокумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro >in vitro, так и в системах моделей in vivo >in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие ЛП, содержащие апо В-100, особенно богатые ТГ ремнантные ЛП (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих ЛП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro >in vitro алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Клиническая эффективность/клинические исследования.
Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперхолестеринемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для приема алирокумаба. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов в программе клинических исследований III фазы принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения, и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.
Два исследования (LONG TERM и HIGH FH), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 нед. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 нед, и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед на 12-й нед было недостижение пациентами целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8-й нед лечения.
Исходные демографические характеристики были хорошо сбалансированными между группами алирокумаба и контроля. Возраст пациентов во всех исследованиях находился в диапазоне от 18 до 89 лет (средний возраст составлял 60 лет); 38% пациентов были женского пола, большинство пациентов были белой расы, 5% были негроидной расы, 2% были представителями азиатской расы; среднее значение ИМТ составляло 30 кг/м2. В клинических исследованиях III фазы 31% пациентов имели сахарный диабет типа 2 и 64% пациентов имели в анамнезе ИБС.
Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови на 24-й нед по сравнению с эими показателями в группах плацебо и эзетимиба. Все исследования соответствовали их главной конечной точке.
В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций общего холестерина (ОХ), Хс-ЛПнеВП, апо В и ЛП(а) по сравнению с этими данными в группах плацебо/эзетимиба, независимо от того получали или нет пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации Хс-ЛПВП и апо А-1 по сравнению с плацебо.
Снижение концентрации Хс-ЛПНП в крови наблюдалось во всех возрастных группах, у лиц обоего пола, при разных показателях ИМТ, у лиц разных рас и с разными исходными концентрациями Хс-ЛПНП в крови. Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций Хс-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.
В группе алирокумаба по сравнению с группами плацебо или эзетимиба на 12-й и 24-й нед у статистически значимо более высокого процента пациентов была достигнута концентрация Хс-ЛПНП в крови, составляющая <70 мг/дл.
В исследованиях с использованием схем титрования дозы, основанных на соответствующих критериях, большинство пациентов достигали целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови (основанного на их степени сердечно-сосудистого риска) при дозе 75 мг 1 раз в 2 нед, и большинство пациентов продолжали лечение при дозе алирокумаба 75 мг 1 раз в 2 нед. Липидоснижающий эффект алирокумаба наблюдался в пределах 15 дней после применения первой дозы, достижение максимального эффекта наблюдалось приблизительно на 4-й нед. Эффективность сохранялась на протяжении всего периода лечения (до 78 нед в исследовании LONG TERM).
После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось синдрома отмены, и концентрация Хс-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.
Алирокумаб является полностью моноклональным антителом (изотип IgGl), мишенью которого является фермент PCSK9. Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.
Механизм действия.
PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая т.о. концентрацию Хс-ЛПНП в крови.
Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.
Генетические исследования.
В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС. У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 нед 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, и группу, получающую плацебо. Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151,5 мг/дл. На 2-й нед лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62,5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8,8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й нед лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72,4%.
Фармакодинамические свойства.
Алирокумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro >in vitro, так и в системах моделей in vivo >in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие ЛП, содержащие апо В-100, особенно богатые ТГ ремнантные ЛП (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих ЛП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro >in vitro алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Клиническая эффективность/клинические исследования.
Эффективность алирокумаба была изучена в 10 исследованиях III фазы (5 плацебо-контролируемых и 5 эзетимиб-контролируемых исследований), включавших 5296 рандомизированных пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной) или смешанной гиперхолестеринемией, из них 3188 пациентов были рандомизированы для приема алирокумаба. Три из этих 10 исследований были проведены исключительно у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Большинство пациентов в программе клинических исследований III фазы принимали одновременно липидмодифицирующую терапию, состоящую из максимально переносимых доз статинов в сочетании или без сочетания с другими липидмодифицирующими видами лечения, и имели высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск. Два исследования были проведены у пациентов, которые не получали одновременно статины, включая одно исследование у пациентов с документированной непереносимостью статинов.
Два исследования (LONG TERM и HIGH FH), включающие в общей сложности 2416 пациентов, были проведены только с дозой 150 мг 1 раз в 2 нед. Восемь исследований были проведены с дозой 75 мг 1 раз в 2 нед, и критерием для повышения дозы до 150 мг 1 раз в 2 нед на 12-й нед было недостижение пациентами целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови, основанного на степени их сердечно-сосудистого риска на 8-й нед лечения.
Исходные демографические характеристики были хорошо сбалансированными между группами алирокумаба и контроля. Возраст пациентов во всех исследованиях находился в диапазоне от 18 до 89 лет (средний возраст составлял 60 лет); 38% пациентов были женского пола, большинство пациентов были белой расы, 5% были негроидной расы, 2% были представителями азиатской расы; среднее значение ИМТ составляло 30 кг/м2. В клинических исследованиях III фазы 31% пациентов имели сахарный диабет типа 2 и 64% пациентов имели в анамнезе ИБС.
Главной конечной точкой эффективности во всех клинических исследованиях III фазы было среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови на 24-й нед по сравнению с эими показателями в группах плацебо и эзетимиба. Все исследования соответствовали их главной конечной точке.
В целом, применение алирокумаба приводило также к статистически значимо большему значению процента снижения концентраций общего холестерина (ОХ), Хс-ЛПнеВП, апо В и ЛП(а) по сравнению с этими данными в группах плацебо/эзетимиба, независимо от того получали или нет пациенты статины. Алирокумаб также снижал концентрации ТГ и увеличивал концентрации Хс-ЛПВП и апо А-1 по сравнению с плацебо.
Снижение концентрации Хс-ЛПНП в крови наблюдалось во всех возрастных группах, у лиц обоего пола, при разных показателях ИМТ, у лиц разных рас и с разными исходными концентрациями Хс-ЛПНП в крови. Результаты по эффективности были единообразными у пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии, без гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, у пациентов со смешанной дислипидемией и пациентов с сахарным диабетом. Снижение концентраций Хс-ЛПНП в крови было единообразным, независимо от того, принимались или не принимались пациентами одновременно статины, и от доз последних.
В группе алирокумаба по сравнению с группами плацебо или эзетимиба на 12-й и 24-й нед у статистически значимо более высокого процента пациентов была достигнута концентрация Хс-ЛПНП в крови, составляющая <70 мг/дл.
В исследованиях с использованием схем титрования дозы, основанных на соответствующих критериях, большинство пациентов достигали целевого значения концентрации Хс-ЛПНП в крови (основанного на их степени сердечно-сосудистого риска) при дозе 75 мг 1 раз в 2 нед, и большинство пациентов продолжали лечение при дозе алирокумаба 75 мг 1 раз в 2 нед. Липидоснижающий эффект алирокумаба наблюдался в пределах 15 дней после применения первой дозы, достижение максимального эффекта наблюдалось приблизительно на 4-й нед. Эффективность сохранялась на протяжении всего периода лечения (до 78 нед в исследовании LONG TERM).
После прекращения введения алирокумаба не наблюдалось синдрома отмены, и концентрация Хс-ЛПНП в крови постепенно возвращалась к исходным показателям.
Фармакокинетика
|
|
После п/к введения алирокумаба в дозе от 50 до 300 мг среднее maxTmax алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней.
Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной.
По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.
Незначительно большее (2,1-2,7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентрации алирокумаба наблюдалось при 2-кратном увеличении дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед.
Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с двукратным коэффициентом накопления.
Распределение.
После в/в введения dVd алирокумаба составлял 0,04-0,05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом в системе кровообращения.
Метаболизм.
Специальные исследования метаболизма не проводились, алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Выведение.
У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, средний Т1/2 алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед. При одновременном применении со статинами средний Т1/2 алирокумаба составлял 12 дней.
Особые группы пациентов.
Пол. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, половая принадлежность пациентов не влияла на фармакокинетику алирокумаба.
Пожилой возраст. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст ассоциировался с небольшим различием в системной экспозиции алирокумаба в равновесном состоянии без влияния на его эффективность и безопасность.
Масса тела. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, масса тела оказывала незначительное влияние на системную экспозицию алирокумаба без влияния на его эффективность и безопасность.
Дети. Фармакокинетические эффекты алирокумаба у пациентов детского возраста к настоящему моменту не изучались.
Нарушение функции печени. В клиническом исследовании I фазы при однократном п/к введении алирокумаба в дозе 75 мг фармакокинетические показатели алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были аналогичными таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Доступные данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Нарушения функции почек. Так как нет сведений о том, что моноклональные антитела выводятся почками, не ожидается, что функциональное состояние почек повлияет на фармакокинетику алирокумаба. Популяционный анализ фармакокинетических показателей продемонстрировал, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не оказывало значимое воздействие на фармакокинетику алирокумаба. Данные по фармакокинетике алирокумаба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.
Расовая принадлежность. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, расовая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику алирокумаба. После однократного п/к введения алирокумаба в дозах 100-300 мг не наблюдалось значимых различий в системной экспозиции у здоровых добровольцев, являющихся японцами и представителями белой расы.
Показания к применению
Длительное лечение взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией. включая пациентов с сахарным диабетом типа 2. в дополнение к диете. для снижения концентрации Хс-ЛПНП. общего Хс. Хс-ЛП. не являющихся ЛПВП. апо В. ТГ и ЛП(а) и повышения концентраций Хс-ЛПВП и апо А-1:
- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
Влияние алирокумаба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в настоящее время не установлено.
- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
Влияние алирокумаба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в настоящее время не установлено.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к алирокумабу. беременность (эффективность и безопасность не установлены). период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены). возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Ограничения к использованию
Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени.
При беременности и кормлении грудью
Отсутствуют данные по применению алирокумаба у беременных женщин.
Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.
Во время беременности применение алирокумаба противопоказано.
Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.
В связи с тем, что многие ЛС, и в тч Ig, проникают в грудное молоко у человека, применение алирокумаба у женщин в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения алирокумаба в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.
Во время беременности применение алирокумаба противопоказано.
Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.
В связи с тем, что многие ЛС, и в тч Ig, проникают в грудное молоко у человека, применение алирокумаба у женщин в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения алирокумаба в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные эффекты
Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов. большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и получали алирокумаб в дозе 75 или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов. получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед. и 639 пациентов. получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы. все исследования у пациентов. одновременно принимающих статины). и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) (≥1% пациентов. получавших алирокумаб) были реакции в месте введения алирокумаба. субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми НР, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших алирокумаб, были реакции в месте введения.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.
В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, - в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось достоверных различий по безопасности и эффективности алирокумаба по мере увеличения возраста пациентов.
НР, о которых сообщалось при применении алирокумаба в объединенных контролируемых исследованиях.
НР представлены в соответствии с частотой. классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы. Редко - гиперчувствительность, аллергический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.
Отдельные НР.
Реакции в месте введения алирокумаба.
НР в месте введения. включая эритему/гиперемию. кожный зуд. отек. боль/болезненную чувствительность. отмечались у 6,1% пациентов. получавших лечение алирокумабом. и 4,1% - в контрольной группе. Большинство НР в месте введения были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития НР в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе).
Генерализованные аллергические реакции.
Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого. в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций. таких как реакции гиперчувствительности. монетовидная экзема. крапивница и аллергический васкулит.
Хс-ЛПНП <25 мг/дл.
В объединенных контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8%). получавших лечение алирокумабом. отмечались два последовательно полученных значения концентрации Хс-ЛПНП в крови <25 мг/дл. включая 288 пациентов (8,6%) с двумя последовательно полученными значениями концентрации Хс-ЛПНП <15 мг/дл.
Эти случаи главным образом наблюдались, когда пациенты начинали и продолжали лечение алирокумабом в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, независимо от исходных значений концентрации Хс-ЛПНП в крови или реакции на лечение.
Не было выявлено НР, связанных с этими значениями концентрации Хс-ЛПНП в крови.
Сердечно-сосудистые осложнения.
В настоящее время продолжается исследование сердечно-сосудистых исходов. в котором главной конечной точкой являются подтвержденные экспертизой большие нежелательные сердечно-сосудистые осложнения (БНССО). такие как коронарная смерть. инфаркт миокарда. ишемический инсульт и нестабильная стенокардия. потребовавшая госпитализации.
При запланированном анализе объединенных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие. подтвержденные экспертизой. сердечно-сосудистые осложнения. развившиеся во время лечения: смерть. связанная с ИБС. инфаркт миокарда. ишемический инсульт. нестабильная стенокардия. потребовавшая госпитализации. госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация. Подтвержденные БНССО наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
При запланированном окончательном анализе клинического исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые осложнения. развившиеся во время лечения. наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 43 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо. подтвержденные экспертизой БНССО наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Отношения рисков рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых осложнений отношения рисков = 0,91 (95% ДИ: 0,62-1,34); для БНССО отношения рисков = 0,52 (95% ДИ: 0,31-0,9).
Смертность от всех причин.
В клинических исследованиях III фазы смертность от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые осложнения.
Иммуногенность/антитела к алирокумабу.
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследованиях III фазы у 4,8% пациентов, получавших лечение алирокумабом, отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 0,6% в контрольной группе (плацебо и эзетимиб). У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА с низкими титрами без нейтрализующей активности. По сравнению с пациентами. которые были АА-негативными. пациенты с АА-позитивным статусом не продемонстрировали различий в системной экспозиции алирокумаба. эффективности или безопасности. за исключением более высокой частоты развития реакций в месте введения. Только у 1,2% пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител. 10 пациентов (0,3%) имели два или более положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител. Данные у этих пациентов не подтверждают корреляцию между наличием нейтрализующих антител и эффективностью в отношении снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови и безопасностью.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого. на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов. включая обработку забранных проб крови. время забора крови. одновременно принимаемые ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим ЛС может быть некорректным.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) (≥1% пациентов. получавших алирокумаб) были реакции в месте введения алирокумаба. субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми НР, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших алирокумаб, были реакции в месте введения.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.
В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, - в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось достоверных различий по безопасности и эффективности алирокумаба по мере увеличения возраста пациентов.
НР, о которых сообщалось при применении алирокумаба в объединенных контролируемых исследованиях.
НР представлены в соответствии с частотой. классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы. Редко - гиперчувствительность, аллергический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.
Отдельные НР.
Реакции в месте введения алирокумаба.
НР в месте введения. включая эритему/гиперемию. кожный зуд. отек. боль/болезненную чувствительность. отмечались у 6,1% пациентов. получавших лечение алирокумабом. и 4,1% - в контрольной группе. Большинство НР в месте введения были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития НР в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе).
Генерализованные аллергические реакции.
Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого. в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций. таких как реакции гиперчувствительности. монетовидная экзема. крапивница и аллергический васкулит.
Хс-ЛПНП <25 мг/дл.
В объединенных контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8%). получавших лечение алирокумабом. отмечались два последовательно полученных значения концентрации Хс-ЛПНП в крови <25 мг/дл. включая 288 пациентов (8,6%) с двумя последовательно полученными значениями концентрации Хс-ЛПНП <15 мг/дл.
Эти случаи главным образом наблюдались, когда пациенты начинали и продолжали лечение алирокумабом в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, независимо от исходных значений концентрации Хс-ЛПНП в крови или реакции на лечение.
Не было выявлено НР, связанных с этими значениями концентрации Хс-ЛПНП в крови.
Сердечно-сосудистые осложнения.
В настоящее время продолжается исследование сердечно-сосудистых исходов. в котором главной конечной точкой являются подтвержденные экспертизой большие нежелательные сердечно-сосудистые осложнения (БНССО). такие как коронарная смерть. инфаркт миокарда. ишемический инсульт и нестабильная стенокардия. потребовавшая госпитализации.
При запланированном анализе объединенных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие. подтвержденные экспертизой. сердечно-сосудистые осложнения. развившиеся во время лечения: смерть. связанная с ИБС. инфаркт миокарда. ишемический инсульт. нестабильная стенокардия. потребовавшая госпитализации. госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация. Подтвержденные БНССО наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
При запланированном окончательном анализе клинического исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые осложнения. развившиеся во время лечения. наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 43 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо. подтвержденные экспертизой БНССО наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Отношения рисков рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых осложнений отношения рисков = 0,91 (95% ДИ: 0,62-1,34); для БНССО отношения рисков = 0,52 (95% ДИ: 0,31-0,9).
Смертность от всех причин.
В клинических исследованиях III фазы смертность от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые осложнения.
Иммуногенность/антитела к алирокумабу.
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследованиях III фазы у 4,8% пациентов, получавших лечение алирокумабом, отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 0,6% в контрольной группе (плацебо и эзетимиб). У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА с низкими титрами без нейтрализующей активности. По сравнению с пациентами. которые были АА-негативными. пациенты с АА-позитивным статусом не продемонстрировали различий в системной экспозиции алирокумаба. эффективности или безопасности. за исключением более высокой частоты развития реакций в месте введения. Только у 1,2% пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител. 10 пациентов (0,3%) имели два или более положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител. Данные у этих пациентов не подтверждают корреляцию между наличием нейтрализующих антител и эффективностью в отношении снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови и безопасностью.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого. на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов. включая обработку забранных проб крови. время забора крови. одновременно принимаемые ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим ЛС может быть некорректным.
Взаимодействие
|
|
Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие ЛС.
В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом изоферменты сYP3A4 и сYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-gp и ОАТР (белок транспортер органических анионов).
Влияние других ЛС на алирокумаб.
Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия алирокумаба при его применении 1 раз в 2 нед.
Передозировка
В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 нед.
Способ применения и дозы
П/ Начальная доза составляет 75 мг, которую вводят 1 раз в 2 нед.
Меры предосторожности применения
Аллергические реакции.
В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение алирокумабом должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.
Влияние на фертильность.
Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Пожилые пациенты.
Данные о применении алирокумаба у пациентов ≥75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, - в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности алирокумаба с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность.
В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Алирокумаб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ( см «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность.
Исследования алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Алирокумаб следует применять с осторожностью у данной категории пациентов ( см «Меры предосторожности»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алирокумаб не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение алирокумабом должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.
Влияние на фертильность.
Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Пожилые пациенты.
Данные о применении алирокумаба у пациентов ≥75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, - в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности алирокумаба с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность.
В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Алирокумаб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ( см «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность.
Исследования алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Алирокумаб следует применять с осторожностью у данной категории пациентов ( см «Меры предосторожности»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алирокумаб не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.
Входит в состав
- 32553-34275₽ Пралуэнт (4 фирмы)